利奥西呱片（安吉奥）中文说明书.docx

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1、利奥西呱片（安吉奥）中文说明书告：禁用于妊嫖期孕妇使用利奥西IK很有可能会导致严的出生缺陷，动物研究显示本品存在生殖毒性，并可通过胎盘转运（见【药理0】和【禁忌】）有生育能力的女性在开始治疗前、治疗期间和停止治疗后1个月，应排除妊娠。每月都进行好娱测试。治疗期间和停止治疗后I个月，请使用可接受的孕方法预防妊媛【通用名称】利奥西呱片【商品名称】安吉奥RAdemPas）【英文名称】RiociguatTablets【汉语拼音】LiaoxiguaPian【成份】本品主要成份为：利奥西呱化学名称：4,6二氨基-2-1-（2-氟茉基）-1十毗嗖3,4句毗咤3基卜5-嚏咤（甲基）氨基甲酸甲酯化学结构式：分子

2、式：C20Hi9FN8O2分子量：422.42【性状】本品为白色（0.5mg规格）、或淡黄色（Img规格）、或橙黄色（1.5mg规格）、或淡橙色（2mg规格）、或橙红色（2.5mg规格）薄膜衣片，除去包衣后显白色。【适应症】慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）用于治疗术后持续性或复发性CTEPH或不能手术的CTEPH,且世界卫生组织心功能分级（WHdFC）为Ii-Hl级的成年患者，从而改善患者的运动能力。动脉性肺动脉高压（PAH）作为单药、或与内皮素受体拮抗剂或前列环素联合使用，治疗患有动脉性肺动脉高压（PAH）,且WHo-FC为Il-Hl级的成年患者，从而改善患者的运动能力。本品确证性试验

3、主要纳入了WHO心功能分级Il-Ill级，并存在特发性或遗传性动脉性肺动脉高压或结缔组织疾病相关动脉性肺动脉高压患者。【规格】0.5mg、Img、1.5mg、2mg、2.5mg【用法用量】仅在有CTEPH或PAH治疗经验的医师处方及监督下开始使用本品。剂量疝量滴定推荐的起始剂量是每次Img,每日3次，治疗2周。片剂应每隔6至8小时左右服用1次，每日3次（参见【药代动力学】）.如果收缩压295mmHg,并且患者无低血压的症状或体征，则可每隔2周增加一次剂量，每次增幅为0.5mg,每日3次，最大增至2.5mg,每日3次。如果收缩压95mmHg,且患者无低血压的症状或体征，则应维持剂量不变。如果剂量

4、上调期内任何时间的收缩压下降到95mmHg以下，并且患者表现出低血压的症状或体征,那么当前剂量应减少0.5mg,每日3次。在某些PAH患者中，每次口服1.5mg,每日3次时，6分钟步行距离（6MWD）就可充分应答（参见【临床试验】）。维持剂量应维持已确定的个体剂量，除非出现低血压症状和体征。最大每日总剂量为7.5mg,即每次2.5mg,每日3次。如果漏服一次药物，应按照计划继续治疗，进行下一次给药。如果治疗己经中断3日或更长时间（治疗停止），按每次Img,每日3次，为期2周的剂量水平重新开始治疗，并按照上述剂量滴定方案继续进行治疗。如果无法耐受，可随时考虑减量。食物通常可随餐或空腹服用片剂。因

5、为与餐时相比，空腹状态下利奥西呱的血浆峰浓度升高，所以对于易发生低血压的患者，不建议在餐时服药和空腹服药之间转换（参见【药代动力学】）。特殊人群在治疗开始时，进行个体化剂量滴定，使滴定后剂量满足患者需要。儿童人群尚无临床数据支持在18岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示，利奥西呱对骨骼生长有不良反应（参见【药理毒理】）。在意义明确之前，应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱（参见【注意事项】）。老年人群老年患者（265岁）的低血压风险增加，因此个体化剂量滴定过程中应非常谨慎（参见【药代动力学】）。肝功能损害因尚未对重度肝功能损害患者（ChiIdPUghC级）进

6、行研究，所以禁止在这些患者中使用利奥西呱（参见【禁忌】）,本品在中度肝功能损害患者（ChildPUghB级）中的暴露水平升高（参见【药代动力学】），因此在个体化剂量滴定期间需非常谨慎。肾功能损害重度肾功能损害患者（肌酊清除率30mLmin）的数据有限，并且未获得透析患者的数据。因此，不建议在这些患者中使用利奥西呱（参见【注意事项】）。因为中度肾功能损害患者（肌肝清除率3O5OmLmin）的药物暴露水平升高（参见【药代动力学】），所以肾功能损害患者的低血压风险升高，在个体化剂量滴定时应特别慎重。吸烟者与非吸烟者相比，吸烟者体内利奥西呱的血浆浓度降低。由于存在疗效降低的风险，建议目前吸烟者停止吸烟

