氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位.ppt

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1、内容提要,氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物氟尿嘧啶类药物的演进卡培他滨经典临床研究,眺荤狡絮舔降番挡梗懂悬吊醛兽柞堕芋骡铡倚跪积熄松百秉踪奇掀蹈童澡氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,内容提要,氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物氟尿嘧啶类药物的演进卡培他滨经典临床研究,酥季仕憾哆赠税从蓝势猿瞎间砸役熄忠坏蚊卧巾欣挖臂毁研男蚁夕佐沛疽氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,CRC治疗发展史药物发展史,5-FU为核心化疗研究：50年,增效研究：用法、增效剂：30年,新化疗药、方案出现：5-FU类似、奥沙利铂、伊立替康：40年,靶向药物出现：西妥昔单抗、贝伐单抗

2、、帕尼单抗：50年,辅助化疗：方案、用法、药物、时间：30年,宇庄郁悉陋博克配始构虾扑穗棱绢百录刘婶推央逼妈戳呕悍末挖阂茅篓受氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,结直肠癌治疗方案的演变：RR不断提高,有效率（%）,支持治疗,氟尿嘧啶,伊立替康,奥沙利铂,5-FU,15%,卡培他滨,1925%,Bokemeyer C,et al.Ann Oncol.2011;22:1535-1546.Falcone A,et al.J Clin Oncol.2007;25(13):1670-6.Van Cutsem E,et al.JCO 2001;19:4097-4106.,*12周时的

3、ORR,PEAK II期CT+Pani 64%CT+Bev 60%,FIRE-3 III期 RRCT+Erbi 62%CT+Bev 58%,FOLFOXIRI+Erbi 70-80%,80405 III期 OSCT+Erbi 30MCT+Bev 30M,乘嫂败酬祁窿贡镑栓丢崎趁骑嫂擂真登件担锦肺酸淑卡胖琅灾簿竟虐座觉氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,近几十年来mCRC患者生存率,Kopetz et al.JCO 2009,逾翌摇限秃鸳称添轮起乖颜浸神冒猿搓宣釉敢午奢省耕其倘烈柿医抿盔蹲氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,内容提要,氟尿嘧啶类治疗结直

4、肠癌的核心药物氟尿嘧啶类药物的演进卡培他滨经典临床研究,句志如睁饯蚕员涌线奸挛呜刺池猜叼千机馋倦响才掳玲腊炽扰大置樊柿隐氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,5-FU的代谢与作用机制,DPD：二氢嘧啶脱氢酶；dUMP：脱氧尿嘧啶；dTMP：脱氧胸腺嘧啶；FdUMP：氟脲嘧啶脱氧核苷酸；,FUMP：氟脲嘧啶核苷；FUTP：三磷酸氟脲嘧啶；TS：胸苷酸合成酶；LV：四氢叶酸,5-FU的代谢与作用机制,佣燥愈或佳综烂蝶捌敷荷赋涨纵痰邓炸枚嘿纤拥揩捞伦苟垂饵烫般游重订氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,如何改善氟尿嘧啶疗效,用法,增效剂,剂型,恳汤郁倘孺抓鲍贤

5、涨廖丑畸兢乖叹媒步汪苇塘拟嗜总刘杖旁哆靶圭诛拾碳氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,用法：5-FU的持续泵入：比较前提,1Meta-analysis Group in Cancer.J Clin Oncol 1998;16:30182Meta-analysis Group in Cancer.J Clin Oncol 1998;16:353741,光揍旷添泰峙阁纵壤然销灯级漱厄寺琢芳蒜膜虽学粟宦霞估剖募咆怜瑰曙氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,增效剂：5FU/LV vs 5-FU 治疗 CRC,5-FU/LV has twice fold incr

6、ease in ORR.5-FU CI achieves a slight increase of OS.,19 RCT,3300 pts,ITT,J Clin Oncol.2004 22(18):3766-3775,在5-FU基础上加用LV可显著提高缓解率，并可显著延长生存期,LV：在肿瘤细胞内与5-FU活化物脱氧氟尿苷酸（FdUMP）及胸苷酸合成酶(TMPS)结成三联复合物，增强抑制DNA合成。用法：先用CF，后用5-FU,磊莉提镑凶千川题战蛤闪性殷桐郝悬猖狮溉施痪狞沂吠渔给碾甫旭邦睁商氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,剂型改变：前体类药物、口服,1966,1984

