甲苯磺酸多纳非尼片（泽普生）中文说明书.docx

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1、【通用名称】 【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】QyOH甲苯磺酸多纳非尼片（泽普生）中文说明书甲苯磺酸多纳非尼片泽普生fVZEPSUNlpDonafenibTosilateTabletsJiabenhuangsuanDuonafeiniPian【成份】本品主要成份为甲苯磺酸多纳非尼。化学名称：4-（4-3-4-氯-3-（三氟甲基）苯基服基苯氟基）-N-（甲基-d3）毗咤-2-甲酰胺4甲苯磺酸盐化学结构式：分子量：【性状】640.05本品为红色圆形薄膜衣片，除去包衣后显类白色。【适应症】本品用于：1、既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。2、进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治

2、性分化型甲状腺癌患者。【规格】0.1g（按C21H13D3CIF3N4O3计）。用法用量推荐剂量和服用方法本品应在有经验的医生指导下使用。肝细胞癌:本品推荐剂量为每次0.2g（20.1g）,每日两次，空腹口服，以温开水吞服。建议每日同一时段服药。如果漏服药物，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。甲状腺癌:本品推荐剂量为每次0.3g（30.1g）,每日两次，空腹口服，以温开水吞服。建议每日同一时段服药。如果漏服药物，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。治疗时间持续服用直至患者不能获得临床受益或出现不可耐受的毒性反应。剂量调整在用药过程中应密切监测患者，根据患者个体的安全性和耐受性调整

3、用药，包括暂停用药、降低剂量或永久停药。剂量调整应遵循先暂停用药再降低剂量的原则，具体剂量调整方案的建议见表1（肝细胞癌）和表2（甲状腺癌），临床医师可以根据患者具体情况采取合理的剂量调整措施。表1.甲苯磺酸多纳非尼片治疗肝细胞癌剂量调整方案不良反应类型剂H整措施3级及以上非血液学不良反应和4级血液学不良反应,需永久停药者除外 首次发生先暂停用药，若不良反应在I周内恢虹至1级，则继续按隙剂量服用： 若留停用药后2周内恢史至且级，则剂量减至每日一次,每次0.2g(20.lg),维续服药： 调整剂量后再次发生后停用药，若2周内恢复至Wt.则刘量减至隔日一次,每次0.2g(20.lg),继续服药：

4、若传停用药后2周内未恢史至Wl级,或需要第三次忖停用药，则建议永久停药.4级高血乐、肝脏功能异常、上消化道出、QT同期延长,以及发生所有危及生命的不良反应各(如：发生叮药物，的需要紧急抢救治疗的非Ii液学不良反应，包括但不仅限于：急性出血性休克、Fl肠穿孔或高曲乐危象等)首次发生建议永久停药.表2.甲苯磺酸多纳非尼片治疗甲状腺癌剂量调整方案不良反应类型剂H整擒施与级不良反应,脱发、非难控制的恶心惬吐、非难控制的过敏反应和无症状的实验室检查结果异常杼除外 苜次发r须4停用药,若2网内恢复至a级，须M量至每日两次，每次0.2g(20.!g),继续服药： 调笛剂量后第二次发生但停用药，若2周内恢复至

5、0级，则剂量减至每日一次，每次0.3g(30.1g),继续服药： 调整剂量后第三次发生哲停用药，若2周内恢复至0级,则剂量减至每日一次，每次02g(20.1g),继续服药： 调整剂量后第四次发生哲停用药,若2周内恢更至与级.则剂量减至隔日一次，每次02g(2*0.lg).继续服药： 若折停用药后2周内未恢虹至R级,或需要第五次好停用药，则建议永久停药.不良反应的严重程度采用美国国家癌症研究所(NCI)不良事件常用术语标准(CTCAE)5.0版进行分级。fi肝功能不全肝细胞癌:在444例接受本品治疗的晚期肝细胞癌受试者中，大多数为轻度肝功能不全患者(ChiId-PughA),此类人群无需根据肝功

