风湿病合并结核感染诊治的进展与共识.ppt

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1、风湿病合并结核感染诊治的进展与共识,潜伏结核感染的发现,一具车祸尸体肺内发现活的结核杆菌美国康奈尔大学做了一个潜伏结核动物模型 风湿科医生为潜伏结核感染提供了临床证据 抗TNF-生物制剂上市以后：争论：潜伏结核复发or使用生物制剂后的感染,结核感染的临床分类,活动性结核与潜伏性结核,潜伏结核感染的定义,根据TST（结核菌素试验）应答，WHO估计全球1/3的人口感染了结核。TST试验和IGRA（干扰素释放试验）所检测的潜伏期是指缺乏结核病临床表现而出现分支杆菌特异性T细胞持续应答的一种状态。,LTBI 在结核病控制中的地位,流行病学调查显示,有85%90%新诊断的活动性肺结核由结核菌素试验阳性的

2、LTBI 演变而来。,Horsburgh CR Jr.Priorities for the treatment of latent tuberculosis infection in the United States.N Engl JMed,2004,350:2060 2067,LTBI 在结核病控制中的地位,中低收入国家LTBI发病率：其中中国为45%！通过系统性综述结果发现，中低收入国家卫生工作者中LTBI发生率平均为54%（3379%），每年的新发病率为0.524.3%；发达国家卫生工作者中LTBI的发生率为555%。,原有的结核检查手段PPD试验,4872h后测定皮肤硬结直径（横径+

3、纵径）/2,在BCG接种地区如何应用PPD试验诊断结核感染？,临床意义 1、5IU阴性：排除意义大；5IU阴性，一周后重复（增强）试验仍阴性或高浓度100IU阴性，大多可排除结核感染 2、高稀释度（1IU）强阳性（+），诊断意义大。,PPD试验假阴性的原因：,疾病本身导致的免疫紊乱使用免疫抑制剂药物激素显著抑制PPD反应,PPD试验假阳性的原因：,既往接种过卡介苗其他非结核分枝杆菌感染,-干扰素释放实验（IGRAs),试剂盒中采用的两个抗原(ESAT-6&CFP10)均来自结核分枝杆菌基因组RD1区域所有的卡介苗均缺失RD1区基因因此，结核感染T细胞斑点试剂盒不会受卡介苗接种影响大多数环境分枝

4、杆菌也缺失RD1区基因（仅结核分枝杆菌复合群存在RD1区）,-干扰素释放实验（IGRAs),采用酶联免疫吸附测定（ELISA）或酶联免疫斑点（ELISPOT）法定量检出受检者全血或外周血单个核细胞对结核分枝杆菌特异性抗原的IFN-检测释放反应，用于结核菌潜伏感染的诊断。美国：基于ELISA的QuantiFERON-TB（GIT-G），应用酶联免疫吸附试验对全血中的致敏T 细胞再次受到特异性抗原刺激后所释放的IFN-进行检测。欧洲：基于ELISPOT的T-Spot.TB，采用高灵敏度的酶 联免疫斑点(enzyme-linked immunospot assay,ELISPOT)技术,在结核杆菌特

5、异性抗原刺激下,测定外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)中能够释放IFN-的T 细胞数量。,Menzies 等对1966 2006 年的相关文献和数据进行的Meta 分析显示,QFT 和T-SPOT 的总体特异度分别为97.7%和92.5%,2 种试验的特异度在BCG接种人群中均明显高于结核菌素试验(约为56%)。尽管在正常的健康人群中,三者的敏感性没有明显差别,但有实验表明全血IFN-测定在免疫抑制特别是HIV 感染的人群中,敏感性要高于结核菌素试验。,Menzies D,Pai M.Comstock G.Meta-analysis

6、:new tests for the diagnosis of latent tuberculosis infection:areas of uncertainty and recommendations for research.Ann Int Med,2007,146:340 354,IGRAs对于接种BCG人群筛查特异度更高,中国高危因素人群中LTBI的发病率TSPOT检测结果,在接受调查的高危人群中 LTBI 发病率是 33.6%，发病率是最高的实验室的工作人员(43.4%),T-SPOTTB检测的实验过程,用BD CPT 管或Ficoll提取液收集外周血单个核细胞,结核特异抗原（ES

