恶性肿瘤的药物治疗.ppt

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1、恶性肿瘤的药物治疗,恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病，多发病，到2010年，癌症将超过心血管病成为人类头号杀手。,纲要,一 概论二 抗肿瘤药物对细胞增值动力学影响三 抗肿瘤药物及分类四 抗肿瘤药物应用原则五 影响免疫功能的药物,恶性肿瘤病因探讨,行为生活方式吸烟、饮酒饮食不良生活方式和习惯 环境因素化学因素物理因素 生物因素 机体因素,恶性肿瘤治疗的主要方法,手术治疗（Surgical Treatment）放射治疗（Radiotherapy）化学治疗（Chemotherapy）生物治疗（Biotherapy）中医中药治疗高温 冷冻 电化学治疗 内分泌治疗支持治疗 对症治疗心理治疗康复治疗,化

2、学治疗根治性化疗：辅助化疗新辅助化疗姑息性化疗,化疗存在问题一、药物毒性反应现今所用药物对肿瘤细胞选择性不强化疗时用量受限的关键因素二、肿瘤细胞产生耐药性化疗失败重要原因,（一）近期毒性之一 共有的毒性反应 骨髓毒性白细胞，血小板减少 胃肠毒性 恶心、呕吐、腹泻、便秘 毛囊毒性皮肤及毛发损害，脱发,一、药物毒性反应,（二）近期毒性之二 特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性 肺毒性 心肌毒性 神经毒性 耳毒性 免疫抑制、肝毒性,（三）远期毒性 不育、致突变、致畸 致癌：第二原发性肿瘤,天然耐药性(natural resistance)G0期瘤细胞对多数药物不敏感获得性耐药(acquired resi

3、stance)最突出、最常见的是多药耐药(multidrug resistance,MDR)或多向耐药性(pleiotropic resistance),二、耐药性,MDR肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了对结构不同、作用机制各异的多种抗肿瘤药的耐药性根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案,抗肿瘤药物对肿瘤细胞增 殖动力学的影响 肿瘤增殖动力学 肿瘤细胞群包括 增殖细胞群 静止细胞群(G0期)生长比率(growth fraction,GF)=增殖细胞/全部肿瘤细胞,细胞增殖动力学,抗肿瘤药物对肿瘤细胞 值动力学的影响,抗肿瘤药分类一药物对各期肿瘤细胞的敏感性,周期非特异性药物（CCNSA）：

4、主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，对非增殖期细胞也有较强的杀灭作用周期特异性药物（CCSA）：仅对增值周期中的某一期有较强的作用，但有时也可能几个时向发挥作用,CCNSA,特点：用药剂量和疗效成正比。大剂量冲击治疗可以增加疗效。剂量反应曲线是一条直线：,CCSA,特点：单次冲击用药仅能杀灭有限数目的药物。延长给药时间可以增加细胞的杀灭。同步化治疗可杀灭更多的细胞剂量反应曲线是一条渐近线：,S期,G1期,G2期,M期,G0期,细胞增殖周期,死亡,无增殖能力,CCSA,CCNSA 烷化剂、抗癌抗生素、铂类,长春碱类,抗代谢药,抗肿瘤药分类二、按药物化学结构和来源分类烷化剂(氮芥、乙撑亚胺类）抗代谢物(

5、叶酸、嘧啶、嘌呤类似物)抗肿瘤抗生素(丝裂霉素)抗肿瘤植物药(紫杉醇)激素(雌激素)杂类(铂类配合物和酶等),抗肿瘤药分类三、按生物化学机制分类干扰核酸生物合成的药物直接影响DNA结构和功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡,嘌呤,嘧啶,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,RNA,蛋白,酶,微管,巯嘌呤,甲氨蝶呤,氟尿嘧啶,羟基脲,阿糖胞苷,烷化剂,顺铂,丝裂霉素,博莱霉素,喜树碱,放线菌D,阿霉素,柔红霉素,三尖杉酯碱,L-门东酰胺酶,长春碱类,紫杉醇,（一）二氢叶酸还原酶抑制,（二）胸苷酸合成酶抑制药,（三）DNA多聚酶抑制药,（四）嘌呤核苷酸互变抑制剂,常用抗肿瘤药物,

