便潜血(FOB)定性检测试剂注册申报资料指导原则.docx

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1、附件17便潜血(FOB)定性检测试剂注册申报资料指导原那么本指导原那么旨在指导和标准便潜血(FOB)检测试剂的技术审评工作，帮助审评人员理解和驾驭该类产品原理、组成、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作根本要求和尺度，对产品平安性、有效性作出系统评价。本指导原那么所确定的核心内容是在目前的科技相识水平和现有产品技术根底上形成的，因此，审评人员应留意其相宜性，亲密关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变更。本指导原那么不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。但是，审评人员需亲密关注相关法规的变更，以确认申报产品是否符合法规要求。一、适用范围本指导原那么适用于利用免疫层析法或化学法对

2、人大便样本中的血红蛋白进展体外定性检测的试剂。本指导原那么适用于进展首次注册申报和相关许可事项变更的产品。二、注册申报资料要求(一)综述资料便潜血(FOB)(亦称便隐血)是指消化道少量出血，红细胞被消化破坏，粪便外观无异样变更，肉眼和显微镜下均不能证明的出血。在临床消化道恶性肿揄早期20$的患者可出现潜血试验阳性,晚期病人的潜血阳性率可到达90%以上，并且可呈持续性阳性；消化道出血,消化道溃疡病人粪便潜血(FOB)试验多呈连续性阳性：痢疾,直肠息肉、痔疮出血等也可使粪便中出现较多红细胞，导致潜血试验阳性。因此，粪便潜血（FoB）检查可作为检测各种缘由所致的消化道出血及消化道恶性肿癖早期筛查的重

3、要检测试验，是发觉便潜血的有效方法，目前临床检查便潜血（FOB）主要有胶体金法和化学法。胶体金法或彩色乳胶法以胶体金或彩色乳胶作为指示标记，应用“双抗体夹心法免疫技术原理快速检测粪便的人血红蛋白。化学法依据亚铁血红蛋白具有过氧化物酶的作用，可催化过氧化氢生成新生态氧，氧化联苯胺等底物产生有色化合物的原理设计，检测形式有化学法和干化学法，其应用的底物主要有邻联末胺、复原酚敌、联苯胺、匹拉米洞、无色孔雀绿及愈创木酯等，由于联苯胺对人体有致癌性，现在已很少运用，目前主要运用的是匹拉米耐。另外，外源性食物中动物血红蛋白、肌红蛋白，可引起假阳性；大量生食蔬菜中含有活性的植物过氧化物所也可催化H。分解产生

4、新生态氧导致假阳性：维生素C、铁剂及其他第原物可中和氧化物，不能产生新生态氧，可引起假阴性。因此，化学法的特异性差，在试剂特异性确定过程中要依据食物源性，尽可能地明确可能引起假阳性及假阴性的干扰因素。综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物平安性的说明、探讨结果的总结评价以及同类产品上市状况介绍等内容。应符合？体外诊断试剂注册管理方法（试行）？（以下简称?方法？）和？体外诊断试剂注册中报资料根本要求？（国食药监械（2019）609号）的相关要求。（二）产品说明书说明书承载了产品预期用途、标本采集及处理、试验方法、检测结果说明以及考前须知等重要信息，是指导试验室工作人员正确操作、临床医生

5、针对检验结果给出合理医学说明的重要依据，因此，产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的格式应符合？体外诊断试剂说明书编写指导原那么？(国食药监械(2019)240号)的要求，假如是进口产品其说明书应尽量保持与原文说明书的一样性，翻译力求精确且符合中文表达习惯。产品说明书的全部内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关探讨结果保持一样，如某些内容引用自参考文献，那么应以标准格式对此内容进展标注，并单独注明文献的相关信息。结合?体外诊断试剂说明书编写指导原那么？的要求，下面对便潜血(FOB)定性检测试剂说明书的重点内容进展具体说明，以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。1

