2023肌少症性肥胖的发病机制及诊疗研究进展.docx

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1、2023肌少症性肥胖的发病机制及诊疗研究进展摘要肌少症性肥胖是一种肌肉减少症（简称肌少症）与肥胖共存的临床状态。在肌少症和肥胖共存的状态下，身体的瘦体组织与脂肪含量失衡,其与不良的临床结局相关。肌少症和肥胖对健康都有着独立的不良影响,两者同时并存而产生的协同作用导致代谢紊乱加重,使肌少症性肥胖所带来的健康问题远比单纯的肌少症或单纯肥胖更加严重。而早期有效的干预措施,可以预防、治疗、延缓肌少症性肥胖的进程,因此早期的筛查、诊断和治疗尤为重要。对肌少症性肥胖的治疗措施主要包括营养和运动干预,新型的药物治疗或肠道菌群治疗对肌少症性肥胖也有一定的作用。近年来,关于肌少症性肥胖的研究已取得了一定的进展,

2、欧洲肠外肠内营养学会及欧洲肥胖研究协会已发布了诊断标准,首次明确了其诊断,肌少症性肥胖的发病机制,代谢障碍和炎症间复杂的相互作用也进一步被揭示,但目前仍没有治疗肌少症性肥胖的特效方法。本文就肌少症性肥胖的诊断标准、发病分子机制和治疗进展进行综述,为肌少症性肥胖的防治和临床研究提供参考。肌少症性肥胖（sarcopenicobesity,SO）是一，种肌肉减少症（简称肌少症）与肥胖共存的临床状态。在肌少症和肥胖共存的状态下，身体的瘦体组织与脂肪含量失衡。其与不良的临床结局相关口。近年来,随着生活方式、饮食结构的改变及人口老龄化加速,SO的患病率逐渐增加,在老年人中发病率较高2。根据所使用的定义不同

3、,肌少症性肥胖的患病率从2.75%到20.00%不等3。肌少症和肥胖对健康都有着独立的不良影响，同时并存又存在相互作用，因此SO所带来的健康问题远比单纯的肌少症或单纯肥胖更加严重。现有研究表明,严重的肌少症和肥胖协同作用导致代谢紊乱加重，出现衰弱、残疾、抑郁等不良结局的风险更高,而且增加住院、慢性病的死亡风险,是患者功能状态差及存活时间短的独立预测因子4-7。SO的发病机制复杂,主要病理机制包括激素变化、慢性低度炎症、胰岛素抵抗、氧化应激等8-9o现有的研究证据表明,有效的饮食和运动干预对于预防和治疗SO以及改善不良后果至关重要。另外,还有一些潜在的新兴治疗方法能够改善SO,如药物干预和肠道菌

4、群等10-12,但仍缺乏特效的治疗方法。早期有效的干预措施,可以预防、治疗、延缓SO的进程，因此早期的筛查、诊断和治疗尤为重要。本文就So的诊断标准、发病机制和治疗进展进行综述,为SO的防治提供参考。1肌少症性肥胖的诊断标准2022年欧洲肠外肠内营养学会和欧洲肥胖研究协会发布了共识,统一了SO的定义及诊断标准。SO的诊断程序包含对肥胖和肌少症的筛查和在已筛查的基础上进行诊断13。SO的具体诊断流程见表1。丧I肌少症性肥胖的诊断流程（2022ESPEN/EASO共讥）微僧X-*内容vim第一步*ft1 .BMI（FffM（WA）2 .取少*的4故咕止候状.卷床或阿也网（如年景试并的SARC-F）

5、心霜同时“在这2绅情况才Attll馍诊断过程第二中诊断1 .号电力Iit的付儡*功能分效改变（嶷”.幡f站支试验）,如果机肉功能今敛农明存在so.诊过N将齿续与泥。体血分2 .身体成分改交：FM（fM%）JiB.他通过lXAHlAilM人力ALM/WSMM/1的凯肉哦htX少。体或分和ItfIM功傕多畋的改变都应存施.般评体SO的存在第:步分僮第I阶皎：无并绫立第2阶Sh至少存在脖叼仃因TSO的并发徒（例如代ilh疾病.功能性大心ItW和呼取系统疾病）MKAFM取低ASMM引起的并发货进行网级分期.以更H地反映So的遗收/产，程度SmI)fnrCIimnJOndMruuhMN.欧洲6内第外看养