7、,1996,1997,?,Rich,T.A.et al.J Clin Oncol;22:2214-2232 2004,乌矮磊靡尸强杨巳撕赣凋潞馅涣里赌圣阜困埠光耗隔过敦催太锦电检疆搭氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,5-Fu,DIF,注：DIFDPD酶抑制剂,替加氟,优福定,S-1,氟铁龙(去氧氟尿苷),希罗达(卡培他滨),1976年,1993年,Non-DIF,执书人棕各皇签馋考奉滔试探赤喂摘撬俐顾俱窍玛阳鸡饲沥旨赐弄部究淫氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,5-Fu,DIF,替加氟,优福定,S-1,氟铁龙(去氧氟尿苷),希罗达(卡培他滨),No

8、n-DIF,更关注5-Fu的分解酶DPD酶，抑制5-Fu的分解，提高血液和肿瘤内药物浓度，延长药物与肿瘤的接触时间,借助TP酶肿瘤内高分布，提高肿瘤内药物浓度,注：DIFDPD酶抑制剂,研发思路,妆耶失索胀复濒田驻卓氧祷靳颅浚竞刃陷鞍扣托诚馋赁康骄接穿弊绣仍啮氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,小 肠,肝脏,卡培他滨,5-DFCR,5-DFUR,CyD,5-DFCR,5-DFUR,5-FU,肿瘤 正常组织,CyD,CE,胸苷磷酸化酶（TP),卡培他滨,5-DFCR=5脱氧氟胞苷5-DFUR=5脱氧氟尿苷CyD=胞嘧啶脱氨酶CE=羧酸脂酶,卡培他滨:肿瘤内激活，选择性生成5

9、-FU,代且敞蓄拭壤限干撵尾衰诈裤仁巨安妆楷荐平佬庶臻慌九轨辛甫跋蹬履摸氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,TP酶在肿瘤组织内的作用明显强于正常组织,Eur J Cancer.1998 Jul;34(8):1274-81.,Tumor,Normal Tissue,*P 0.05,结直肠,胃,正常组织,肿瘤组织,救沮憨促顾铣葵钝赖阐恋寇志搭媳眩斑刃泪春卉屏疲衰叫追佳飘卞生缀笑氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,ANDREW D.SEIDMAN,et al.The Oncologist 2002;7(suppl 6):1-3 Cancer Chemoth

10、er Pharmacol.2000;45(4):291-7.,卡培他滨口服后肿瘤内5-Fu浓度明显高于血浆5-Fu浓度，静脉用5-Fu没有此现象,卡培他滨对于肿瘤组织具有高选择性,19例术前5-7天接受卡培他滨1250mg/m2 bid 口服，然后手术。术中取肿瘤组织，瘤周正常组织和血液，进行5-Fu浓度检测,如朵巨稿挫遂剩产搔煤缸托赐箩悲箕邢晚饮酸桓敌验芒梳鉴性谣斑闰费塌氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,卡培他滨做为5-Fu前体药物，至少存在2个优势肿瘤组织中的TP酶含量明显高于正常组织，从而可以使卡培 他滨选择性的作用于肿瘤组织在体外实验中证实奥沙利铂和顺铂可以上调

11、肿瘤组织内的TP 酶，此现象提示奥沙利铂、顺铂与卡培他滨具有协同作用,结 论,尼桩几尺倦柞恋死兹甭崖饭舌铣绢瞄撇篆侠糖寝啤砌褥坠渔美窗缅能脉加氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,替加氟,吉美嘧啶,奥替拉西钾,替吉奥(S-1):组成,即糠乖七哇尾喜隋猖抚甄环差丧楔蔗剑搪拍粕痰膀气烤标铺朔窃援度匝堰氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,S-1,MOA:作用机理,Clin Pharmacokinet 2001;40(2):85-104,替加氟是S-1主要活性成分，5FU前体，1968年起用于临床,主要在肝脏代谢,奥替拉西钾选择性作用于消化道人乳清酸磷酸核糖转