6、能调整起始剂量。而中度肝功能不全患者(ChiId-PughB)的研究数据有限，此类患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能。由于目前尚无重度肝功能损害（ChiId-PughC）患者使用本品的研究数据，故此类人群不建议使用本品。甲状腺癌,在191例接受本品治疗的分化型甲状腺癌受试者中，均为轻度肝功能不全患者（ChiId-PughA）,此类人群无需根据肝功能调整起始剂量。本品尚无中度肝功能不全患者（ChiId-PughB）和重度肝功能损害（ChiId-PughC）患者的研究数据，中度肝功能不全患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能，重度肝功能损害患者不建议使用本品。肾功能不全轻度肾功能损害的

7、患者无需调整剂量，本品尚无针对中、重度肾功能损害患者的临床数据。肾功能不全患者应谨慎使用和密切监测，对伴有自身免疫性疾病、糖尿病、高血压等疾病的患者，以及合并使用可能对肾功能产生潜在影响的其他药物的患者应重点关注。重度肾功能不全患者不建议使用本品。儿童患者目前尚无本品用于18岁以下患者的临床数据。老年患者在年龄不超过75岁的老年患者中无需调整起始剂量。在年龄超过75岁的老年患者中研究数据有限，建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。【不良反应】本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由多纳非尼引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一

8、个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较。临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的实际发生率有所不同。肝细胞癌关键山期临床研究ZGDH3中的不良反应甲苯磺酸多纳非尼治疗不可手术肝细胞癌的不良反应在一项开放、随机、多中心、阳性药物平行对照的Ill期临床研究（ZGDH3）中与索拉非尼进行了头对头比较，共668例患者按1:1随机分组接受多纳非尼02g或索拉非尼04g,每日两次口服。共有333例服用过多纳非尼，中位治疗时间110.0天；332例服用过索拉非尼，中位治疗时间113.0天。两组药物不良反应发生率无显著差异，但23级的不良反应发生率方面，多

9、纳非尼组显著低于索拉非尼组（p=0.0018）,多纳非尼常见（发生率210%）的不良反应见表3o最常见（发生率220%）的不良反应有：手足皮肤反应、腹泻、血小板计数降低、高血压、天门冬氨酸氨基转移酶升高、脱发、皮疹和蛋白尿。发生率25%的23级不良反应包括：高血压和手足皮肤反应。多纳非尼组中导致暂停用药及减量的不良反应发生率为25.2%,较索拉非尼组36.1%显著降低（P=O.0025）。表3.ZGDH3研究中发生率210%的不良反应汇总不良反应多纳非尼蛆(=B3)*拉非尼蛆(N=B2)所有级别n(%)3fin(%)所有级别n(%)3ftn(%)所有药物不良反应314(94.3)125(37.

10、5)321(96.7)165(49.7)皮肤及皮下组纲类疾病手足皮肤反应168(50.5)19(5.7)222(66.9)41(12.3)脱发74(22.2)0Ill(33.4)0皮痊68(20.4)1(0.3)88(26.5)7(2.1)口肠系统疾病腹泻99(29.7)6(1.8)157(47.3)11(3.3)各类检查血小板计数降低93(27.9)13(3.9)91(27.4)5(1.5)大门冬氨酸氨基转移前开高78(23.4)8(2.4)90(27.1)16(4.8)血胆仃素升高63(18.9)4(12)66(19.9)6(1.8)丙氨酸氨基转移前升高52(15.6)6(1.8)70(2

11、1.1)9(2.7)尿蛋白检出52(15.6)2(0.6)65(19.6)2(0.6)白细胞计数降低44(132)5(1.5)48(14.5)4(1.2)体重降低35(10.5)036(10.8)1(0.3)血磷降低29(8.7)3(0.9)38(11.4)10(3.0)血管与淋巴管炎疾病高曲压87(26.1)30(9.0)93(28.0)29(8.7)用脏及泌尿系统疾病蛋白尿68(20.4)2(0.6)58(17.5)I(0.3)代谢及营养类疾病低磷酸血症56(16.8)Il(3.3)62(18.7)15(4.5)食欲下降40(12.0)1(03)46(13.9)3(0.9)全身性疾病及给药