6、一抑制核酸生物合成的药物,甲氨蝶呤(methotrexateMTX)结构与叶酸相似与该酶结合力比叶酸大100倍用于绒癌和儿童急性白血病消化道、骨髓抑制、肝肾损害用药一段时间后用甲酰四氢叶酸救援,（一）二氢叶酸还原酶抑制药,二氢叶酸,四氢叶酸,脱氧胸苷,DNA合成受阻,二氢叶酸还原酶,MTX,氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)抑制胸苷酸合成酶阻碍DNA合成另外,可转化为5-氟尿嘧啶核苷,以伪品形式掺入RNA中用于消化和生殖泌尿肿瘤对骨髓和消化道毒性大脱发、肝肾损害,（二）胸苷酸合成酶抑制药,卡培他滨,口服后经肠黏膜迅速吸收在肿瘤组织中转化成5氟尿嘧啶发挥细胞毒作用口服后肿瘤组织内的5

7、FU的浓度明显高于血液水平主要用于晚期乳腺癌、大肠癌，和多种抗肿瘤药物有协同作用不良反应可有手足综合征、腹泻，恶心，呕吐，胃炎，脱发色素沉着。,阿糖胞苷(cytarabineAra-C)抑制DNA多聚酶掺入DNA中干扰其复制与常用抗肿瘤药无交叉耐药成人急粒、单核细胞白血病严重骨髓抑制和胃肠道反应,（三）DNA多聚酶抑制药,双氟脱氧胞苷（吉西他滨）,双氟脱氧胞苷是一个新的胞嘧啶核苷衍生物。作用机制和阿糖胞苷相似。同时能抑制核苷酸还原酶和脱氧胞嘧啶脱氨酶。对局部晚期非小细胞肺癌作为一线应用。对卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、子宫颈癌、肝癌等具有姑息性疗效剂量限制性毒性是骨髓抑制，对中性粒细胞的抑制和血小板

8、均较常见。,二 影响DNA结构和功能的药物,（四）拓扑异构酶抑制药,（三）破坏DNA的抗生素,（二）铂类配合物,（一）烷化剂,化学性质高度活泼具有一或两个烷基烷基与细胞大分子物质(DNA、RNA、蛋白质)起烷化作用,断裂DNA均属CCNSA,（一）烷化剂(alkylating agents),最早治疗恶性肿瘤的药物含双功能烷化基团用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤高效、速效尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的病人,氮芥(nitrogen mustard),环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用抗瘤谱广，目前广泛应

9、用的烷化剂 恶性淋巴瘤疗效显著，不良反应骨髓抑制、出血性膀胱炎（美司钠）异环磷酰胺噻替哌（thiotepa，TSPA）白消胺（busulfan）卡莫司汀（carmustine）透过血脑屏障,顺铂(cisplatin)金属铂与DNA链上碱基交叉联结抗瘤谱广对睾丸癌效果最好头颈部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤疗效好肾毒性卡铂、奥沙利铂,（二）铂类配合物,丝裂霉素(mitomycin C)烷化作用与DNA双链交叉联结抑制DNA复制、或使DNA断裂抗瘤谱广骨髓抑制明显而持久,（三）破坏DNA的抗生素,喜树碱（CPT）真核细胞拓扑结构由拓扑异构酶和调节,维持DNA复制、转录修复、形成正确染色体结构特异性地抑

10、制拓扑异构酶活性，破坏DNA结构、抑制DNA的合成胃癌、肠癌、绒癌和急慢粒胃肠道反应和骨髓抑制，和血尿，少数人脱发,（四）拓扑异构酶抑制药,羟喜树碱(HCPT),喜树碱的羟基衍生物，作用机制同喜树碱肝癌、大肠癌、肺癌和白血病不良反应较喜树碱轻拓扑替康（TPT）伊立替康（CPT-11）,多为抗生素类嵌入DNA碱基对之间干扰转录阻止mRNA形成,三、干扰转录过程和阻止RNA合成药物,多肽类抗生素嵌入DNA双螺旋G-C碱基之间与DNA成复合体阻碍RNA多聚酶合成RNA抗瘤谱较窄有放疗增敏作用,放线菌素D(dactinomycin更生霉素),嵌入DNA碱基对之间阻止RNA转录及DNA复制抗瘤谱广、疗效