6、 .【预期用途】应至少包括以下儿局部内容：1.1 试剂盒用于运用免疫胶体金层析技术或化学方法实现对粪便中血红蛋白的体外定性检测，以推断消化道是否有出血。1.2 与预期用途相关的临床适应证背景状况，相关的临床或试验室诊断方法等。2 .【主要组成成分】2.1 说明试剂包含组成、数量等信息。明确说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。3 .【储存条件及有效期】对试剂盒的效期稳定性、开封稳定性、运输稳定性等信息作具体介绍，并对开封后未运用产品允许暴露于空气中的温度、湿度及期限等条件予以明确。4 .【样本要求】重点明确以下内容:4.1 样本是否受临床病症、用药状况等因素的影响。明确样本收集前应留意的有关

7、事项。4.2 建议采纳簇新粪便。4 .3如不能采纳簇新样本应注明样本保存条件及期限。5 .【检验方法】具体说明试验操作的各个步骤5.1 试验环境：温、湿度条件要求。5.2 试剂运用方法、考前须知，试剂条（卡）开封后考前须知等。5.3 明确样本加样时间及视察时间。6 .【检验结果的说明】可结合图示方法说明阴性、阳性及无效结果的判读例如。7 .【检验方法局限性】至少应包括以下内容7.1 本试剂的检测结果仅供参考，不得作为临床诊治的唯依据，对患者的临床管理应结合其病症、体征、病史、其他试验室检查及治疗反响等状况综合考虑。7.2 受检测试剂方法学的限制，试验人员应对阴性结果赐予更多的关注，需结合其他检

8、测结果综合推断，建议对有疑问的阴性结果可采纳其他方法进展夏核。7.3 有关假阴性结果的可能性分析8 .【产品性能指标】详述以下性能指标：8.1 对参考品检测的符合状况。8.2 最低检测限（分析灵敏度）：说明试剂的最低检出浓度并简洁介绍最低检测限的确定方法。8.3 重复性：对同一批次的检测试剂进展重复检测的检测结果。8.4 批间差：对三个批次的检测试剂进展重熨检测的检测结果。8 .5分析特异性穿插反响：易产生穿插反响物质的状况。干扰物质：样本中常见干扰物质对检测结果的影响，如动物血红蛋白、肌红蛋白、维生素、含过氧化物前的绿叶蔬菜、铁剂、某些中药成分。8.6钩状（HOOK）效应：出现钩状效应时的抗

9、原最低浓度或经验证的未出现钩状效应的最高浓度值。9 .【考前须知】应至少包括以下内容：9.1 样本中常见干扰物质对检测结果的影响。9.2 如运用冰箱中冷藏保存的检测试剂，建议检测前应从冰箱内取出，放置到室温再翻开运用，否那么会影响检测结果。9.3 有关试验操作、样本保存及处理等其他考前须知。（三）拟定产品标准及编制说明拟定产品标准应符合?方法？、国食药监械（2019）609号文件的相关规定。并将拟申报产品的主要原材料、生产工艺及半成品检定等内容作为附录附于标准正文后，并在正文的“产品分类”项中引出该附录内容。便潜血（FoB）定性检测试纸的注册检测应主要包括以下性能指标:外观、宽度、移行速度、最

10、低检测限（分析灵敏度）、特异性、重复性、批间差、稳定性等。（四）注册检测首次申请注册应当在国家食品药品监视管理部门认可的、具有相应承检范围的医疗器械检测机构进展注册检测。并在注册检测时应采纳相应的参考品进展。（五）主要原材料探讨资料1 .试剂所用抗体的制备、筛选、纯化以及鉴定等具体试验资料。如抗体为申请人自制，那么应详述抗体的名称及生物学来源，申请人对该抗体技术指标的要求（如外观、纯度、蛋白浓度、效价等），确定该抗体作为主要原材料的依据；如抗体为申请人外购，那么应详述抗体的名称及生物学来源，外购方名称，提交外购方出具的抗体性能指标及检验证书，详述申请人对该抗体技术指标的要求以及申请人确定该抗体

11、作为主要原材料的依据。2 .其他主要原辅料的选择及验证资料，如硝酸纤维素膜、胶体金、反响缓冲液等，申请人应详述每一原辅料技术指标的要求以及确定该原辅料作为主要原辅料的依据。假设为外购，应详述每一原辅料的外购方名称并提交外购方出具的每一原辅料性能指标及检验证书。3 .企业内部参考品的原料选择、制备、定值过程及试验资料。（六）主要生产工艺及反响体系的探讨资料1 .主要生产工艺介绍，可用流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据。2 .产品根本反响原理介绍。3 .抗体包被工艺探讨，申请人应考虑如包被液量、浓度、时间等指标对产品性能的影响，通过试验确定上述指标的最正确组合。4 .试验体系反响条件

