糖皮质激素的临床应用(各论).ppt
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1、糖皮质激素的临床应用,神经系统 消化系统呼吸系统循环系统免疫系统内分泌系统泌尿系统生殖系统,人体八大系统,糖皮质激素可分为:,天然糖皮质激素,合成糖皮质激素,皮质醇(氢化可的松)可的松,强的松强的松龙氟氢可的松,甲泼尼龙去炎松地塞米松倍他米松,内 容,糖皮质激素的作用机制糖皮质激素分泌的调节糖皮质激素的生理效应糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的临床用途糖皮质激素的应用方法、使用原则、不良反应及防治,剂量的划分,根据糖皮质激素的基因组效应将糖皮质激素分为小剂量中剂量大剂量超大剂量冲击剂量,不同剂量下的作用机制-小剂量,每日7.5mg 泼尼松的等效剂量占据50%以下的受体几乎无副作用(如骨质疏松)用
2、于维持治疗或替代疗法,不同剂量下的作用机制-中剂量,7.5mg每日泼尼松的等效剂量30mg 占据所有受体的50%以上,小于100%大部分自身免疫病的起始治疗剂量都不会大于30mg/日 副作用随剂量与时间的增长而加大,不同剂量下的作用机制-大剂量,30mg每日泼尼松的等效剂量100mg受体饱和度随剂量而增加,当达到100mg泼尼松时几乎全部受体被结合,基因组效应达最大值。用于亚急性起病、急进进展的结缔组织疾病或严重内脏并发症的自身免疫病;由于副反应严重,不能长期使用。,不同剂量下的作用机制-超大剂量,100mg每日泼尼松的等效剂量将胞浆受体全部结合,再增加剂量会影响药代动力学和受体的合成、表达。
3、尽管受体饱和度不再增加,但还可能通过“非基因组效应”增加疗效,即由膜结合受体介导或直接影响膜的生理功能而达到。用于急性起病或威胁生命的血管炎等疗效是否直接与剂量相关尚不得知由于戏剧般的副作用,不能作为长期治疗,不同剂量下的作用机制-冲击治疗,大于250mg/日泼尼松等效剂量(静脉)一日或连续几日(不超过5日)强调的是剂量“非常大”,不是“间歇”用药关于“冲击疗法”有两点争议:将250mg或250mg的泼尼松就命名为“冲击”是否合适,因用药数天就减量或停止;此剂量的“非基因效应”如何起作用。,糖皮质激素的剂量范围,内 容,糖皮质激素的作用机制糖皮质激素分泌的调节糖皮质激素的生理效应糖皮质激素的药
4、理作用糖皮质激素的临床用途糖皮质激素的应用方法、使用原则、不良反应及防治,糖皮质激素分泌的调节,下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA轴)HPA轴的反馈调节,肾上腺是位于肾脏上方的三角型样腺体,糖皮质激素的来源,糖皮质激素分泌的调节-HPA轴,下丘脑-脑垂体-肾上腺皮质轴(HPA轴)下丘脑:促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)腺垂体:促肾上腺皮质激素(ACTH)肾上腺皮质:糖皮质激素,大脑其他区域,如海马,下丘脑,(通过垂体门脉系统),(通过全身循环),血浆中游离可的松,血浆中与蛋白结合可的松,兴奋效应抑制效应(负反馈),肾上腺皮质,垂体,CRH=促肾上腺皮质激素释放激素ACTH=促肾上腺皮质激素,
5、H-P-A 轴下丘脑垂体肾上腺轴,肾上腺皮质激素的分泌,H:Hypothalamus下丘脑P:Pituitary垂体A:Adrenal gland肾上腺,分泌的调节-ACTH的分泌应激机理,肾上腺素在血浆中的浓度增加,肾上腺皮质,下丘脑,促肾上腺皮质激素释放激素(CRH),腺垂体,促肾上腺皮质激素(ACTH),应激状态,垂体门脉,氢化可的松类糖皮质激素,分泌的调节-ACTH的分泌反馈机理,肾上腺皮质,垂体,ACTH,氢化可的松(内源性),合成激素(外源性),萎缩,分泌的调节 糖皮质激素的生物节律,*G.Delespesse,Corticotherapy,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常
6、分泌,外源激素使用后,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,糖皮质激素的这种昼夜分泌节律性,为临床的最佳用药方式(每日早晨用较大剂量)提供了理论依据。,分泌的调节-生物节律,24-小时生物节律:高峰:8 AM低谷:24 PM,正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性。主要是由ACTH的节律变化引起的。,内 容,糖皮质激素的作用机制糖皮质激素分泌的调节糖皮质激素的生理效应糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的临床用途糖皮质激素的应用方法、