11、高淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌等对耐药肿瘤有效骨髓抑制、口腔炎、心脏毒性,阿霉素(adriamycin,ADM多柔比星),表柔比星（表阿霉素）,是ADM的异构体抗瘤谱与ADM相似骨髓抑制及心脏毒性低于ADM,(一)干扰微管蛋白聚合（二）干扰核蛋白体功能（三）影响氨基酸供应,四、抑制蛋白质合成和功能药物,长春碱类结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其聚合纺锤丝不能形成,有丝分裂停滞为CCSA肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等 外周神经系统毒性 长春碱、长春新碱、长春地辛,（一）微管蛋白活性抑制药,紫杉醇促微管聚合,抑解聚，纺锤体功能丧失,有丝分裂停滞对多种耐药肿瘤疗效较好对卵巢癌和乳腺癌疗效独

12、特，对非小细胞肺癌、头颈部癌、食管癌、胃癌等也有一定的疗效 剂量限制性毒性是骨髓抑制，主要为中性粒细胞减少；过敏反应；体液潴留和水肿；皮肤反应等、多西紫杉醇,三尖杉酯碱(harringtonine)抑制蛋白合成起始阶段分解核蛋白体CCNSA急粒效佳,（二）干扰核蛋白体功能药物,L-门冬酰胺酶(L-asparaginase)L-门冬酰胺为重要氨基酸某些肿瘤细胞不能自己合成,需从胞外摄取L-门冬酰胺酶水解血清门冬酰胺正常细胞所受影响较少急性淋巴细胞白血病,（三）影响氨基酸供应药物,乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸癌等发生发展与激素失调有关可用调节激素水平抑制其生长激素全身作用广泛,易致多种反

13、应,五、影响激素平衡药物,泼尼松(prednisone)抑制淋巴组织,淋巴细胞溶解治疗急性淋巴性白血病和淋巴瘤作用快但不持久,易产生耐药对慢性淋巴性白血病可降并发症对其它肿瘤无效,甚至加重泼尼松龙、地塞米松,（一）糖皮质激素类,（二）影响雌激素水平类药物,1、选择性雌激素受体调变剂（SERMs）他莫昔芬（三苯氧胺）,2、芳香化酶抑制剂（AIs）；来曲唑、阿那曲唑,3、卵巢去势：黄体生成素释放激素（LH-RH）类似物 戈舍瑞林、亮丙瑞林,、雌激素类已烯雌酚,1、选择性雌激素受体调变剂（SERMs）他莫昔芬（三苯氧胺 TAM）作用特点：雌激素竞争性拮抗剂，临床应用：用于各期绝经前、后雌激素受体（E

14、R）阳性乳腺癌内分泌治疗，对晚期卵巢癌、宫体癌也有效TAM较常见的不良反应为潮热、血栓栓塞、白内障、子宫内膜癌等,2、芳香化酶抑制剂,来曲唑抑制雄激素转化成雌激素治疗绝经后雌激素或孕激素受体阳性，或受体状况不明的晚期乳腺癌患者多数不良反应由于雌激素减少引起的疾病或正常的药理作用（如热性潮红、毛发稀薄体重增加、肌肉及骨骼痛、厌食、阴道出血等)阿那曲唑、氨鲁米特,3、黄体生成素释放激素（LH-RH）类似物,此类药物通过竞争性与垂体前叶的LH-RH受体结合，从而引起男性血清睾酮和女性雌二醇水平降低 主要用于前列腺癌及绝经前及绝经期的乳腺癌。也可用于子宫内膜异位症的治疗不良反应：潮红、出汗、情绪变化