7、AT-6/CFP 10）刺激结核特异的效应T淋巴细胞使 其分泌-干扰素,效应T淋巴细胞分泌的-干扰素与膜板预包被的抗-干扰素抗 体结合并固定在细胞周围,过夜孵育，洗板，加入酶标二抗,加入底物工作液，用肉眼或放大镜计算斑点数,1个斑点=1个效应T细胞,实验结果,T-SPOT.TB技术适用范围：,1、结核病辅助诊断/疗效评价“菌阴”结核病患者的辅助诊断肺外结核的鉴别诊断抗痨治疗的疗效评价2、免疫力低下/受抑制患者的结核诊断/感染筛查使用生物制剂/免疫抑制剂患者的结核感染筛查HIV感染者/肾透析患者/器官移植患者3、儿童结核病的辅助诊断4、结核密切接触者/高危人群的结核感染筛查结核病患者的家属/医务

8、工作者/监狱囚犯5、接触追踪,T-SPOT.TB检测的临床意义与缺点,The Journal of Rheumatology 2008;35:7,酶联免疫斑点试验和结核菌素试验在用抗肿瘤坏死因子治疗的风湿疾病患者中筛选潜在性结核病的对比,研究方法,将研究对象分为三组：接种过，不明确和没有接种过的。记录免疫抑制剂使用情况包括类固醇和缓解病情抗风湿药。对每位患者进行胸部照片，以此评估患者是活动性结核或者是既往患过结核病。对于可疑活动性肺结核的患者应该由呼吸内科专科医生评估并进行进一步检查（包括痰培养结核分枝杆菌，肺部CT检查等）。结核菌素试验阳性（结节5mm）或者ELISA试验阳性而无活动性结核病

9、证据的患者应在使用抗肿瘤坏死因子药物前口服异烟肼（300inclusion/d,服用一个月）进行预防性治疗。,研究对象的特征,结 果,结 果,研究对象中有27位结核菌素试验阳性，占38.6%，16位酶联免疫斑点试验阳性，占 22.8%。这两种检验方法的符合率为72.8%。结核菌素试验的阴性符合率为90.6%（3943）比阳性符合率高很多（44.4%1227）。两种检测方法不一致的为19例（占27.1%）。多变量分析显示影响两种方法结果不一致的原因与既往卡介苗接种史有关联（P=0.01）结核菌素试验阴性的43例当中有4例为斑点试验阳性，即TST-Elispot+与类固醇激素的使用有关联（P=0.

10、04）。可以发现在结核菌素试验27例阳性中有15例为斑点试验阴性（占55.6%）。TST+/Elispot-，提示病人不需要接受异烟肼治疗。,方法：用TSPOTTB试剂盒对126例明确诊断的风湿性疾病患者血液标本进行结核分枝杆菌(Mtb)特异性T细胞应答的检测，同时对所有病例做结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验进行联合分析。,结果：TSPOT检测阳性率238，PPD试验阳性率为349，两者一致率为714。其中PPD(-)者中11例TSPOT(+)，占134；PPD(+)中有25例TSPOT(-)，占568。有卡介苗接种史的患者PPD试验的阳性率显著高于无卡介苗接种史的患者(41与19，P005

11、）结论：介苗接种影响风湿性疾病患者PPD试验的结果，但对TSPOT检测结果未造成影响。TSPOT 技术检测显示本研究风湿性疾病患者中的结核潜伏感染率为238。,风湿病患者的结核病筛查标准,1、各国对于评价PPD在风湿病患者LTBI筛检中的意义尚无统一的判定标准-BCG接种以及非结核分支杆菌（NTM）的感染可 增加PPD的假阳性率-免疫治疗可增加PPD的假阳性率2、-干扰素释放实验（IGRAs)可避免BCG和NTM 感染带来的假阳性-其采用的抗原与BCG及绝大多数BTM无交叉-IGRAs受免疫抑制剂药物的影像比TST小,辅助检查,胸部X线片、TST和(或)IGRAs，必要时可补充胸部CT检查有条

