甲状腺疾病治疗.ppt

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1、甲状腺疾病治疗的现代观点,甲亢治疗方法的选择,抗甲状腺药物治疗131I治疗甲状腺切除术,Wartofsky L,Glinoer D,Solomon B,Nagataki S,1991 Thyroid.1:129-135.,Comparison of ATA,ETA,and JTA(JPN)preferences for three therapeutic options*p 0.0001.,选择不同治疗方法的患者生存质量,对GD治疗后随访发现任意一种治疗方案的患者的长期生存质量相同,Abraham-Nordling M,et al.2005.Thyroid.15:1279-1286.,选择不同

2、治疗方法的患者生存质量,Abraham-Nordling M,et al.2005.Thyroid.15:1279-1286.,对GD治疗后随访发现任意一种治疗方案的患者的长期生存质量相同,GD治疗方案的选择,GD患者131I治疗的目标及内科处理,Wartofsky L,Glinoer D,Solomon B,Nagataki S,1991 Thyroid.1:129-135.,ATD药物对131I疗效的影响,入组标准：临床甲亢（TSH抑制，FT4/TT4/TT3水平升高）弥漫性甲肿抗甲状腺自身抗体阳性24时碘摄取率升高 排除标准：年龄18周岁妊娠/哺乳期已经接受过131I或甲状腺手术治疗服用

3、任何可能影响甲状腺激素代谢的药物,Roberto B.Santos,et al.Thyroid 2004，14（7）,525-530.,研究设计,A:未用药 30 例,B:MMI 45 例,C:PTU 25 例,0,3,6,12,月,131I治疗前15天停用ATD,100例GD甲亢患者，随机分成如下3组：,接受10-mCi标准单剂量131I治疗,9,PTU：316.81297.45d；460141.42mg/d MMI：347.43251.16d；40.224.38mg/d,评价疗效,Roberto B.Santos,et al.Thyroid 2004，14（7）,525-530.,研究结果

4、,治愈:至少在131I治疗12个月后，无ATD使用的情况下，实验室和临床证据表明有稳定正常的甲状腺功能或甲减。,Roberto B.Santos,et al.Thyroid 2004，14（7）,525-530.,研究结论,研究结果表明，即使在治疗前15天停用PTU，仍然会降低治疗的成功率建议考虑使用131I 治疗甲亢时，避免使用PTU,Roberto B.Santos,et al.Thyroid 2004，14（7）,525-530.,GD患者131I治疗的内科处理,适应人群随甲亢的加重发生并发症风险提高的GD患者症状十分明显患者老年患者FT4水平为正常上限2-3倍的患者在131I治疗之前和

5、之后应用甲硫咪唑、肾上腺素能受体阻断剂甲硫咪唑应在进行131I治疗前3-5天停用；131I治疗3-7天后重新开始并随甲状腺功能恢复逐渐减量，疗程在4-6周以上,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,ATD作用机制,TPO,TPO,干扰TPO介导的甲状腺球蛋白酪氨酸残基的碘化过程，影响酪氨酸碘化及偶联，抑制甲状腺激素合成，不能“根治”GD。当给予足够剂量时，控制甲亢非常有效 抑制淋巴细胞产生自身抗体，使血液中的甲状腺自身抗体水平下降，提高长期缓解率,MMI和PTU的比较,ATD的选择,Wartofsky L

6、,Glinoer D,Solomon B,Nagataki S,1991 Thyroid.1:129-135.,甲巯咪唑与丙基硫氧嘧啶治疗Graves病的比较,Nakamura et al.JCEM 2007 92(6):2175-2162,ATD的选择：MMI vs PTU,MMI 30mg/d PTU 300mg/d MMI 15mg/d,治疗GD,有效性,安全性,入组/排除标准,入组标准：未经治疗的GD甲亢患者排除标准：年龄16岁妊娠患者甲状腺次全切除、131I治疗、复发患者接受过ATD治疗患者严重并发症患者，如心衰接受糖皮质激素或可能影响甲功药物的患者,Nakamura et al.J

7、CEM 2007 92(6):2175-2162,研究设计,A:MMI 30mg/d bid 135例,B:PTU 300mg/d tid 114例,C:MMI 15mg/d qd 124例,0,4,8,12,wks,入组,分析FT4/FT3 at 4/8/12wks,396 例诊断为GD甲亢患者，随机分成如下3组：,Nakamura et al.JCEM 2007 92(6):2175-2162,FT4疗效评价,Nakamura et al.JCEM 2007 92(6):2175-2162,FT3疗效评价,Nakamura et al.JCEM 2007 92(6):2175-2162,疗