12、确定：申请人应考虑反响时间、反响温度、膜孔径大小（或移行速度）等条件对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最正确组合。5 .体系中反响时间的确定：申请人应考虑样本加样后视察时间对产品检测结果的影响，通过试验确定最正确的视察时间。(七)分析性能评估资料企业应提交原厂在产品研制阶段对试剂进展的全部性能验证的探讨资料，包括具体探讨方法、内控标准、试验数据、统计分析等具体资料。对于使潜血(FoB)定性检测试剂，建议着重对以卜分析性能进展探讨。1 .最低检测限(分析灵敏度)1.1 最低检测限的确定Pg/m1.；化学法应不高于20ugm1.02 .分析特异性潜在的干扰物质主要包括：动物血红蛋白、肌红蛋白

13、、维生素、含过氧化物酪的绿叶蔬菜、铁剂、某些中药成分。3 .阳性和阴性参考品企业应设置合理的内部阳性/阴性参考品。4 .钩状(HOOK)效应目前，便潜血(FOB)定性检测试剂大多采纳夹心法的原理检测I样本，考虑到方法学的缺陷，有必要对钩状(HOOK)效应进展考虑。建议采纳高浓度的参考品进展梯度稀释后由低浓度至高浓度开场检测，每个梯度稀释液重复35份，将显色深度随浓度上升反而变浅时的浓度作为出现钩状效应时的最低浓度，建议产品说明书上明示包被的抗体浓度和出现钩状效应时血红蛋白的最低浓度，最低浓度应不低于2000g/m1.o5 .重复性检测市豆性指标时建议采纳检测限旁边的样品进展展次检测，然后计算同

14、一份样品屡次检测的结果或其精确性。在分析试剂重复性时，不应运用强阳性样品或明显阴性的样品，否那么无法客观地评价其检测效果。6 .批间差取三个批号的检测试剂，每个批号抽取一样数量，依据说明书步骤操作，对重复性进展检测，三个批号测试条的结果应一样，显色度均一。（八）稳定性探讨资料稳定性探讨资料主要涉及两局部内容，申报试剂的稳定性和适用样本的稳定性探讨。申报试剂的稳定性主要包括实时稳定性、高温加速破坏稳定性、运输稳定性及开瓶稳定性（如涉及）等探讨，申请人可依据实际须要选择合理的稳定性探讨方案，稳定性探讨资料应包括探讨方法的确定依据、具体的实施方案、具体的探讨数据以及结论。对于实时稳定性探讨，应供应至

15、少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的探讨资料。适用样本的稳定性主要包括样本正常储存条件下的探讨资料。（九）临床试验资料1 .探讨方法般选择与已上市的同类产品进展临床比照探讨。比照产品应选择境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品，证明本品与已上市产品等效或优于已上市产品。探讨对象应包括两组，一组是用比照试剂确定为阳性的异样组，另一组是用比照试剂确定为阴性的比照组。2 .临床探讨单位的选择2.1 其次类产品申请人应中选定不少于2家（含2家）省级R生医疗机构开展临床试验。2.2 临床机构的检验试验室（简称试验室）应符合？医疗机构临床试验室管理方法?要求；应优先考虑经CAS-C1.0

16、2?医学试验室实力认可准那么？（ISo15189:20认可或GB17025标准认可的试验室。试验室的该工程检测人员应具有相应资质（工程负责人至少具有中级以上技术职称），对选择比照系统的工程检测具有肯定经验。2.3 不同的临床单位应运用同一批试剂进展临床试验，以便对数据进展科学客观的统计分析。2.4 在整个试验中，考核试剂、比照试剂、确认试验方法都应处于有效的质量限制下，以最大限度保证试验数据的精确性及可重复性。2 .5临床单位应有实力供应临床评价所需的各类样本。3 .临床试验方案临床试验实施前，探讨人员应从统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床探讨方案。临床探讨方案应符合伦