12、部位各种反应乏力46(13.8)060(18.1)2(0.6)甲状腺癌关键山期临床研究ZGDD3中的不良反应甲苯磺酸多纳非尼治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的研究(ZGDD3)是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的山期临床研究。该试验共入组了191例局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者，按2:1随机分组,接受多纳非尼0.3g或安慰剂，每日两次口服。共128例患者服用多纳非尼0.3g,中位治疗时间为233.5天，63例患者服用安慰剂，中位治疗时间为176.。天。多纳非尼组不良反应发生率高于安慰剂组。最常见(发生率220%)的不良反应有：手足皮肤反应、脱发、腹泻、高血压

13、、蛋白尿、体重降低、皮疹和低钙血症。发生率-5%的23级不良反应包括：高血压和手足皮肤反应。多纳非尼组中导致暂停用药及减量的不良反应发生率为42.2%,安慰剂组为1.6%。多纳非尼组中导致终止用药的不良反应发生率为6.3%,安慰剂组为0%。表4.ZGDD3研究中发生率210%的不良反应汇总安全性特征总结甲苯磺酸多纳非尼的总体安全性特征基于既往726例在临床研究中接受多纳非尼单药治疗的患者的安全性数据，包括来自于7项多纳非尼单药治疗实体瘤临床研究，分别是：一项实体瘤患者的研究（TG1219DTT,25例），两项二线以上晚期结直肠癌患者的研究（ZGDeIB和ZGDC1B200,54例和44例），两

14、项不可手术或转移性肝细胞癌患者的研究（ZGDH3和ZGDHlB,333例和107例），两项碘难治性分化型甲状腺癌患者的研究（RGOIN-1271和ZGDD3,35例和128例），其中起始剂量使用0.2gBid的患者453例，0.3gBid的患者261例，其他剂量12例。绝大部分多纳非尼治疗的患者（94.6%）发生过至少一次不良反应。最常见（发生率-20%）的不良反应包括手足皮肤反应（61.8%）、腹泻（36.0%）、高血压/血压升高（34.7%）、蛋白尿/尿蛋白检出（34.0%）、脱发（33.0%）、低磷酸血症（22.3%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（22.3%）、皮疹（20.6%）和血小板计

15、数降低（20.1%）。有40.0%的多纳非尼治疗患者发生过至少一次23级不良反应。发生率22%的23级不良反应包括：高血压/血压升高（11.1%）、手足皮肤反应（8.5%）、血磷降低/低磷酸血症（3.7%）、腹泻（2.4%）和血小板计数降低（2.3%）o有6.8%的多纳非尼治疗患者发生过至少一次严重不良反应。发生率20.5%的严重不良反应包括肝功能异常（0.8%）和上消化道出血（0.5%）o有28.2%的多纳非尼治疗患者因不良反应发生过剂量暂停。发生率21%的导致剂量暂停的不良反应包括手足皮肤反应（8.4%）、高血压/血压升高（6.7%）、腹泻（L7%）、丙氨酸氨基转移酶升高（1.6%）、天门

16、冬氨酸氨基转移酶升高（1.3%）、皮疹（1.3%）、蛋白尿（1.2%）和中性粒细胞计数降低（1.1%）。有8.5%的多纳非尼治疗患者因不良反应发生过终止治疗。发生率20.5%的导致终止治疗的不良反应包括肝功能异常（1.1%）、腹泻（0.8%）、呕吐（0.7%）、皮疹（0.7%）、血胆红素升高（0.7%）和手足皮肤反应（0.6%）o不良反应汇总表表5列出了多纳非尼在临床研究单药治疗中观察到的不良反应，并按照系统器官分类和发生频率列出这些不良反应。发生频率定义如下：十分常见（1/10）,常见（21/100三l10）,偶见（-1/1000至1/100）,罕见（1/10,000MllzOOO）O在每个