8、效（治疗前FT47ng/dl组）,Nakamura et al.JCEM 2007 92(6):2175-2162,疗效（治疗前FT47ng/dl组）,Nakamura et al.JCEM 2007 92(6):2175-2162,研究结果安全性,肝损伤：ALT和AST升高大于正常值的2倍,Nakamura et al.JCEM 2007 92(6):2175-2162,皮疹,总体,肝损伤,白细胞减少,白细胞减少：少于1000/ul,*,*,*,*,*,*,*,研究结论,推荐MMI15mg/d作为轻/中度GD首选推荐MMI30mg/d作为中重度GD治疗的选择，约3个月内可以使甲功恢复正常不推

9、荐PTU作为治疗GD的首选,Nakamura et al.JCEM 2007 92(6):2175-2162,美国药物引起的急性肝功能衰竭而进行的肝移植的调查,Liver Transplantation 2004,10(8):1018-1023,病人收集时间：1990.01.012002.10.31 51741 肝移植受体：51294 例为非药物所致急性肝坏死 492例为药物所致急性肝坏死 135例来自非UNOS 357例来自UNOS 87 例被排除：18例有器官移植史；69例药物未确定 270 例明确药物服用史者纳入本研究 平均年龄:33岁 女性：76%高加索白人：76%,Liver Tra

10、nsplantation 2004,10(8):1018-1023,研究概况,资料来源：United Network of Organ Sharing(UNOS).器官资源共享网络,Acetaminophen（对乙酰氨基酚）：124（46%）INH（异烟肼）：24（17.5%）PTU：13（9.4%）（4 childrenage 18）Phenytoin（苯妥英）：10（7.5%）Valproate（2-丙基戊酸钠）：10（7.5%）Amamita mushrooms：9（6.6%）Others：80（29.6）,Liver Transplantation 2004,10(8):1018-10

11、23,引起急性肝坏死的药物,PTU组1年生存率84%,Liver Transplantation 2004,10(8):1018-1023,药物所致肝移植的生存率,FDA报告：ATD的副作用,PTU 1947年在美国上市，PTU引起的肝损伤增加19692008.10“FDA Adverse Events Reporting System”共收到32例PTU相关的严重肝损害报告 22例成人；12例死亡，5例肝移植，妊娠妇女2例；1例肝移植，1例死亡 10例儿童；1例死亡，6例肝移植治疗的任何时间均可发生（6450天，平均120天）每天平均剂量300 mg（成人和儿童）病因：过敏或自身免疫,新的抗

12、甲状腺药物推荐,ATD的选择,MMI：GD的患者使用ATD均可应用PTU：妊娠早期 甲状腺危象 对MMI不敏感同时又拒绝131I治疗或手术建议考虑使用131I 治疗甲亢时，避免使用PTU,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,在开始应用ATD治疗GD之前，建议所有患者进行基础的全血细胞计数和白细胞分数测定在开始应用ATD治疗GD之前，建议测定包括胆红素及转氨酶在内的肝脏功能在应用ATD之前以及每次随访中，医生应告知患者当出现皮疹，黄疸，血便或尿色加深，关节疼痛，腹痛，恶心，发热或咽炎等症状时应立即停药并到

13、医院就诊,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,ATD的应用,对于所有应用ATD治疗的患者，在发热以及患咽炎时应进行WBC总数和分数测定对服用PTU后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝功中性粒细胞绝对计数低于500/mm3或 肝脏转氨酶升高超过正常值上限5倍以上 是应用ATD治疗的禁忌证,ATD的应用,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,甲亢本身即可导致轻度肝功异

14、常。1/3患者使用PTU可诱发血清转氨酶的一过性升高；4%服用PTU的患者存在血清转氨酶的明显升高，可达正常上限的3倍以上服用ATD的患者应常规监测肝功，尤其在治疗开始后的前6个月对于甲状腺毒症正在改善的患者，碱性磷酸酶升高而其他肝功指标正常不能提示肝毒性的恶化若转氨酶水平达正常高限的2-3倍（升高不论是在治疗起始、偶然发现、有临床症状时测得），应1周内复查如未改善则应停止PTU治疗。停药后，应每周复查肝功直至肝功恢复正常,ATD的应用,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,监测周期为4-8周，直至应用最

15、小ATD剂量能达到甲状腺功能的正常水平甲功正常，可每2-3个月检测一次在ATD治疗后数月血清TSH仍可保持在受抑制的状态，在治疗早期TSH不是监测的最佳指标,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,ATD的监测,若选用MMI为首选药时，疗程约12-18个月，血清TSH、FT4及T3水平正常达1年以上可以停止ATD治疗停ATD前需测定TRAb，TRAb水平正常提示疾病恢复的可能性大应用MMI足疗程后仍为甲亢，应考虑131I治疗或甲状腺切除术。对于尚未恢复且倾向ATD治疗的患者可继续应用小剂量MMI治疗12-1

