2023肛门上皮内瘤变诊治中国专家共识.docx
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1、2023肛门上皮内瘤变诊治中国专家共识【摘要】肛门上皮内瘤变(AIN)是肛门鳞状细胞癌的癌前病变,两者在全球范围内发病率逐年增高。高分辨率肛门镜(HRAX肛门HPV检查等是其重要检查手段。与较为完善的宫颈癌筛查体系不同,全球范围内AIN相关研究及临床实践开展时间总体尚短,国内外对肛门癌前病变的诊治标准尚未统一。近年,国际、美国及欧洲专业机构等相继推出HPV感染相关肛门生殖道病变诊治、HRA筛查等共识。然而临床中对于AIN的诊断和治疗仍存在很多误区,对其诊治缺乏清晰的统一认知,导致大量漏诊误诊。本共识基于现有国外指南和中国国内现状,立足于现有循证医学证据,对AIN的命名、流行病学、病因、临床表现
2、、诊断、治疗及随访管理等进行全面总结,以期进一步规范AIN诊治和综合管理,从而降低肛门癌的发生。【关键词】肛门上皮内瘤变;高分辨率肛门镜;肛门癌;人乳头瘤病毒;高危人群肛门上皮内瘤变(analintraepithelialneoplasia,AIN)是肛门鳞状细胞癌(analsquamouscellcarcinoma,ASCC)的癌前病变。肛门癌早期常常没有症状,发现时多已是晚期,预后不佳。近年,肛门癌在全球范围内的发病率增高1-3l其癌前病变AIN也越来越引起重视。肛门癌早期筛查方法包括:肛门指诊、肛门细胞学检查、肛门高危型HPV检测以及高分辨率肛门镜(high-resolutionanos
3、copyzHRA)检查等。其中,HRA技术的应用使高级别AIN的检出率大大提高经专业培训的医师可识别疾病的能力增强。与较为完善的宫颈癌筛查体系不同,全球范围内肛门癌前病变的相关研究及临床实践开展时间总体尚短,国内外对肛门癌前病变的诊治标准尚未统-O近年来,美国、欧洲等地相继推出HPV感染相关肛门生殖道病变的诊治指南4-6,国际肛门上皮内瘤变协会(ImernatiOnalAnalNeoPIaSiaSoCiety,IANS)也发布了首个HRA筛查共识7o然而,我国尚未出台任何相关指南及共识。临床中有很多医生,包括肛肠科、外科、妇产科医生,对于肛门AIN的诊断和治疗存在较多误区,对肛门癌与癌前病变的
4、筛查缺乏统一共识,且许多患者无症状或仅表现为非特异性症状,导致临床极易漏诊、误诊。因此,亟待进一步认识和规范AIN诊治和综合管理,以期早诊断,早治疗,从而降低肛门癌的发生8-11o一、肛门解剖及AIN命名肛门包括肛管和肛周,肛管可从胚胎发生学和形态机能学的角度分别定义为解剖学肛管和外科学肛管,目前国内外采用由美国癌症联合委员会提出并被广泛接受的外科学肛管的定义。外科学肛管,起始于直肠末端,即肛门括约肌复合体顶端,向下至肛管鳞状上皮与肛周皮肤融合处,男性肛管长3.55cm,女性稍短。月工周,自肛缘开始,即肛管上皮与被覆毛发的皮肤交界处开始,外延达5cm的圆周区域。肛管近端为直肠黏膜柱状上皮,肛周
5、为复层鳞状上皮;以齿状线为起点的原始鳞柱交界向上至柱状上皮向鳞状上皮化生的生理性鳞柱交界之间的区域,为肛门转化区12o1981年,Fenger和Nielsen首次提出肛门dysplasiao1986年,Fenger和Nielsen建议采纳同宫颈上皮内瘤变(cervicalintraepithelialneoplasm,CIN)相似的术语AIN,将AIN1xAlN2、AIN3代表疾病进展从轻度上皮内病变到重度病变的过程。2012年,美国阴道镜和宫颈病理学会(AmericanSocietyofColposcopyandCervicalPathologyzASCCP)推荐采纳肛门下生殖道病变统一命名