17、发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。表5.接受甲苯磺酸多纳非尼单药治疗的患者的不良反应*偶见苍白、潮红、潮热、高血压危象、微血管病肾脏及泌尿系统防十分常见蛋白尿常见血尿症偶见多尿、慢性好脏疾病、泌尿系统结石肾功能损害、肾衰、肾孟肾部扩张全身性疾病及给药部位各种反应十分常见乏力常见发热、疲乏、胸捕、其他终捕I偶见胸部不适、寒战*、水肿和肿胀,体力状态下降、炎症。、流感样疾病代诣及营养类疾病十分常见低磷酸血症常见食欲减退P、低钙血症、低钾血症、低蛋白血症、低钠血症、低氯血症、低铁血症偶见低白蛋白血症、电解质异常q、脂血症，铁代谢疾病高尿酸血症、空腹血糖受损、高血精症肝超系统疾病常见肝

18、功能异常偶见肝脂肪变性、肝衰竭、门静脉血栓形成、药物诱导的肝损伤、肝痛各种肌肉IHS及绪筋组蜗疾病常见背痛、关节痛、肢体癖痛偶见肌肉骨骼不适,、骨质统松症、关节肿张、韧带扭伤各类神经系统疾病常见头晕、头痛偶见感觉减退、嗜睡、异常感觉、肝性脑病、肋间神经痛、失语、外周感觉神经病、昧觉异常,味觉障碍、睡眠缺乏血液及淋巴系统疾病常见故血，偶见血小板减少症、凝血障碍、骨髓功能衰竭、粒细胞缺乏症呼吸系统、胸及纵Ni疾病常见咽喉不适，、咳嗽偶见鼻幄、发音困难、呼吸困难、咳痰、其他出血、胸腔积液、逆、鼻精、呼吸急促、痰量增多内分泌系统疾病常见甲状腺功能减退症儡见甲状旁腺功能亢进症、亚急性甲状腺炎、甲状腺功能

19、亢进症精神病类常见失眠偶见躁动、睡眠障碍耳及迷路类疾病偶见耳鸣、眩晕感染及侵染类疾病偶见鼻咽炎、皮肤软组织感染X尿路感染、上呼吸道感染、扁桃体炎、齿叙炎、肝脓肿、肺脓肿、感染、感染性小顺结肠炎、盆腔炎、乙型肝炎、疱惨柄毒感染、阑尾炎、牙周炎心脏暑官疾病常见窦性心动过速偶见心悸、心律失常，、心肌缺血、心绞痛、冠状动脉疾病生乳*偶见乳头佟相、月经不调乳腺增生、阴道出血眼暑官疾病偶见干眼、眼痛、玻璃体混浊、流泪增加良性、恶性及性质不明的肿痛（包括鎏状和息肉状）偶见子宫平滑肌瘤免疫系姚疾病偶见超敏反应各类检查十分常见天门冬氨酸氨基转移的升高、血小板计数降低、丙氨酸氨基转移前升高、血胆红素升高、体重降低

20、、白细胞“数降低、尿蛋白检出常见血压升高、血磷降低、体重降低、血常规检杳异常血生化检查异常口、甲状功能检查异常施、凝血功能检三异常、心电图Qr间期延长、血电解质检杳异常0、尿常规检查异常蹬、血葡药糖升高偶见其他血常规检查异常H其他尿常规检查异常”、其他血生化检查异常从其他凝血功能检查并常H、心率升高、其他甲状腺功能检查异常、血脂检直异常E、其他血电解质检查异常3心电图检查异常。、体温升高、心功能检杳异常、血葡萄精降低、影像学检查异常叩、体重增加、乙型肝炎DNA升高、潜血阳性*表5所示的不良反应可能不完全归因于多纳非尼治疗，也可能受潜在疾病或联合使用的其他药物影响。以下术语代表描述某种病症的一组