7、使用原则、不良反应及防治,糖皮质激素的生理效应,促进胚胎发育,特别是胎儿肺成熟;调节物质代谢;调节免疫及抗炎作用;促进周围血管对血管活性物质的敏感性,调节血管内皮的通透性,维持血压;调节中枢神经功能,对于记忆、情绪等高级中枢活动起重要作用。,糖皮质激素的生理效应,物质代谢:糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢水盐代谢对钙的影响,蛋白质分解:使肝外组织蛋白质分解代谢加强,蛋白质合成抑制,血清中氨基酸含量和尿中氮排出增加,造成负氮平衡。大量长期应用会造成生长缓慢、肌肉消瘦、创伤难愈、皮肤变薄等。,糖皮质激素的生理效应-蛋白质代谢,蛋白质分解代谢,同化作用,负氮平衡,糖皮质激素抑制蛋白合成的作用多出现在长期
8、大量应用时,在儿童及创伤病人表现得尤为明显,能使生长发育延迟、肌萎缩、骨质疏松和伤口愈合不良。,糖皮质激素的生理效应-蛋白质代谢,糖皮质激素的生理效应-糖代谢,糖代谢 能促进糖异生,使肝糖原、肌糖原合成增加。减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用,从而使血糖升高,因而得名糖皮质激素。,对脂肪代谢的作用四肢分解脂肪胸头颈脂肪合成脂肪重新分布。,糖皮质激素的生理效应-脂肪代谢,有较弱的盐皮质激素样作用,长期大量应用通过作用于盐皮质激素受体,显示留钠排钾作用。合成的激素该作用很弱。在继发性醛固酮增多症时,糖皮质激素有抗醛固酮和拮抗抗利尿激素的作用,显示排钠利尿的功效。,糖皮质激素的生理效应-水盐代谢,低血
9、钙,维生素D3的转化,小肠对钙的吸收,肾小管对钙的再吸收,尿钙排泄,维生素D2必须转化为1,25-二羟维生D3才能促进肠对钙的吸收,糖皮质激素,糖皮质激素的生理效应-对钙的影响,内 容,糖皮质激素的作用机制糖皮质激素分泌的调节糖皮质激素的生理效应糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的临床用途糖皮质激素的应用方法、使用原则、不良反应及防治,糖皮质激素药理作用,超过生理剂量使用糖皮质激素时所起到的对疾病的治疗作用,即为糖皮质激素的药理作用。,糖皮质激素药理作用,抗炎作用免疫抑制作用抗休克抗毒作用应激血液系统中枢神经系统骨骼肌其它,易混淆的概念,炎症 感染抗炎作用 抗感染作用,什么叫感染?,病原体侵入人体
10、后,进行生长繁殖、释放毒性物质等引起疾病,称为感染,什么是炎症?,炎症(inflammation):人体组织或器官对有害刺激或损伤所产生的一种防御反应。引起炎症的原因 物理性:如刀刺伤、烫伤、冻伤等;化学性:如强酸、强碱烧伤;变态反应性:如花粉、粉尘、药物等引起的过敏;感染:细菌、病毒、寄生虫等生物感染。*感染只是炎症的一种。,炎症表现,局部临床特征:红、热 是由于炎症局部血管扩张、血流加快所致。肿 由于局部炎症性充血、血液成分渗出引起。痛 由于渗出物压迫和某些炎症介质直接作用于神经 末梢而引起疼痛。功能障碍 纤维细胞的增生和肉芽组织的形成,组织粘连 和瘢痕形成全身反应:发热和血白细胞计数增多
11、。,抗炎药物抗感染药物糖皮质激素是?,糖皮质激素对病原体、化学、物理或免疫因素等原因引起的炎症和炎症病理发展过程的不同阶段都有明显的非特异性抑制作用。急性阶段,可抑制局部血管的扩张,降低毛细血管的通透性,使充血、血浆渗出、白细胞浸润和吞噬减弱,改善和消除红肿热痛症状。后期,抑制纤维细胞的增生和肉芽组织的形成,从而减轻组织粘连和抑制瘢痕形成,延缓伤口愈合。,糖皮质激素药理作用-抗炎作用,在创伤后数分钟后血管活性物质被激活,小血管的扩张,血流增加,毛细血管通透性增加,水肿,白细胞在组织中迁移,分泌新的血管活性物质,炎症反应的扩展,损伤,组胺,细胞,肥大细胞,毛细血管,白细胞,毛细血管壁通透性升高,
12、毛细血管扩张,白细胞边集,白细胞渗出,噬菌作用,炎 症 反 应,抗炎作用-机制,抑制白细胞和巨噬细胞移行血管外减少COX-2表达,抑制前列腺素产生抑制基因转录,降低细胞因子产生降低血浆补体浓度抑制诱导型NO合酶基因转录,减少NO产生,免疫是机体识别和排除抗原性异物的功能。在多数情况下对机体是保护性的生理反应,但在一定条件下可导致免疫性病理损伤,引起变态反应和自身免疫疾病等。免疫功能越强越好,什么叫免疫?,人体的免疫功能,非特异性免疫,特异性免疫,人体的免疫功能,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理阻碍原淋巴细胞转化,降低淋巴细胞数抑制淋巴因子所引起的排斥反应小剂量主要抑制细胞免疫,大剂量抑制体液免疫