6、学金；ESO.KamIE*w3igUlhrStudyMdty.IftiM肥Rf研究吩公；RMI.holyrmt*indr.体陶Dift；SAK、1(1nut体ViKKLmdMaI4nrX-m*iqMi,MnNn.双健或吸(tJUA.IMmpfnrr*1川4Ji.物电RI抗分析；RlaM八.WfMMulaIranbum*Jju4mIInIMMb石曲1.IK体嗔倭的四ft1T1K航；XVM/U,1IUInL*lrtalInUMIrm*Mlt*tnlg皿出技/M调体的的K肌总:%42M.abi加4rlrJ70岁慢性疾病诊（包括但不限于）断（如炎症慢件心力衰竭性疾病和器慢性仔病（尤其是需要有脏普代疗法

7、）官衰竭或慢慢性肠哀竭或功能障碍性疾病）慢性肝病（尤其是非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化）悔性呼吸系统疾病慢性神经和神经退行性疾病慢性认知即得抑郁症器官移植内分跄疾病（如代谢综合征、循尿病、皮质醉增多症、性腺功能减退和皮质激求治疗）骨关节炎肿佛（特别是但不限乳腺密或前列腺癌的化疗）近期出现急近期住院（特别是但不限于新型冠状病毒感染、性疾病/膏ICU住院、手术）养事件近期重大手术或创伤（有/无并发症）近期持续固定或活动能力下降（如创伤、折、骨科疾病）近期饮食减少史（如：2周内进食量50%）近期体:减轻（包括饮食引起的自发性体R减轻和体重循环综合征）近期体蚤迅速增加长期限制饮食和减肥f术史身体近况反复摔

8、倒虚辑、乏力易雨敢感觉运动受限1. 2肌少症性肥胖的诊断分两步进行,第一步有关力量的骨骼肌功能参数的测试,包括握力或椅子站立试验,如果测试结果表明存在SO,进行第二步身体成分的测量。身体成分改变包括体脂肪增加和肌肉质量减少。肌肉质量通过双能X线吸收法或生物电阻抗分析法评估根据体重调整的四肢骨骼肌质量(appendicularleanmassadjustedtobodyweight,ALM/W)或根据体重调整的骨骼肌总质量(totalskeletalmusclemassadjustedbyweight,SMMW)o只有在身体成分和骨骼肌功能参数改变都存在的情况下,才可以诊断为S013oL3肌少症

9、性肥胖的分期在确诊SO后,根据所引起的并发症进行分期,以确定SO的进展/严重程度,评估其治疗方案13。I期:无身体成分和骨骼肌功能参数改变引起并发症。II期:存在至少一种可归因于身体成分和骨骼肌功能参数改变的并发症。例如:代谢疾病、高体脂含量(fatmass,FM)或低肌肉质量导致的心血管和呼吸系统疾病等。2肌少症性肥胖发病的分子机制SO的发病机制为代谢障碍和炎症间复杂的相互作用。衰老和肥胖使脂肪组织中的促炎细胞积聚,形成炎症环境,从而诱导胰岛素抵抗和线粒体功能障碍,增加氧化应激反应。炎症和氧化应激反应加速肌细胞凋亡和肌蛋白降解,促进肌肉分解代谢及再生障碍,受损的肌细胞加重身体活动受损,促进脂

10、肪积累，从而形成恶性循环。2.1激素变化衰老使体内多种激素的水平发生变化,包括睾酮素、生长激素、类胰岛素生长因子T(insulinTikegrowthfactor,IGFT)等，这些激素的下降都会导致SO的产生。睾酮素水平和IGF-I水平的下降被证明对骨骼肌质量(SkeIetalmusclemass,SMM)和体脂分布产生负面影响,会增加老年人群的衰弱风险17o2.2线粒体功能障碍线粒体是氧化供能的场所,能量供应和蛋白质合成是肌肉功能正常的必备条件。随着衰老和肌细胞内脂质的过度沉积,线粒体数量减少、功能受损。功能受损的线粒体将增加活性氧的产生,损伤细胞DNA减少蛋白质合成,促进了细胞凋亡18。

11、细胞内蛋白质降解主要途径泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasomessystem,UPS)的破坏以及线粒体自噬的抑制导致功能受损的线粒体清除失败,受损的线粒体蓄积,放大了肌细胞凋亡信号，肌细胞破坏增加19。2. 3炎症与脂肪毒性年龄相关性的肥胖和肌少症密切相关,并由脂肪组织和骨骼肌功能障碍相互调节。在衰老过程中,脂肪炎症导致脂肪重新分布到腹内区域以及骨骼肌脂肪浸润,导致整体力量和功能下降。脂质及其衍生物在肌肉细胞内和肌肉细胞之间积累，诱导线粒体功能障碍,扰乱脂肪酸3氧化,增强活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)的产生，导致脂肪毒性和胰岛素抵抗，以及一些