7、。吸烟或治疗期间开始吸烟的患者剂量需要增至每次2.5mg,每日3次（参见【药物相互作用】和【药代动力学】）。停止吸烟的患者可能需要减量。给药方法口服。粉碎片剂对于无法吞服整片药物的患者，可粉碎利奥西呱片剂，并与水或软性食物（例如苹果酱）混合后立即口服（参见【药代动力学】）.【不良反应】安全性特征总结在Hl期研究中，对利奥西呱的安全性进行了评估，其中681名CTEPH和PAH患者至少接受1次利奥西呱治疗（参见【临床试验】）。大多数不良反应为血管或胃肠道平滑肌细胞松弛所致。在利奥西呱治疗期间，210%的患者发生的最常见不良反应（最大剂量2.5mg,每日3次）为头痛、头晕、消化不良、外周水肿、恶心、

8、腹泻和呕吐。在接受利奥西呱治疗的CTEPH或PAH患者中，观察到严重的咯血和肺出血，包括死亡结局的病例（参见【注意事项】）,CTEPH和PAH患者的利奥西呱安全性特征相似。12和16周安慰剂对照临床研究中确认的不良反应按汇总频率显示于下表（参见表1）。不良反应列表根据药事管理的标准医学术语集（MedDRA）系统器官分类和发生频率对不良反应进行分类。发生频率按以下定义分类：非常常见（21/10）、常见（21/100至1/10）和不常见（21/1000至l100）O利奥西呱治疗期间观察到的不良反应见下表。表1:Hl期临床研究中利奥西呱的不良反应McdDRA系统器官分类非常常见常见不常见感染及侵染类

9、疾病胃肠炎血液及淋巴系统疾病贫血（包括相应的实验室参数）各类神经系统疾病头晕、头痛心脏器官疾病心悸血管与淋巴管类疾病低血压呼吸系统、胸及纵膈疾病喀血、鼻妣、鼻充血肺出血*胃肠系统疾病消化不良、腹泻、恶心、呕吐胃炎、胃食管反流病、吞咽困难、胃肠道疼痛和腹痛、便秘、腹胀个身性疾病及给药部位各种反应外周水肿*非对照长期扩展研究中报告了致死性肺出血。【禁忌】-联合使用特异性5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂（例如西地那非、他达拉非或伐地那非）或非特异性PDE抑制剂（例如双喀达莫或茶碱）（参见【药物相互作用】）。-重度肝功能损害（ChiIdPUghC级）。 对本品有效成分或者任何一种辅料过敏。 妊娠（参见

10、【注意事项】、【药物相互作用】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 与任何形式的硝酸盐类药物或一氧化氮供体药物（例如亚硝酸戊酯）联合应用（参见【药物相互作用】）。 开始治疗时收缩压95mmHg的患者。 特发性肺间质纤维化（PH-IIP）相关性肺动脉高压。【注意事项】在动脉性肺动脉高压中，利奥西呱研究主要在特发性或遗传性动脉性肺动脉高压和结缔组织疾病相关动脉性肺动脉高压患者中进行。不建议利奥西呱用于尚未研究的其他类型的PAH（参见【临床试验】）。在慢性血栓栓塞性肺动脉高压中，肺动脉内膜剥脱术是可能的根治性治疗。根据医疗实践标准，在接受利奥西呱治疗前，必须由专家对手术指征进行评估。肺静脉闭塞性疾病肺血管

11、扩张剂可显著恶化肺静脉闭塞性疾病（PVoD）患者的心血管状况。因此不建议此类患者服用利奥西呱。一旦患者出现肺水肿的体征，则应考虑可能发生相关肺静脉闭塞性疾病，并且应停止利奥西呱治疗。呼吸道出血在肺动脉高压的患者中，特别是在正在接受抗凝治疗的患者中，发生呼吸道出血的可能性升高。建议根据医疗常规，对服用抗凝剂的患者进行密切监测。在利奥西呱的治疗下，特别是存在多种危险因素的情况下，例如严重咯血近期发作（包括已经给予支气管动脉栓塞术处理者），发生严重和致死性呼吸道出血的风险可进一步升高。在有严重咯血病史或既往接受支气管动脉栓塞术的患者中，不得接受利奥西呱治疗。如果出现呼吸道出血，处方者应定期评价继续治