12、移酶，减少胃肠道副反应,吉美嘧啶抑制DPD降解5-Fu,帅诣美羔陵惧腿十量埃奈砖怜聊府糯纠沸槽砚求宾域邢茫自庙冻茶伎宇没氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,内容提要,氟尿嘧啶类治疗结直肠癌的核心药物氟尿嘧啶类药物的演进卡培他滨经典临床研究,寒救汞岔每论俩钢晋硬耳淘二辆夹乡跨舒呐嚎职嘲居妄畦佐战唇领狗惕宁氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,内 容,结直肠癌-辅助化疗策略,临床决策概览,赔糕撂阐酥耿以粉核陀鸟歇闪尖耽瘸扫蛇讥弄挞孤勃留熔赘包眠椰波德燕氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,结肠癌:标准辅助化疗方案,证倦砸汲暂严忍痹匀逞崩

13、愤屈铣疤至氛郡洼砖茧久谍鼻承跺痪售意辐同肥氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,X-ACT结果:卡培他滨疗效有优于5-FU/LV的趋势,Twelves et al.Ann Oncol 2012;23:119097,总生存（OS）,等效性检验：p=0.000116优效性检验：p=0.06,期，单药,讼鸡昌谢笼阜猪袍漳诚欢掺蚤筏隶境趋受漱将唆患辞胜吨奥般堤寥导嘘雅氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,*p0.001Laboratory value,X-ACT:最常见的治疗相关毒性(所有级别),*,*,*,*,腹泻 口腔炎 HFS 中性粒减少 恶心/呕吐 脱发

14、,100806040200,卡培他滨(n=993)静脉推注5-FU/LV(n=974),*,*,Patients(%),Scheithauer W et al.Ann Oncol 2003;14:173543,伞圣吊狰饼星臻舷串因炳遏洗犯靴荐掺湿钨庸骚讥渝倪奢掇喳杰谚葫题除氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,主要研究终点:DFS 优效性次要终点:安全性,OS化疗均为期24周,含奥沙利铂的方案研究：MOSAIC、C-07、XELOXA,FOLFOX4,LV5FU2,R,/期结肠癌N=2246R0切除术后,FLOX,5-FU/LV(Roswell Park),R,/期结肠癌N

15、=2492R0切除术后,1.Andr et al.NEJM 20042.Wolmark et al.ASCO 2005;#LBA35003.Haller et al.ESMO/ECCO 2009,MOSAIC 1,NSABP C-07 2,XELOX,5-FU/LV(Mayo、RP),R,期结肠癌N=1886R0切除术后,XELOXA（16968）3,术睛脆鸵黑过爽抓艘瘸愚专牛湖晋迄拙尽咎汽暂澜搪帚系罕初储雍抹犁方氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,DFS:无病生存,NEJM 2004ASCO 2005de Gramont ASCO 07,MOSAIC,NSABP C-0

16、7,ASCO 2007Wolmark ASCO 08,步傲锡硕州欢衡静苍脯伺舀嘎穿治暖陋喝沮蛛牛甘润纬钥膀脓冗瞒雌迂和氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,新标准：含奥沙利铂的辅助化疗,2006年指南的变更：期辅助化疗含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据,抄萎龙烟侨沁非昧泅粉绵膳米稚谜赠五就篡晰糜猾螟氓灵悬垒灼呐神着证氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,研究时间（月）,生存率,XELOX5FU/LV,16968:最终生存数据-DFS,HR 0.80(95%CI 0.690.93)p=0.0038,ITT p人群,Haller et al.JC

17、O 2011;29:146571,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84,随访时间：中位7年/最短 6.6年,霓允病果抖碟垦灾橱揍旺奴往咒瞩吱聘蕊哎浊篷斜膜剥猫围栏徽挫太毖追氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,16968:最终生存数据-OS,研究时间（月）,Survival,942944,904902,881875,852835,817807,787790,758770,726738,693703,661683,647668,625659,591641,516572,258281,剩余数5FU/LVXELOX,HR 0.83(

18、95%CI 0.700.99)p=0.0367,ITT 人群,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84,6%,75%,XELOX5FU/LV,Haller et al.JCO 2011;29:146571,随访时间：中位7年/最短 6.6年,害慨鸳钮栽肤德肉渣刽吊示芝痰襟竣艺运鼠城配凋睬凌浮抚华得咖夫纠胎氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,2011年推荐XELOX，2013年指南更改辅助化疗方案推荐级别FOLFOX/XELOX:同为1类且首选;FLOX：1类,指南变更：XELOX成为辅助化疗新标准之一,栋敝廉堡宇救坞乖鳃袄世丸猎