12、促炎细胞因子的分泌增强引起局部炎症。反过来,这些肌肉分泌的细胞因子可能加剧脂肪组织萎缩,支持慢性低度炎症,并建立局部高脂血症、胰岛素抵抗和全身扩散炎症的恶性循环,从而促进SO的发展20。2.4脂肪组织巨噬细胞极化促进炎症加剧巨噬细胞在偏瘦的健康者体内约占所有脂肪组织细胞的10%,而在肥胖者体内可达50%,并且偏瘦的健康者体内脂肪组织的巨噬细胞以具有抗炎效应的M2型为主,而肥胖者主要为具有炎症效应的Ml型,在不同内环境下两者可以相互转化21。在肥胖过程中，巨噬细胞倾向于Ml型极化,促进脂肪组织的炎症进展,导致全身性胰岛素抵抗(insulinresistance,IR);而逆转Ml型向M2型极化则

13、与较少的炎症、较低的体重、改善的胰岛素敏感性和白色脂肪褐变有关21。并且一项研究显示,部分位于巨噬细胞周围的脂肪组织驻留B细胞,这是小鼠肥胖导致IR的主要致病因素22-23。这进一步加重了机体的炎症状态,使代谢周期的作用范围进一步扩大24。2. 5肌肉萎缩IR导致胰岛素无法抑制儿茶酚胺刺激脂肪分解,会加剧高脂血症状态,并损害肌肉蛋白对氨基酸的合成反应,显著促进线粒体分裂和肌肉重塑,进而导致严重的肌肉萎缩。脂肪炎症导致脂肪重新分布，引发脂肪浸润,增加肥胖的可能性或加剧肥胖的产生并减少肌肉更新,在肌肉减少进展为肌少症之前,肌肉损失和脂肪浸润可能会触发并加剧S0,由于肌少症和肥胖的相互掩盖作用,SO

14、患者外在可能会表现“正常”，在长时间的炎症耗尽脂肪库后才会暴露肌肉萎缩25o3肌少症性肥胖的防治策对SO的治疗主要集中在生活方式的干预上,包括营养干预和运动干预,新型的药物治疗对SO有一定的作用,但特效药物尚在开发中。2.1 营养干预能量限制、高蛋白质饮食和补充3-3多不饱和脂肪酸、维生素D等是SO主要的营养干预措施26o能量建议依据代谢率实际检测结果,分别给予超重和肥胖个体85%和80%平衡能量的摄入标准，以达到能量负平衡，同时能满足能量摄入高于人体基础代谢率的基本需求。推荐每日能量摄入平均降低30%50%或降低500kcal,或每日能量摄入限制在10001500kcal的限制饮食能量16。

15、由于潜在的合成代谢抵抗,肌少症性肥胖患者需要摄入更多的蛋白质来刺激蛋白质合成。为了保证肌肉在衰老过程中发挥最佳功能,建议膳食蛋白质摄入量为1.(TL5g(kgd),患有肌少症或其他慢性疾病的老年患者的蛋白质摄入量甚至更高。老年糖尿病合并肌少症患者推荐蛋白质L2L5g(kgd)27o动物蛋白被认为在肌肉蛋白合成代谢中比植物源性蛋白更有效28o此外,膳食蛋白质应均衡分配至各餐中，每餐至少含2530g蛋白质，既要保证数量又要保证质量，以刺激肌肉蛋白合成29。含有高比例亮氨酸的必需氨基酸的供应对于提高肌肉蛋白质合成率很重要。一项涵盖9项随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,

16、RCT)的系统回顾发现,补充亮氨酸可以显著增加肌肉合成30o亮氨酸会增加胰岛素的释放,这是一种抑制肌肉蛋白水解的有效合成代谢刺激,促进餐后肌肉蛋白净积累，并优化必需氨基酸的合成代谢刺激。支链氨基酸的补充可对抗肌少症。研究发现,支链氨基酸补充剂可逆转雷帕霉素靶蛋白(mechanistictargetofrapamycinm,TOR)通路的损害，并增加骨骼肌的自噬能力31;也可提升骨骼肌对葡萄糖的敏感性,并减少其中的脂肪堆积32。缺乏3-3多不饱和脂肪酸能够使细胞膜中的花生四烯酸比例降低,会导致ROS含量降低以及增加炎性细胞因子的后果,这是肌少症的重要发病原因之一。有研究显示,无SO的老年女性3-