6、,以低度鳞状上皮内病变(IOWgradesquamousintraepithelialIesionsxLSIL)取代AIN1,以高度鳞状上皮内病变(highgradesquamousintraepithelialIesionszHSIL)取代AIN2z313o不过,目前在国内外各地临床实践中,两种命名方法的运用仍有并行。二、AIN的流行病学在普通人群中,肛门癌发病率较低。其中,最常见的是鳞状细胞癌(ASCC),约占肛门癌的85%o近十余年来,肛门癌的发病率和死亡率呈现显著增长的趋势。2018年全球癌症统计报告显示,全球每年ASCC新发病例超过3.5万,且发病率以每年2%-3%速率增长1,7,死
7、亡率则平均每年上升3%左右。我国报道显示,20042005年肛门癌的死亡率较19901992年增高5.51%1-3。普通人群中AIN的发病率估计不足0.1%,但有证据显示随着生活方式和性行为的不断变化,AIN的发病率不断上升。肛门癌的发病率发生在70岁以上人群达到高峰,而AIN发病率则在年龄小于60岁的人群中较高。国外多项研究显示,女性肛门癌患者约是男性患者的152倍14-17z而中国人群的最新报道中,男性患者则比例略高于女性13z17三、AIN的病因AINxCINs外阴上皮内瘤(vulvarintraepithelialneoplasm,VIN)在病因方面具有显著相似之处,然而相比QN和VI
8、N,目前对AIN的自然病程尚了解很少,前瞻性数据十分有限。新近研究显示,约90%的肛门癌与HPV感染相关,尤其是HPV16,18型1-2。但对于HPV感染者,发生肛门癌的概率比子宫颈癌要低,其中的原因尚未完全明确,可能由于肛门对于HPV持续感染基础上的恶变易感性较子宫颈低。有研究表明,在0.2%10.5%的AIN女性患者中可同时发现CIN,而7%20%的CIN3女性患者可能合并AIN;超过一半的多部位生殖道上皮内瘤变女性可能合并肛门病变18o下生殖道的HPV感染被认为可经邻近区域直接传播,从外阴扩散到肛周和肛门区域,其中,肛交是常见的传播途径,但并不是唯一传播形式,肛交以外的其他性活动、其他生
9、殖器表面脱落的HPV均可引起自体接种。AIN的其他高危因素包括:男男同性恋(menwhohavesexwithmenzMSM人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)感染、HPV相关下生殖道病变、实体器官移植(特别是肾移植1自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮等免疫抑制状态或正在接受免疫抑制治疗、吸烟等。在上述特殊人群中,AIN的发病率明显高于在其他普通人群。例如:MSM人群肛门癌的发病率可达40/100000,HIV阳性MSM中AIN的发病率可达26%89%1o其他的危险因素包括慢性刺激,如痔疮,裂伤和肛瘦2-3o四、临床表现1 .病史:当怀疑AIN存在时,
10、采集病史时必须考虑到相关危险因素。包括:性行为和性取向、吸烟史、生殖器疣病史、实体器官移植史、自身免疫性疾病史、免疫抑制状态或正在接受免疫抑制治疗病史等。对于HIV感染者,还需评估疾病严重程度如CD4计数。此外,还需关注是否合并HPV相关下生殖道病变:包括外阴、阴道或子宫颈癌前病变可疑累及肛门者(尤其是外阴广泛病变者),均警示临床医生有合并AIN的可能性8,14-172 .症状及体征:AIN患者可无明显症状,或症状轻微。国内一项女性AIN研究显示,绝大部分(85.9%)患者因妇科检查或体检时发现肛门异常。有症状者可表现为:肛门瘙痒、肛门分泌物、灼热感、肛门刺激症状、肛门出血等10o对于可疑AI