12、件者建议优选IGRAs检测；尤其对于下列患者群，采用IGRAs检测相对必要：1.结核病及非结核分支杆菌感染的高发区人群 2.卡介苗接种者 3.曾接受过免疫抑制治疗的患者 4.合并糖尿病的患者 5.TST硬结10 mm的患者胸部CT较胸部x线片更可靠，病情需要时，可检查胸部CT,类风湿关节炎患者（RA）结核病发病风险高于普通人群,比较RA患者与普通人群TB发生情况,RR:与普通人群的相对比率,RA患者结核病发生率约为普通人群的310倍,TSPOT和TST在RA患者中的阳性率,结核结节：上皮样细胞+郎汉斯巨细胞+少量反应性增生的成纤维细胞+淋巴细胞左下角：放大的郎汉斯巨细胞,“wall off”t

13、he infected pathogen,结核肉芽肿,结核结节：能限制结核分枝杆菌扩散并杀死结核分枝杆菌,抗TNF-拮抗剂增加TB发病风险的原因,TNF-是一种前炎症因子，在慢性炎症性疾病过程中起关键性作用，如RA；TNF-主要的生物作用之一即在宿主体内防护细菌、病毒和寄生虫的感染；对于TB病人，TNF-激活T-细胞，促进肉芽肿形成，对急性结核分枝杆菌有防护作用。生物制剂治疗能增加结核感染的发生风险预防性治疗可以预防患者发生结核潜伏感染再活动的发生,预防性治疗降低结核发病：来自RCT（）研究的数据,研究对象及研究方法,Golimumab(戈利木单抗)III期临床试验排除/纳入标准：-随机纳入全

14、球5项研究中心接受Golimumab治疗的炎症性关节炎患者-筛查前无活动性结核或结核潜伏感染（或者3年内有结核潜伏感染但已接受治疗）-结核患者密切接触史，推荐接受专科治疗结核筛查手段：-TST、IGRAs和胸片,结果,有2303名随机接受Golimumab和安慰剂的患者，其中2210名患者接受Golimumab治疗根据研究标准，317名患者接受异烟肼预防治疗接受预防性结核治疗组：-没有患者发展为活动性结核未接受预防性治疗组：-5名患者发展为活动性结核-包括肺结核、结核性胸膜炎、脊柱结核-均接受Golimumab治疗，治疗开始后6个月发展为活动性结核者2人，6个月后发生者4人,预防治疗可以预防抗

15、TNF-治疗引起的结核发病,5名接受戈利木单抗治疗的炎症性关节炎患者发生活动性结核-均未接受结核预防性治疗-均来自结核高发地区（菲律宾、台湾、韩国、乌克兰）-2例疑似潜伏结核发生再活动，剩余3例疑似新的感染在结核高发地区，无论是考虑再活动还是新的感染，都有必要在开始抗TNF-治疗后检测结核,中国指南预防性抗结核治疗方案：有待进一步循证医学证据,1)异烟肼03 g/d，利福平045g/d，连续治疗6个月2)异烟肼06 g，每周2次，利福喷丁06 g，每周2次，连续治疗6个月3)在接受预防性抗结核治疗至少4周后，可开始使用TNF拮抗剂,由于我国结核病发生率高的同时耐药结核病的比率依然较高，因此，我国不推荐单药预防性治疗，推荐采用联合治疗预防性抗结核的治疗方案建议和专科医师讨论后决定，可参考下面的方案：,总结,我国依旧是结核病高负担国家之一，风湿病患者是相对特殊的结核病高风险人群；免疫抑制治疗，特别是抗TNF-拮抗剂的应用可能增加RA患者TB发生的风险，在用药前和治疗中需予以排查和检测；通过治疗前的筛查和预防性治疗，可以降低和控制结核病的发生；当前适合我国患者的最佳预防性治疗方案和疗程还有待进一步的循证医学证据以形成优化治疗方案。,