17、3多不饱和脂肪酸比值明显高于有SO的老年妇女，-3多不饱和脂肪酸比率与老年女性SO的患病率有关33,推荐SO老年人可适量补充-3多不饱和脂肪酸29。维生素D缺乏与肌少症、跌倒和骨折风险增加有关。有研究显示,维生素D在肌肉的DNA修复、蛋白合成、有氧代谢中发挥着重要的作用34,其缺乏可能会导致近段肌肉萎缩，II型肌肉减少35,可以通过室外活动增加日晒时间,或服用维生素等方式增加维生素D的摄入,保持血清维生素D水平230gL,建议每日补充8O(1OOOU维生素D36。钙是肌肉因子的主要调节信号分子,血清钙的减少通过影响糖代谢来间接导致肥胖37。18岁以上人群应保持摄入量在800mgd,50岁以上人

18、群应保持摄入量在1000mgd29o肌酸与无机磷酸盐结合形成磷酸肌酸,有助于重新合成和维持三磷酸腺昔(adenosinetriphosphate,ATP)水平，为骨骼肌供能。最近一项meta分析显示,补充肌酸联合抗阻训练可显著降低脂肪量和体脂百分比38。-羟基-甲基丁酸盐(-hydroxy-methylbutyricacid,HMB)是亮氨酸的中间代谢产物,而亮氨酸则是构成蛋白质的氨基酸之一。作为一种新兴的营养补充剂,它具有多种功能,包括促进蛋白质合成,抑制肌肉蛋白降解,增强耐力素质等39,对于肌少症的治疗有显著疗效。2.2 运动干预参与体育锻炼,特别是抗阻训练,可以改善或维持SO的身体功能4

19、0。建议进行多模式运动疗法,如抗阻训练、有氧运动训练、全身振动训练等相互搭配。研究显示,有氧抗阻联合运动可以有效改善SO患者的肌肉力量及营养状况,提升生活质量41o在控制能量的前提下,摄入足量的蛋白质和维生素,辅以抗阻力和有氧运动,可以有效地改善SO和相关并发症的严重程度42。3. 3药物干预肌肉生长抑制素调节肌肉生长,使用单克隆抗体抑制肌肉生长抑制素可能是肌少症的靶向治疗方法。相关研究表明，1个月1次的肌肉生长抑制素抑制剂皮下注射可以改善肌肉质量和减少脂肪质量。但其对肌肉功能的影响并不像对肌肉质量的影响一样明显,接受注射的患者在6分钟步行测试等肌肉质量测试或跌倒风险方面并没有显著改善28。睾

20、酮补充剂对增加肌肉质量无效果,并且与某些不良反应有关,包括心血管问题、前列腺癌和男性化。相关研究表明，患者在进行了为期6个月，每2周接受1次睾酮注射的治疗后,其手臂和腿部的肌肉量均有增加,但在停止给药的6个月后有了回落43,选择性雄激素受体调节剂(selectiveandrogenreceptormodulators,SARMs)对骨骼和肌肉产生合成代谢作用,但对其他组织不起作用。在老年个体和肿瘤患者的II期研究中，SARMs改善了肌肉质量和肌肉功能。SARMs的II期研究正在进行。雌激素的作用甚微,对60岁以上的女性尤为如此44o3.4其他治疗方法肠道菌群及其代谢物可以影响骨骼肌的质量,改善肌肉功能,缓解和预防肌少症45o有研究者将肠道微生物通过粪便从肥胖的模型鼠转移到肌少症模型小鼠上,结果发现小鼠骨骼肌的代谢特征和肌纤维特性产生了与供体一样的改变,这表明粪菌移植对骨骼肌的功能有一定的调节作用，粪菌移植有望成为一种治疗肌少症的临床方法46。4小结在近年来,关于SO的研究已取得了一定的进展,ESPEN/EAS0已发布了诊断标准,脂肪炎症和胰岛素抵抗的发病分子机制进一步被揭示,治疗上已有多种方向的不同方法,营养干预、运动干预都可以缓解或治疗S0,新型的药物或肠道菌群对SO也有一定的作用,但仍没有治疗SO的特效方法。因此,还需要更多的相关研究,为SO的诊治提供依据。