16、8个月以上,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,ATD的疗程,影响ATD疗程的因素,延长总疗程的因素系统ATD治疗后停药复发治疗过程中ATD减量反复甲状腺II度以上肿大80 gTRAb持续高水平儿童和青少年男性、吸烟者彩超显示甲状腺血流增加不遵守医嘱,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,易于缓解的因素轻症甲状腺肿不明显TRAb阴性,亚临床甲亢的治疗,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AAC

17、E Guideline for hyperthyroidism,妊娠期GD治疗建议,妊娠期甲亢治疗的监测,每月监测一次甲功，及时调整ATD的剂量 妊娠期GD患者应使用最低剂量的ATD将 TT3和TT4保持在稍高于正常值的水平 FT4保持或者稍高于非妊娠期参考值的上限 并使TSH受到抑制 血清TSH不作为指导治疗的唯一指标,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,儿童及青少年GD治疗,只有MMI可用于儿童。最初选择MMI，如果治疗一个疗程后仍未达到缓解，只要药物的不良反应未出现、甲亢状况可以被控制，仍可以继续

18、使用MMI治疗MMI治疗可持续到儿童达到足以进行131I和手术治疗的年龄MMI用量：婴儿：1.25 mg/天；1-5岁：2.5-5.0 mg/天；5-10岁：5-10 mg/天;10-18 岁：10-20 mg/天131I治疗：年龄小于5岁避免使用 5-10岁：可以应用，经计算131I的剂量应该 10岁：如果甲状腺组织的剂量150 Ci/g，可以应用当明确需要改变治疗治疗方案但选择131I年龄又太小时，应选择手术治疗,Rebecca S.Bahn,et al.ATA and AACE Guideline for hyperthyroidism,治疗药物的选择 治疗剂量 监测指标 治疗目标,甲减

19、的治疗问题,甲减替代治疗药物,剂 量,取决于患者的年龄、体重和病因 成年患者 L-T4替代剂量 1.6-1.8g/kg/天 儿童需要较高的剂量，大约 2.0g/kg/天 老年患者则需要较低的剂量，大约 1.0g/kg/天 甲状腺癌术后的患者需要大剂量抑制 2.2g/kg/天妊娠时的替代剂量需要增加 30-50%或2.4g/kg/天,Jacqueline Jonklaas.Endocr Pract.2010;16:71-79,性别和激素状态对L-T4剂量的影响,未停经女性 停经女性 男性 未停经女性 停经女性 男性,前瞻性研究：50例年龄18-65岁做甲状腺全切术患者，术后6-8周、12-16周

20、、6月、12月随访，LT4起始剂量按Kg计算（良性结节 1.7g/Kg.d；甲状腺癌：2.2g/Kg.d,不同病因甲减影响L-T4增加的剂量,Loh et al thyroid 2009,13:269,(A)妊娠期所有病人；(B)原发性甲减；(C)GD或甲状腺肿治疗后甲减；(D)甲癌治疗后甲减,每天服药一次，空腹服药与其他药物服用间隔4小时起始剂量和达到完全替代剂量所需时间 根据年龄、体重和心脏状态确定 一般人群：起始剂量25-50 g/d，每3-7天增加增加25g老年、有心脏病者：小剂量起始1.25-25 g/d，每1-2周增加25g，至治疗目标妊娠妇女：尽快增至治疗剂量,服用方法,监测指标

21、及频率,剂量调整期，每间隔4-6周测定激素指标治疗达标后，需要每6-12个月复查一次妊娠期甲减每4周复查一次,临床症状和体征消失，TT4或FT4值维持在正常范围。一般人群0.5TSH2.0 mIU/L;老年人：正常高限；甲状腺癌术后：高危：0.1 mIU/L;低危：0.5 mIU/L继发于下丘脑和垂体的甲减，治疗目标为血清TT4或FT4达到正常范围，不能把TSH正常作为目标妊娠早期TSH2.5 mIU/L，妊娠中晚期TSH3.0mIU/L 或妊娠期特异性的TSH正常范围，T4在正常范围的上1/2,治疗目标,亚临床甲减的治疗,L-T4是否伍用T3治疗,抑郁改善,生活质量改善,Simona Grozinsky-Glasberg,et al.JCEM,2006,91:25922599,纳入13个随机临床实验的Meta 分析,L-T4是否伍用T3治疗,疲乏无力,副作用,结论：L-T4单药治疗仍然是临床甲减治疗的选择,总 结,ATD仍然是GD治疗的首选方案MMI的治疗效果及副作用的发生均优于PTU甲亢的特殊情况如亚临床甲亢、妊娠期甲亢和儿童甲亢有特殊的处理方案甲减的替代首选L-T4单药治疗方案，剂量的调整和治疗目标要根据甲减的病因、年龄、性别和是否妊娠等状态决定,