17、理学的相关要求。试验方案中应确定严格的病例纳入和解除标准，任何已经入选的病例再被解除出临床探讨都应记录在案并明确说明缘由。在试验操作过程中和判定试验结果时应采纳盲法以保证试验结果的客观性。各探讨单位选用的参比试剂应完全一样，以便进展合理的统计学分析。另外，考核试剂的样本类型不应超越参比试剂对样本类型的检测要求，假如选择了参比试剂适用样本类型以外的样本，那么应采纳其他方式进展验证。各临床探讨机构的方案设置应一样，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不行随意改动。整个试验过程应在临床探讨机构的试验室内并由本试验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进展必要的技术指导外，不得随意干预试

18、验进程，尤其是数据收集过程。4 .病例选择及样本类型4.1 临床试验样本量的确定：注册申请人或临床探讨者应依据产品临床运用目的，与该产品相关疾病的临床发生率确定临床探讨的样本量。在符合指导原那么有关最低样本量要求的前提下，还应符合统计学要求。临床探讨的总样本数至少为200例。应考虑样本量的分布。样本量的选择应符合统计学及相关指导原那么的要求。阳性样本不少于总样本的50以包含阳性、阴性样本，样本数目应尽可能原分布，尽可能收集或获得弱阳性样本。4.2 应明确临床样本的采集要求。尽可能采纳簇新样品，防止贮存。对检测结果有明显干扰作用的样本,如动物血红蛋白、肌红蛋白、维生素、含过氧化物酶的绿叶蔬菜、铁

19、剂、某些中药成分样本尽量防止运用。4. 3试验方案中应确定严格的病例或样本纳入和解除标准。任何已经入选的病例或样本再被解除出临床探讨都应记录在案并明确说明缘由。4.4 统计学分析应分析考核试剂的敏感性、特异性、阳性预期值、阴性预期值、阳性符合率、阴性符合率、总体符合率、考核试剂和比照试剂的一样性（如kappa值）04.5 结果差异样本的验证在数据收集过程中，对两种试剂检测结果不一样的样本，应采纳“金标准”方法或临床上普遍认为质量较好的第三种同类试剂进展复核，同时结合患者的临床病情对差异缘由及可能结果进展分析。4.6 临床试验总结报告撰写依据?体外诊断试剂临床探讨技术指导原那么？的要求，临床试验

20、报告应当对试验的整体设计及各个关键点赐予清晰、完整的阐述，应当对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进展条理清晰的描述，并应包括必要的根底数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进展详述。临床试验总体设计及方案描述.1临床试验的整体管理状况、临床探讨单位选择、临床主要探讨人员简介等根本状况介绍。.2病例纳入和解除标准、不同年龄段人群的预期选择例数及标准.3样本类型，样本的收集、处理及保存等。.4统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。具体的临床试验状况.1申报试剂和参比试剂的名称、批号、有效期等信息。.2对各探讨单位的病例数、年龄分布状况进展总合，建议以列表或图示方式给出具体例数

21、及百分比。.3质量限制，试验人员培训、质控品检测状况，对检测质控品测量值的抽查结果评估。.4具体试验过程，样本检测、数据收集、样本长期保存、结果不一样样本的校验等。统计学分析.1数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证以及是否纳入最终数据统计、对异样值或缺失值的处理、探讨过程中是否涉及对方案的修改。.2定性结果的一样性分析阳性符合率、阴性符合率、总体符合率，以穿插表的形式总结两种试剂的定性检测结果，对定性结果进展四格表卡方或kappa检验以脸证两种试剂定性结果的一样性。探讨和结论对总体结果进展总结性描述并简要分析试验结果，对本次临床探讨有无特殊说明，最终得出临床试验结论。四、名词说明1.分析

22、特异性(Ana1.ytica1.Specificity)：测量程序只测量被测量物的实力。分析特异性用于描述检测程序在样本中有其他物质存在时只测量被测量物的实力。通常以一个被评估的潜在干扰物清单来描述，并给出在特定医学相关浓度值水平的分析干扰程度。注：潜在干扰物包括干扰物和穿插反响物。2 .精细度(Precision)：在规定条件下，相互独立的测试结果之间的一样程度。精细度的程度是用统计学方法得到的测量不精细度的数字形式表示，如标准差(SD)和变异系数(CV)o五、参考文献1.?体外诊断试剂注册管理方法(试行)?,(国食药监械(2019)229号),2007年4月19H3 .?体外诊断试剂临床探