21、相关事件，而不是单一事件。发生频率参照涵盖的单一事件的最高发生率。a皮疹：皮疹、皮疹瘙痒、全身皮疹、药疹、斑丘疹、斑疹、丘疹样皮疹、湿疹、丘疹、尊麻疹、座疮、座疮样皮炎、红斑、多形性红斑、生殖器红斑、生殖器皮疹、阴囊表皮剥脱。b.瘙痒：瘙痒症、全身的瘙痒。C.皮肤病变：皮肤剥脱、皮肤病损、皮炎、皮肤病变、皮肤毒性、皮肤硬结、皮肤反应、大疱性皮炎、过敏性皮炎、皮肤角化症。d.腹痛：腹痛、上腹痛。e.齿龈疼痛:齿龈疼痛、牙疼。f胃肠道不适：胃肠气胀、胃食管反流病、乔咽困难、消化不良、肠炎、反胃、功能性胃肠紊乱、结肠炎、糜烂性胃炎、食管炎、胃肠痛、胃炎、干呕、食管痰、胃肠疾病。g其他出血：上消化道出

22、血、便血、胃肠出血、黑便、口腔出血、呕血。h牙龈不适：齿龈肿胀、非感染性齿龈炎、牙周病、牙龈出血、牙龈疼痛。i.口腔疾病：口腔疼痛、舌痛、舌炎、舌部红斑、唾液变色。j.直肠肛门疾病：肛周糜烂、肛周红斑、痔疮、肛门炎症、肛部痛、肛门糜烂。k泌尿系统结石：尿结石、肾结石、肾石症。I.其他性痛：痛痛、非心源性胸痛、而痛、突破性疼痛。m.寒战：寒战、寒热不耐受。n水肿和肿胀：面部水肿、外周水肿、外周肿胀、肿胀。o.炎症：炎症、粘膜炎症。p食欲减退：食欲减退、食欲下降。q电解质异常：电解质失调、高镁血症、高钠血症、高磷酸血症。r.高脂血症：高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症。s铁代谢疾病：低铁血症、

23、铁代谢疾病。t.肌肉骨骼不适：骨骼肌肉瘩痛、肌无力、骨痛、肌肉骨骼不适、肌痛、颈痛、脊柱疼痛、胸部肌肉骨骼疼痛、肌痉挛、肌肉骨骼疾病。u味觉异常：味觉倒错、味觉减退。v贫血：贫血、缺铁性贫血。w.咽喉不适：口咽疼痛、咽喉刺激、喉部痛痛、咽部肿胀、咽干、咽喉病变。x其他出血：肺出血、略血、咽部出血。y皮肤软组织感染：甲沟炎、皮肤感染、毛囊炎。z.心律失常：窦性心动过缓、窦性心动过速、室上性期外收缩、心律不齐、窦性心律不齐、房颤、房室阻滞、室性期外收缩、心律失常、期外收缩、室性心律失常、心动过缓、心动过速、右束支阻滞。aa.月经不调：月经量过多、月经不调、月经延迟、月经不规律。bb.血常规检查异常

24、：中性粒细胞计数降低、淋巴细胞计数降低、血红蛋白降低、血小板压积减少、淋巴细胞百分比降低。cc.血生化检查异常：Y-谷氨酰转移酶升高、结合胆红素升高、血碱性磷酸酶升高、血乳酸脱氢酶升高、血白蛋白降低、脂肪醒升高、血非结合胆红素升高、淀粉酶升高、血尿酸升高、血肌酸磷酸激酶升高。dd.甲状腺功能检查异常：血促甲状腺激素升高Ilee.凝血功能检查异常：国际标准化比率升高、凝血胸原时间延长、活化部分凝血活酶时间延长、凝血陶原时间比率升高、凝血酶原水平降低。ff血电解质检查异常：血钙降低、血钾降低、血镁降低。gg尿常规检查异常：尿中带血、尿中尿胆原增加、尿白细胞阳性、尿红细胞阳性。hh.其他血常规检查异