12、疗的获益风险状况。在慢性血栓栓塞性肺动脉高压研究（CHEST-D和动脉性肺动脉高压研究（PATENT-I）人群中，使用利奥西呱490例，安慰剂214例。2.4%（12/490）服用利奥西呱的患者与0/214服用安慰剂的患者出现严重出血。1%（5/490）服用利奥西呱的患者与0/214服用安慰剂的患者出现严重咯血，包括1例死亡结局事件。严重出血事件还包括2名患者出现阴道出血，2名患者出现导管部位出血，各1名患者出现硬膜下血肿、呕血和腹腔内出血。低血压利奥西呱可导致血压降低。在开具利奥西呱处方之前，医师应仔细考虑患者是否存在某些易感因素，例如患者正在接受降压治疗或患有静息期低血压、血容量不足、重度

13、左心室流出道梗阻或自主神经功能障碍等。利奥西呱不得用于收缩压低于95mmHg的患者（参见【禁忌】）肾功能损害重度肾功能损害患者（肌酊清除率30mLmin）的数据有限，并且未获得透析患者的数据。因此，不建议在这些患者中使用利奥西呱。因为轻中度肾功能损害患者的药物暴露水平升高（参见【药代动力学】），所以肾功能损害患者的低血压风险升高，在个体化剂量滴定时应特别慎重。肝功能损害尚无重度肝功能损害患者（ChildPUghC级）中的经验，利奥西呱禁用于这些患者（参见【禁忌】）。药代动力学数据显示，在中度肝功能损害患者（ChildPUghB级）中，利奥西呱的暴露水平升高（参见【药代动力学】），因此，在个体化

14、剂量滴定期间，必须特别谨慎。在治疗开始前肝转氨酶水平升高（3倍正常上限（ULN）或直接胆红素水平升高（2倍ULN）的患者尚无利奥西呱的临床经验，在这些患者中不建议使用利奥西呱。吸烟者与非吸烟者相比，吸烟者利奥西呱的血浆浓度降低。在利奥西呱治疗期间开始或停止吸烟的患者中，需要进行剂量调整（参见【用法用量】和【药代动力学】）。和其他药品的合并用药因为导致利奥西呱暴露水平明显升高，不建议利奥西呱与强效多途径细胞色素P450（CYP）抑制剂和P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白（P-gpBCRP）抑制剂联合使用，例如喋类抗真菌药（例如酮康噗、伊曲康嗖）或HIV蛋白酶抑制剂（例如利托那韦）（参见【药物相互作用】和

15、【药代动力学】）。利奥西呱与强效CYPIAl抑制剂（例如酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼），以及和强效P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白（P-gp/BCRP）抑制剂（例如免疫抑制剂环抱霉素A）的联合应用，可导致利奥西呱的暴露水平升高（参见【药物相互作用】和【药代动力学】）。因此，应谨慎使用这些药品，监测患者的血压水平，并考虑降低利奥西呱的剂量。儿童人群尚无临床数据支持在18岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示，利奥西呱对骨骼生长有不良反应（参见【药理毒理】）。在意义未明之前，应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱。辅料存在半乳糖不耐受、拉普乳糖酶缺乏或葡萄糖半乳糖吸收不良等罕

16、见遗传性疾病的受试者不应使用本品。妊娠期/避孕利奥西呱禁用于妊娠期。因此，有生育能力的女性必须采取有效的避孕措施。同时，建议开始治疗前、治疗期间每月以及治疗结束后1个月进行妊娠测试。生育力尚未在人类中开展利奥西呱对生育力的影响研究。在大鼠生殖毒性研究中，可观察到睾丸重量下降，但对生育力无任何影响（参见【药理毒理】）。该结果与人类的相关性未知。对驾驶和操作机械能力的影响利奥西呱对驾驶或使用机械能力产生中度影响。头晕可能影响驾驶和使用机器的能力（参见【不良反应】）,驾驶或操作机器前，患者必须了解对本品的反应。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期尚未获得孕妇中使用利奥西呱的数据。动物研究显示本品存在生殖毒