11、N的患者,需对肛周、肛管和会阴处进行全面检查。病灶常为多中心性。肛周病变常与外阴病灶类似,肛管病灶常需要HRA进行检查。以下体征提示存在AIN:凸起或白色的过度角化斑、湿疹、开裂、色素沉着或红斑、溃疡、肛门赘生物、肛门色素减退等。如为肛门生殖器疣,可出现从分散的小丘疹到大菜花样病灶。需要注意的是,进行任何AIN检查前,必须行肛门直肠指检(digitalanorectalexamination,DARE)以排除肛门癌或盆腔包块的可能性。五、AIN的筛查及诊断目前,肛门癌筛查正处于起步阶段。但随着高危人群中肛门癌和AIN发病率的增加,提示了肛门癌筛查的必要性,目的是降低浸润性肛门癌的发病率和死亡率
12、。现有的研究数据不足以支持对HIV阴性、正常性行为、正常免疫力人群进行常规肛门癌筛查,但对于高危人群进行肛门癌筛查被认为是必要的4o需要进行肛门癌筛查的高危人群包括:HIV感染者;长期肛交史,如男男性行为者;广泛下生殖道癌前病变(包括外阴、宫颈、阴道等);器官移植者;自身免疫性疾病者(如:系统性红斑狼疮等);免疫抑制状态或正在接受免疫抑制治疗者等7o对于AIN的筛查方法包括:肛门直肠指检、肛门细胞学、肛门HPV检查、HRA等。对于AIN诊断,则基于:一、对有症状的高危患者的高度怀疑,如肛交史、瘙痒等;二、AIN的确诊依赖于对可疑区域的活检。其中,HRA指导下活体组织学检查是诊断金标准。1.DA
13、RE:DARE是肛门癌筛查的重要组成部分,常在肛门细胞学采集后和HRA之前进行。所有可疑AIN患者,均应行DARE,尤其是怀疑有浸润性癌者。DARE的目标是评估可触及的异常,包括可疑肿块、溃疡、疣、硬结、不适或疼痛区域等。从直肠开始,全面触诊肛管、肛门内括约肌和肛管远侧壁表面黏膜,最后全面触诊肛周区域,并与视检发现相关联。DARE可与其他项目联合运用或独立使用,特别是无法进行肛门细胞学或HRA的地区,可能发现没有临床症状的早期浸润癌,是一项节约成本和资源的有效筛查手段。2.肛门细胞学:肛门细胞学检查是取到整个肛管表面包括从直肠远端到肛缘的上皮细胞,包括肛门转化区(analtransformat
14、ionzone,AnTZ)和肛管中角化、非角化部分,涵盖肛管表皮隐藏在皱褶和内陷中的细胞。肛门细胞学采集需要将拭子插入肛管约57cm,以圆圈方式转动拭子360度,采集过程通常需要1020s。由于采集样本时因无法直视肛管,故采样误差较子宫颈细胞学检查更大,其作为AIN筛查方法有一定局限性。因此,参考IANS质控标准:一个充分的肛门细胞学检查至少需要20003000个细胞,或Thinpreps(三)每高倍视野(HPF)可见到12个有核鳞状上皮细胞,或SurePath制备中每高倍视野(HPF)可见到36个有核鳞状上皮细胞;技术上不满意的肛门细胞学样本在高危人群中(如HIV阳性MSM)应5%,在低危人
15、群中(如HIV阴性的女性)应15%4,103 .肛门HPV检查:HPV感染是AIN最重要的危险因素,尤其是HPV16型和18型。因此,与宫颈癌筛查类似,HPV检测在肛门癌前病变的早期发现中的作用是较为肯定的。具样本采集方法与上述肛门细胞学采集方法类似,检测方法与宫颈HPV检测一致。然而,由于在高危人群中HPV感染率较高,使得HPV检测对于肛门细胞学筛查中轻度异型细胞的分流具有不确定性,未来需要更多循证医学研究进一步证实。4 .HRA:HRA是一种专门检查肛管及肛门周围区域的内窥镜技术,通过使用高分辨率的双镜头阴道镜对镜下组织放大2540倍,运用醋酸、碘液等试剂辅助检查,观察肛门黏膜和血管的细微
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