25、常：红细胞体积分布宽度增加、粒细胞计数降低、红细胞压积降低、网织红细胞计数降低、中性粒细胞百分比降低、红细胞计数下降、平均血小板体积升高、中性粒细胞计数升高、白细胞计数升高、单核细胞计数升高、平均细胞体积减小、平均细胞血红蛋白降低、平均细胞血红蛋白浓度降低、血小板分布宽度减少、中性粒细胞百分比升高、单核细胞百分比升高、淋巴细胞计数升高、嗜酸性粒细胞百分比异常、血小板分布宽度增加、平均血小板体积降低。ii其他尿常规检查异常：尿潜血阳性、尿胆红素存在、尿白蛋白阳性、尿胆红素升高、尿管型检出、尿糖检出、尿比重升高、尿酮体存在。jj其他血生化检查异常：血肌醉升高、肾肌好清除率降低、转氨酶升高、总胆汁酸

26、增加、5,核昔酸酶升高、-羟丁酸脱氢酶升高、白蛋白球蛋白比值降低、白蛋白球蛋白比值升高、球蛋白升高、血尿素降低、血尿素升高、总蛋白降低、血肌酸磷酸激胸MB升高、结合胆红素减少。kk.其他凝血功能检查异常：凝血防时间延长、血纤维蛋白原降低、血纤维蛋白原升高、国际标准化比率降低、凝血防原时间缩短、凝血酶原水平升高、纤维蛋白D一二聚体升高。II.其他甲状腺功能检查异常：甲状腺功能检查异常、游离三碘甲状腺原氨酸降低、游离甲状腺素升高、甲状腺素升高、游离甲状腺素降低。mm.血脂检查异常：血甘油三酯升高、低密度脂蛋白升高、血胆固醇升高、载脂蛋白A-I降低、载脂蛋白B升高。nn.其他血电解质检查异常：血氯化

27、物降低、血钾升高、血钠升高、血磷升高、血钠降低。心电图检查异常：心电图P波异常、心电图ST段异常、心电图T波异常、心电图高电压。PP.影像学检查异常：肝脏计算机断层成像异常、直肠超声异常特定不良反应的描述本品的特定不良反应来自于既往726例在7项临床研究中接受甲苯磺酸多纳非尼治疗的受试者，针对以下不良反应的管理参见【注意事项】。手足皮肤反应共449例（61.8%）受试者发生了手足皮肤反应，其中62例（8.5%）的受试者发生23级手足皮肤反应，严重不良反应有1例（0.1%）o首次服药至首次发生手足皮肤反应的中位时间为11天，61例（8.4%）因手足皮肤反应导致剂量调整，4例（0.6%）因不良反应

28、而终止治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。肝脏毒性共300例（41.3%）受试者发生了肝脏毒性不良反应（包括Y-谷氨酰转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、转氨酶升高、血胆红素升高、血非结合胆红素升高、结合胆红素升高、总胆汁酸增加、药物诱导的肝损伤、腹水、肝功能异常、肝衰竭、肝痛、肝性脑病、肝脂肪变性、黄疸、尿胆红素存在和尿胆红素升高），其中47例（6.5%）患者发生23级肝脏毒性，严重不良反应有10例（1.4%）。首次服药至首次发生肝脏毒性的中位时间为28天，24例（3.3%）因肝脏毒性导致剂量调整，17例（2.3%）因不良反应而终止

29、治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。蛋白尿共243例（33.5%）受试者发生了蛋白尿（包括蛋白尿、尿白蛋白阳性和尿蛋白检出），其中9例（1.2%）的受试者发生-3级蛋白尿，蛋白尿严重不良反应有2例（0.3%）o首次服药至首次发生蛋白尿的中位时间为29天,9例（1.2%）因蛋白尿导致剂量调整，1例（0.1%）因不良反应而终止治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。高血压共251例（34.6%）受试者发生了高血压（包括高血压、血压升高和高血压危象），其中82例（11.3%）的受试者发生力3级高血压，高血压严重不良反应有4例（0.6