23、讨技术指导原那么？，(国食药监械(2019)240号),2007年4月28日4 .?体外诊断试剂说明书编写指导原那么？，(国食药监械(2019)240号)，2007年4月28日5 .YY/T1164-2021,人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测试纸(胶体金免疫层析法）s.北京：中国标准出版社，20216 .彭文伟.传染病学M.北京:人民卫生出版社，20197 .刘艳芳,张勇建,苏明.临床病毒学检验国.北京:军事医学科学出版社，20218 .陈敬贤.诊断病毒学V.北京：人民卫生出版社，20219 .冯仁丰.临床检验质量管理技术根底M.上海:上海科学技术文献出版社，201910 中国生物制品规程M.

24、北京:化学工业出版社，200011 .Estab1.ishingthePerformanceCharacteristicsofInVitroDiagnosticDevicesfortheDetectionorDetectionandDifferentiationofInf1.uenzaViruses,CDRH1FDA,US,February15,202112 .InVitroDiagnosticDevicestoDetectInf1.uenzaAViruses:1.abe1.ingandRegu1.atoryPath,CDRHFDA,USAMay1,201913 .中华人民共和国卫生部医政司.

25、全国临床检验操作规程（第3版）.南京：东南高校出版社，2019便潜血（FoB）定性检测试剂注册申报资料指导原那么编制说明一、指导原那么编写的原那么（一）本指导原那么编写的目的是用于指导和标准其次类便潜血检测试剂（定性）注册申报过程中审查人员对注册材料的技术审评。（：）本指导原那么旨在让初次接触该类产品的注册审查人员对产品机理、构造、主要性能、预期用途等各个方面有个根本r解，同时让技术审查人员在产品注册技术审评时把握根本的尺度，对产品平安性、有效性作出系统评价。二、指导原那么编写的依据（一）？医疗器械监视管理条例？（一）?体外诊断试剂注册管理方法？（试行）（三）？医疗器械标准管理方法？（四）？体

26、外诊断试剂临床探讨技术指导原那么？（五）？体外诊断试剂说明书编写指导原那么？（六）？全国临床检验操作规程？（七）YY/T0316?医疗器械风险管理对医疗器械的应用？（八）国家食品药品监视管理部门发布的其他标准性文件三、指导原那么中局部内容的编写说明（一）便潜血检测试剂除本指导原那么所指定性类检测外，尚有半定量检测，但在临床上应用特别少，且其在构造、运用方式、预期用途上与本指导原那么所述内容有区分，故未列入。（二）产品技术性能的审查应建立在标准品和反响体系建立的根底上进展，因此，本指导原那么在技术性能指标局部参与了标准品和反响体系的审查要求。（三）国家尚未公布有关便潜血检测试剂的任何适用性标准，

27、因此,产品的主要技术性能指标综合了相关的文献资料及已上市产品技术性能，从平安性、有效性的目的考虑，强化r企业对标准物质的探讨、确定和生产，要求产品必需能够解除相关干扰物质的因素，以适应临床运用的须要，保证检测结果处于预期风险可控范围之内。（四）由于引起便潜血的因素较多，产品的预期用途仅限于对大便中潜血的定性检测，用于临床对各类消化道出血的协助诊断，并不作为患者疾病的确诊运用。（五）产品的原材料选择、生产工艺、运用方法等因素，需依据企业的研发资料设计，企业的注册资料中应包括此方面的探讨资料，由于各企业对产品的研发状况不肯定一样，故本指导原那么中不作强制性要求，注册审评人员应依据企业具体的探讨资料进展审查。四、其他产品半定量检测试剂可局部参考本指导原那么。五、指导原那么编写人员本指导原那么的编写成员由甘肃省食品药品监视管理局医疗器械产品德政审评人员、注册审评人员、检验机构及局部科研、临床机构的专家组成，亦考虑了使潜血检测试剂生产企业的看法，以充分利用各方面的信息和资源，尽量保证指导原那么正确、全面、适用。