15、戈舍瑞林（Zloadex）、醋酸亮丙瑞林（leuprolide）,己烯雌酚(estrogens)抑制下丘脑垂体减少垂体促间质细胞素分泌雄激素分泌减少对抗雄激素的促进前列腺作用对抗绝经期五年以上乳腺癌伴有内脏或软组织转移者,4、雌激素类,丙酸睾丸酮(testosterone)抑制垂体前叶分泌卵泡刺激素，雌激素分泌减少对抗雌激素作用用于晚期乳腺癌、尤其是骨转移,（三）雄激素类,（四）孕激素,孕激素可促进子宫内膜分化成熟，而使癌组织变性、坏死。抑制垂体催乳素，或促进卵泡素的分泌而抑制肿瘤。子宫内膜癌亦可用于乳癌，适用于绝经期后不久的妇女 甲羟孕酮、甲地孕酮,其他（新型抗肿瘤药物）,免疫增强剂 白细胞

16、介素2（IL2）、干扰素（IFN）、胸腺素等 单克隆抗体 曲妥珠单抗（抗HER2单抗，Herceptin）、利妥昔单抗（抗CD20单抗，美罗华）信号转导抑制剂 伊马替尼（glivec,格列卫）吉非替尼（Iressa）细胞分化诱导剂 维A酸细胞凋亡诱导剂 亚砷酸（三氧化二砷）新生血管生成抑制 血管内皮抑素,抗恶性肿瘤药的应用原则,一.联合用药二 化疗的剂量强度和个体化原则三 选择适当的给药途径,1.每种药物单独应用时对该肿瘤有效 2.根据抗肿瘤药物的作用机理3.根据抗肿瘤药物的毒性4.药物疗效有相加或协同作用，各药物之间无交叉耐药性且根据抗瘤谱.5.根据细胞动力学规律,一.联合用药,二、化疗的剂

17、量强度和个体化原则,剂量强度（Dose intensity,DI）：按体表面积每平方米用药的毫克数（mg/m2w），不计较给药时间和途径,个体化原则：化疗剂量主要根据患者的公斤/体重或体表面积计算，现在有人认为根据药物代谢曲线所覆盖的曲线下面积(AUC)计算更合理。化疗过程中，应依据药物的毒性反应程度和疗效调整剂量强度。,选择适当的给药途径 化疗药物一般采用静脉、肌内或口服给药。但在某些情况下改变给药途径可以加大局部杀灭肿瘤的密度，减少对全身的不良反应。主要有：,间歇给药,连续给药,口服给药,静脉给药,静脉推注,静脉滴注,持续静脉滴注,胸腔注射,腹腔注射,心包腔注射,鞘内注射,膀胱内注射,瘤内

18、注射,局部给药,动脉给药,动脉推注,选择性动脉灌注+栓塞,持续动脉滴注,化疗的给药途径,影响免疫功能的药物,免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和清除异物，以维持机体的内环境稳定。当免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。,免疫应答反应分：感应期 是巨噬细胞和免疫活性细胞处 理和识别抗原阶段；增殖分化期 是免疫活性细胞被抗原激 活后分化增殖并产生免疫活性物质的阶段；效应期 致敏淋巴细胞或抗体与相应靶细 胞或抗原接触，可产生细胞免疫或体液免疫效应。,影响免疫功能的药物：一、免疫抑制药（immunosuppressive drugs）二

19、、免疫增强药（immunopotentiating drugs）,一、免疫抑制药,共同特点：缺乏选择性和特异性，对正 常和异常免疫反应均有抑制作用；对初 次免疫应答反应的抑制作用较强，对再次 则弱；药物作用与给药时间、抗原刺激 时间间隔和先后顺序密切相关；多数有 非特异性抗炎作用。,1.器官移植:防止排斥反应，有良好的治疗效果,2.自身免疫性疾病:只能缓解症状,不能根治,免疫抑制药的临床适应证及评价,感染致癌致畸及不育,免疫抑制药的共同不良反应,主要药物：环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类，抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巯嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴细胞球蛋白，霉酚酸酯，莱氟米特,二、免疫增强药,特点：增强机体特异性免疫功能。主要用途1.免疫缺陷病2.慢性感染性疾病3.肿瘤的辅助治疗药。,主要药物：白细胞介素2，免疫佐剂，干扰素，依他西脱，胸腺素，转移因子，左旋咪唑，异丙肌苷等。,