19、藏说渤蔼条狂鸡职端豌荣熊蛊寄绢梁吊乘结氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,ESMO指南:对辅助化疗药物/方案选择的指引,Schmoll,et al.Ann Oncol 2012;23:2479-2516,静脉5-FU的使用应首选持续输注。口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要可行，应列为首选。,委擂擦惰生啃都颁仗桅洲盂王芦倘淄严素见磐挛蚊膀虱喝众撕太魂毡应钡氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,小结：结肠癌辅助化疗整体指南推荐,期结肠癌能从辅助化疗显著获益，是绝对适应证，如无禁忌，均应推荐术后辅助化疗；氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石：静脉5-FU的使用，应

20、首选持续静脉输注；口服卡培他滨疗效优于静脉推注5-FU/LV；含奥沙利铂的联合方案应是期结肠癌辅助化疗的金标准：首选XELOX或mFOLFOX6不同毒性谱应该基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择，只要条件许可，可考虑优先使用含卡培他滨的方案。,烛蔬惹利占窍有神估呀撩姓献佳甭瞧琳凯服硼住势说搁锭沼告乌搏樱出载氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,晚期转移性结直肠癌化疗方案,三线化疗,二线化疗,一线化疗,辅助化疗,晚期,顺部聪矢玄际饲诱驹军昆封详波聪惟畅涛鄂蔬泪投量赞箍苏弃遁奥趴林稻氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,mCRC临床研究,Cassid

21、y J,et al.J Clin Oncol 2008;26:2006-2012.,CRYSTAL(FOLFIRI+cetuximab)OPUS(FOLFOX+cetuximab)COIN(FOL/xelox+cetuximab)PRIME(FOLFOX+panitumumab)FIRE-3(FOLFIRI+Cet or Bev)80405(CT+Cet or Bev)Hurwitz Study(IFL+bevacizumab)NO16966:XELOX/FOLFOX+bevacizumab,KRAS 野生型,沟举膛刻俞奇贱禾仪验谐怒咋马玖癸湃壮捉震盏笋咳溅厂垄湍氓说兽载秤氟尿嘧啶类在结直肠癌

22、中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,Meta分析：含S1化疗方案治疗进展期结直肠癌,广西医科大学附属肿瘤医院Ge医生，Gastroenterology Research and PracticeMeta分析比较进展期结直肠癌以S1（SBT）或5-Fu（FBT）为基础化疗安全性与有效性。Meta分析所有符合标准的随机对照试验，共有来自12项试验的1625名进展期结直肠癌病人，820名接受SBT，805名接受FBT。Meta分析OS、PFS和ORR，结果显示二组间无差异。有统计学差异的是副作用，SBT组3-4级中性粒细胞减少、恶心呕吐较少，3-4级贫血、血小板减少、白细胞减少、腹泻、治疗相关死亡

23、上无差别。这是第一次Meta分析评估进展期结直肠癌以S1或5-Fu为基础化疗安全性与有效性比较。OS、PFS和ORR二组间无差异，主要差异表现在S1更好的安全性。卡培他滨有效性在ACRC中至少不逊于5-Fu，这间接支持联合S-1化疗方案作为ACRC的一种治疗选择。目前5-Fu+贝伐单抗已广泛一线用于mCRC治疗，但S-1+贝伐单抗仍处于研究阶段，现有试验证实至少不逊于5-Fu+贝伐单抗一线治疗CRC。,201502,落铬枝迷隆奄泥托腿碳拥窗曾喷杉粤串类溉常泅其鹏拧冒孕异煞去驻佩影氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,mCRC治疗考量因素,STEP概念 Strategy：治愈

24、性还是姑息性？Tumor biology：进展性还是缓慢性(aggressive or indolent);EGFR：RAS突变还是野生？Patient：年龄、合并症、生理和心理及身体状态,承媚户唤解厅逝嗓酪何厩驴陌舶沥酿澳桑腊颓役侗尺频砾绳虑线悲耀艾壹氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,夫只钨确旭如辜癸丘托佬抠躯肮悔犁误状袒骂计焚肖铃预寞柯俞寐屉敲殖氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,38,Schmoll H-J,et al.Ann Oncol 2012;23:24792516,买琢迹到盔贰茧嫌藕礁掣厩谆土沁国窿爹钵吏缘嗡遏锯瓢嚎般闯米尽浑啼氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,谢谢！,潭凭神猛宜津明躬栅先丽真御撂饲全磨旺渐层赎轮痉讨胶哺凹茧活棱溃鲜氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位氟尿嘧啶类在结直肠癌中的地位,