13、,糖皮质激素药理作用-免疫抑制作用,免疫细胞免疫体液免疫,糖皮质激素药理作用-抗休克及抗毒作用,抗休克作用:扩张痉挛收缩的血管 加强心脏收缩 降低血管对缩血管活性物质的敏感性 稳定溶酶膜,减少心脏抑制因子抗毒作用:提高机体对细菌内毒素的耐受力减少内热源的释放降低体温调节中枢对热源的敏感性,糖皮质激素药理作用-应激与血液系统,增强对应激的抵抗力:增加血管对其他血管活性物质的反应性,中等度升高血压。通过提高血糖水平,使机体有足够的能量对抗创伤、感染、出血、恐惧等的应激。血液与造血系统降低外周血单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞数能刺激骨髓造血功能,使血液中红细胞、血小板、多核白细胞数增加;也
14、能增加血红蛋白、纤维蛋白原含量和缩短凝血时间,糖皮质激素药理作用-神经与肌肉,中枢神经系统提高中枢神经系统兴奋性,出现欣快、激动、失眠等,偶可诱发精神失常,大剂量有时可导致儿童惊厥或癫痫样发作。骨骼肌维持肌肉的正常功能,缺乏时表现为软弱、疲劳等,过量则可致类固醇肌病。,糖皮质激素药理作用-其它,其它促进胃酸和胃蛋白酶分泌抑制松果体褪黑激素分泌减少甲状腺对碘离子的摄取、清除和转化等,内 容,糖皮质激素的作用机制糖皮质激素分泌的调节糖皮质激素的生理效应糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的临床用途糖皮质激素的应用方法、使用原则、不良反应及防治,常用糖皮质激素类药物比较,李家泰等。临床药理学。人民卫生出版
15、社,第二版,甲强龙的分子结构特点及优势,C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱C6甲基化 迅速起效,糖皮质激素活性增加C9未氟化 HPA轴抑制弱,肌肉毒性少C11羟基化 使其无需肝脏转化,直接起效,血浆半衰期血浆中药物浓度减少到原来浓度的一半所需要的时间,一般记为T1/2。,生物半衰期取决于其作用于机体的时间,这也或多或少的是对HPA轴的抑制时间,甲强龙的药代动力学常见名词解释,生物利用度指药物被机体吸收利用的程度和速度,甲强龙的药代动力学常见名词解释,糖皮质激素可分为:,糖皮质激素剂量换算,美卓乐4mg,甲强龙的药代动力学,临床起效时间(甲强龙):通常为4-6小时,哮喘12小时血浆半
16、衰期:2.3-4小时作用时间:中效糖皮质激素生物半衰期:12-36小时,糖皮质激素的细胞内活性使得它们的血浆半衰期与药理半衰期有显著差异。即使在血浆中已检测不到糖皮质激素,其药理活性仍持续存在。HPA轴抑制时间:糖皮质激素下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴被抑制的时间与抗炎活性的持续时间相同。,甲强龙的药代动力学,甲强龙临床起效时间(Hr)4-6(哮喘1-2)小时血浆半衰期(Hr)2.3-4小时生物半衰期(Hr)12-36小时HPA轴抑制时间(Day)1.25-1.5天,目录,心内科,呼吸科,消化科,血液科,风湿免疫,内分泌科,肾病科,肿瘤科,神经科,ICU,普外科,骨科,耳鼻喉科,皮肤科,眼科
17、,请在全屏状态下点击相应科室,心内科,急性风湿性心脏炎 旋毛虫病输血反应型荨麻疹药物超敏反应,60,急性风湿性心脏炎(ACR),约12-65%心血管疾病患者因急性风湿性心脏炎入院,特点为风湿热,其为发展中国家行心外科手术的重要指征。40-80%的心脏炎患者伴发风湿热推荐剂量甲强龙连续3天静脉冲击治疗,剂量1g/天;可增大剂量到狼疮性肾炎的用量美卓乐 4-48 mg/天,用量视病情而定,WHO Study Group.Rheumatic fever and rheumatic heart disease.WHO technical report series no.923.www.who.int
18、/entity/cardiovascular_diseases/resources/en/cvd_trs923.pdfGuidelines for childhood rheumatic fever.,病情恶化或支持疗法选定的方案.,61,旋毛虫病(与神经系统或者心肌感染有关的),由于进食未煮熟肉类造成的蛔虫旋毛虫感染。全球范围普遍发病,在肉类生产规范的国家少见推荐剂量甲强龙*40mg/日,用量视病情而定美卓乐 4-48 mg/日,用量视病情而定,US National Library of Medicine,National Institutes of Health,Medline Plus
19、.Medical Encyclopedia.Trichinosis.www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000631.htm,62,输血反应型荨麻疹,输血或血液制品造成的一种不良反应。表现为荨麻疹,皮疹,皮肤发红,瘙痒,约1-3%输血患者可发生此病1推荐剂量 甲强龙初始剂量从10mg-500mg;小于等于250mg的初始剂量应至少用5分钟静脉注射;大于250mg的初始剂量应至少用30分钟静脉注射2,Domen RE,Hoeltge GA.Arch Pathol Lab Med.2003 Mar;127(3):316-320.甲强龙说明书,63,药物