30、%）。首次服药至首次发生富血压的中位时间为27天，49例（6.7%）因高血压导致剂量调整，2例（0.3%）因不良反应而终止治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。出血共89例（12.3%）的受试者发生了出血的不良反应（包括上消化道出血、胃肠出血、鼻蚓、便血、肺出血、黑便、咯血、口腔出血、尿中带血、呕血、血尿症、咽部出血、阴道出血和月经量过多），其中，4例（0.6%）受试者发生23级出血，严重不良反应有8例（1.1%）。首次服药至首次发生出血的中位时间为32天，9例（1.2%）因出血导致剂量调整，4例（0.6%）因不良反应而终止治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、

31、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。QT同期延长共22例（3.0%）受试者发生了QT间期延长的不良反应，其中2例（0.3%）受试者发生-3级QT间期延长，QT间期延长严重不良反应有1例（0.1%）o首次服药至首次发生QT间期延长的中位时间为85天，2例（0.3%）因QT间期延长导致剂量调整，2例（0.3%）因QT间期延长不良反应而终止治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。【禁忌】对本品任何成分过敏者禁用；对于有活动性出血、活动性消化道溃疡、药物不可控制的高血压和重度肝功能不全患者禁用。哺乳期妇女禁用（参见【具有生育能力的女性和男性】）。【注意事项】手足皮肤反应

32、手足皮肤反应是本品最常见的不良反应，应采取必要的对症支持治疗，包括：加强皮肤护理、保持皮肤清洁、避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂、维生素软膏、局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。对3级手足皮肤反应建议及时采取剂量调整措施（参见表1和表2）o高血压服用本品的患者高血压的发生率会增加。对于已知患有高血压的患者，在接受本品治疗之前，血压应得到良好控制。在本品治疗期间，应定期进行血压监测，处于正常范围外的任何血压必须严密监测。对在本品治疗期间出现的高血压，需在医师指导下采取适当的治疗措施进行有效控制。由于本品主要在肝脏内通过细胞色素氧化酶CY

33、P3A4代谢，因此，建议应避免应用抑制CYP3A4代谢通路的钙离子拮抗剂，以防止本品在患者体内蓄积而造成的不良反应发生增加。当给予了最佳降压疗法后高血压仍达到3级及以上时，建议对本品进行剂量调整（参见表1和表2）CYP2C9CYP2C19.CYP2D6和CYP3A5也部分参与多纳非尼的代谢。联用相关代谢酶的抑制剂或诱导剂时应当谨慎。【药物过量】尚无甲苯磺酸多纳非尼服用过量的特殊治疗措施。本品人体最大耐受剂量为每次0.3g、每日两次，在此剂量下观察到的主要不良反应为手足皮肤反应和腹泻，与每次0.2g、每日两次是相同的。如怀疑药物过量，应立即停用本品，并对患者进行密切观察，必要时采取适当的支持治疗

34、。【临床研究】既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌多纳非尼治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌的研究（ZGDH3）是一项多中心、随机、开放、阳性药物平行对照IMlII期临床研究。共入组了668例既往未接受过全身系统治疗的不可切除肝细胞癌患者按1:1随机分组，接受多纳非尼0.2g或索拉非尼04g,每日两次口服，分层因素包括AFP（V400ugLvs.24OOUgL）、既往局部治疗史（是vs.否）、BCLC分期（BVS.C）、门静脉侵犯和/或肝外转移（有vs.无）。受试者每8周为1个疗程，每4周进行1次安全性检查，每8周进行1次影像学疗效评价（RECISTLl标准），直至达到终

35、止治疗标准。受试者主要有以下特征：大部分为男性（86.8%）,平均年龄为53.0岁，主要病因为HBV比例高（90.1%）,大部分受试者Child-PUgh分级为A级（97.4%）,大部分受试者的BCLC分期为C期（87.4%）o本研究共659例受试者构成全分析集（FAS）,其中多纳非尼组328例、索拉非尼组331例。主要终点为总生存期（OS）,次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、肿瘤进展时间（TTP）、疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR）等。多纳非尼组和索拉非尼组的中位OS分别为12.1个月（95%CI:10.3-13.4）和10.3个月（95%CI:9.2-12.0）,HR为0.8

36、31（95%CI:0.699-0.988）。（见图1和表6）。多纳非尼组的18个月生存率也显著高于索拉非尼组（P=O.046）,多纳非尼组为35.4%,索拉非尼组为28.1%0根据REelST1.1标准的独立影像学评价结果显示，多纳非尼组在中位PFS、中位TTP、ORR、DCR等方面与索拉非尼组的差异不具有统计学意义。表6.ZGDH3研究的主要有效性结果（FAS集）多纳非尼姐（N=328）*拉非尼蛆（N=331）P值总生存期（OS）中位数（月）95%CI12.110.3,13.410.39.2,12.00.0245HR95%C110.8310.699,0.988独立影像学评估（REC1ST1.

37、1）确认的无进展生存期（PFS）中位数（月）95%CI3.73.0,3.73.612.4,3.70.0570HR95%CI0.9090.763,1.082独立影像学评估（RECIST1.1）确认的客观凝解率（ORR）率(%)95%O4.62.6,7.42.71.3,5.10.2448独立影像学评估（RECIST1.1）确认的疾病控制率（DCR）率(%)95%CI30.825.8,36.128.723.9,33.90.5532注：FAS：全分析集。中位总生存期（月）及其若置信区间多纳非尼组12.1（103,13.4）索拉非尼祖103（92,12.0）O5IO1520253035404时间（月）多

38、纳非尼级-索拉非尼坦风险人数多纳非尼坦3282621881349554251020索拉非尼坦331258170124753915210图1.ZGDH3研究的总生存期生存曲线图（FAS集）多纳非尼组还在试验预设的各个亚组分析中呈现出总生存期优于索拉非尼组的趋势，其中，在既往未经过局部治疗、BCLC分期为C期、无门静脉侵犯和/或肝外转移、无后线免疫检查点抑制剂治疗及无后线系统化疗的亚组中显示出多纳非尼组总生存期优于索拉非尼组（图2）o风险比多纳非尼亚曲生存期索拉非尼亚总生存期多纳非尼级vs.索拉非尼缎亚级95%CI中位数（月）中位数（月）风险比（95%CD既往未经过局部治疗9.77.50.618(

39、0.421,0.908)BCLC分做为C期a11.49.8。832(0.693.0998)无门”歌侵正和/或肝外转移21.715.60.655(0451.0.953)无后蟆免疫检置点剂制剂治疗10.59.30.827(0.690,0.992)无后设系统化疗12.09.80.810(0.677,0.971)012-多纳非尼组更优索拉非尼里更优一图2.ZGDH3研究的总生存期亚组分析森林图（FAS集）局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌甲苯磺酸多纳非尼治疗局部晚期/转移性放射性碘（RAI）难治性分化型甲状腺癌的研究（ZGDD3）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ill期临床研究，其中RAl难治的定义为清甲后，在无外源性碘负荷干扰的情况下，促甲状腺激素（TSH）（30mlUL）刺激状态时出现以下任一情况即可诊断为碘难治性甲状腺癌：至少有一个病灶在1311治疗或扫描中表现为不摄碘；病灶虽有碘摄取，但至少一个病灶在上次1311治疗（剂量为3.77.4GBq或100-200mCi）后14个月内进展（经RECISTVI.1评价）；放射性碘治疗累积1311剂量222GBq或60Omei。该试验共计入组了191例RAl难治、随机化前