20、超敏反应,机体在免疫系统对药物产生反应,或对生物制剂治疗时发生的过敏反应,免疫介导致使5-10%的患者对所有药物发生反应导致真正的药物过敏反应推荐剂量甲强龙*40-250mg/日,用量视病情而定美卓乐 4-48 mg/日,用量视病情而定,American College of Allergy,Asthma 68:1781-1790.www.aafp.org/afp/20031101/1781.html,呼吸科,爆发性或播散性肺结核症状性结节病铍中毒肺嗜酸性粒细胞增多症吸入性肺炎卡氏肺囊虫肺炎AECOPD支气管哮喘药物超敏反应肺出血肾综合症,65,抗结核化疗合并暴发性或播散性肺结核,一种由肺扩散
21、到全身其他器官的传染性细菌感染。每年大约160万人死于这种可治愈性疾病 推荐剂量甲强龙*40mg/日,按常规剂量使用美卓乐 4-48 mg/日,用量视病情而定,US National Library of Medicine,National Institutes of Health,Medline Plus.Medical Encyclopedia.Disseminated tuberculosis.www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000624.htmWorld Health Organization.Tuberculosis.www.who.
22、int/tb/en/,66,症状性结节病,产生小的谷物样结节的肉芽肿,遍布全身各个器官并影响其功能的炎性疾病。此病曾被认为是一种罕见的疾病,但现在较为常见并可在全球范围内发作推荐剂量甲强龙*40mg/日,用量视病情而定美卓乐 4-48 mg/天,用量视病情而定,National Heart,Lung and Blood Institute.What is sarcoidosis?www.nhlbi.nih.gov/health/dci/Diseases/sarc/sar_whatis.htmlFoundation for Sarcoidosis Research.What is sarcoid
23、osis?www.stopsarcoidosis.org/sarcoidosis/diseasefacts.htm,67,铍中毒,吸入可能引起中毒或过敏的铍粉尘或烟雾,从而引起肺部疾病.总体发病率不详,但是患病可能与铍接触有关推荐剂量甲强龙*40mg/日,用量视病情而定美卓乐 4-48 mg/日,用量视病情而定,U.S.Department of Energy.Beryllium and beryllium compounds.hss.energy.gov/healthsafety/wshp/be/docs/berule.pdf,68,吕夫勒氏综合症/肺嗜酸粒细胞增多症(仅用肾上腺皮质类药物治
24、疗),由于过敏或真菌及寄生虫感染,导致肺部感染合并嗜酸性粒细胞的增多。在热带地区易发此病推荐剂量美卓乐*成人:4-48 mg/bid,用量视病情而定儿童:0.5-2mg/bid,每日不超过64mg,US National Library of Medicine,National Institutes of Health,Medline Plus.Medical Encyclopedia.Simple pulmonary eosinophilia.www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000105.htmTalmaciu I.eMedicine.Loe
25、ffler syndrome.,69,吸入性肺炎,吸入性肺炎是由于吸入无菌的胃内容物造成的化学性损伤。大约10%患者因服药过量而入院,每3000例接受麻醉术患者中有一例发生吸入性肺炎推荐剂量美卓乐 4-48mg/日,用量视病情而定,Marik PE.N Engl J Med.2001;344:665-671.,70,卡氏肺囊虫肺炎(也称肺囊虫病),感染肺孢子虫引起的肺部感染的免疫力低下患者.在可有效预防之前,高达70%的AIDS患者发病推荐剂量甲强龙 40mg静脉注射,每6-12小时,不能超过21天,否则结核病复发率会增高艾滋病患者考虑抗分支杆菌治疗,US National Library o
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