17、性，并可通过胎盘转运（参见【药理毒理】）。因此，利奥西呱禁用于妊娠期（参见【禁忌】）。在开始治疗前、治疗期间每月和停止治疗后1个月，应排除妊娠。同时，有生育能力的女性建议开始治疗前、治疗期间每月和停止治疗后1个月进行妊娠测试。哺乳期尚未获得哺乳期妇女使用利奥西呱的数据。动物研究表明，利奥西呱可被分泌至乳汁中。由于在哺乳婴儿时可能导致严重的不良反应，哺乳期不得使用利奥西呱。同时，不能排除本品对哺乳儿童的风险。因此，在本品治疗期间，必须停止哺乳。【儿童用药】尚无临床数据支持在18岁以下儿童和青少年患者中使用利奥西呱的安全性和有效性。临床前数据显示，利奥西呱对骨骼生长有不良反应（参见【药理毒理】）。

18、在意义未明之前，应避免在儿童和生长期青少年中使用利奥西呱。【老年用药】老年患者（265岁）的低血压风险增加，因此进行个体化剂量滴定时应非常谨慎（参见【药代动力学】）。老年患者（265岁）的血浆药物浓度高于年轻患者的相应数据，在老年人中，平均AUC数值约高出40%,这主要是由老年人群中总（表观）清除率和肾清除率下降所造成。【药物相互作用】药效学相互作用硝酸盐类药物临床研究发现，口服最高剂量利奥西呱（2.5mg片剂，每日3次）后4小时和8小时，舌下含服硝酸甘油（0.4mg）的降压效应被加强。因此，禁止利奥西呱与任何形式的硝酸盐类药物或一氧化氮供体药物（例如亚硝酸戊酯）联合应用（参见【禁忌】）。PD

19、E5抑制剂利用动物模型开展的临床前研究结果显示，在利奥西呱与西地那非或伐地那非联合用药的情况下出现降低收缩压的累加效果。随着剂量增大，在某些病例中观察到对收缩压所造成的过度累加效果。在一项药物相互作用的探索性研究中，纳入7名患有动脉性肺动脉高压且稳定接受西地那非治疗（20mg,每日3次）的患者为研究对象，单次给予利奥西呱（05mg和1mg循序给药）显示累加的血流动力学效应。此研究未进行1mg以上剂量利奥西呱的研究。在一项为期12周联合用药研究中，以18名患有动脉性肺动脉高压，并稳定接受西地那非治疗（20mg,每日3次）和利奥西呱治疗（12.5mg,每日3次）的患者为研究对象，并与西地那非单药治

20、疗组相比较。在此研究长期扩展部分（非对照），西地那非和利奥西呱的联合应用主要因低血压而导致高停药率。在研究人群中，不存在联合用药产生有利临床效果的证据。禁止联合应用利奥西呱和PDE-5抑制剂（例如西地那非、他达拉非、伐地那非）（参见【禁忌】）。华法林/苯丙香豆素利奥西呱与华法林联合治疗，不改变抗凝剂所诱导的凝血酶原时间延长。联合使用利奥西呱与其他香豆素类衍生物（例如苯丙香豆素）也不会改变凝血酶原时间。体内研究证明，利奥西呱和CYP2C9底物华法林之间无药代动力学相互作用。乙酰水杨酸在人体内，利奥西呱治疗既不促进乙酰水杨酸造成的出血时间延长，也不影响血小板聚集。其他成分对利奥西呱的影响利奥西呱主

21、要通过细胞色素P450（CYP1A1CYP3A4.CYP3A5、CYP2J2）介导氧化代谢途径清除。利奥西呱药物原型直接通过胆汁/粪便排泄，以及通过肾小球滤过从肾脏中排泄。酮康嚏为强效CYP3A4和P-糖蛋白（P-gp）抑制剂，在体外试验中显示，酮康嚏是利奥西呱代谢和排泄的一种“多途径”CYP和P糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白（BCRP）抑制剂（参见【药代动力学】）酮康噗每次400mg,每日1次的联合给药，可导致利奥西呱的平均曲线下面积（AUC）增大150%（最高达370%）,平均峰浓度（Cmax）升高46%,终末半衰期从7.3小时增加至9.2小时，机体总清除率从6.1L/h下降至2.4L/ho因此不

22、建议联合使用强效多途径CYP和P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白抑制剂，例如喋类抗真菌剂（例如酮康噗、伊曲康嗖）或HIV蛋白酶抑制剂（例如利托那韦）（参见【注意事项】）。应谨慎使用强效抑制P-糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白的药物，例如免疫抑制环抱霉素A（参见【注意事项】和【药代动力学】）。尿甘二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）IAl和1A9抑制剂可能增加利奥西呱代谢产物MI的暴露水平。MI具有药理学活性，其药理学活性是利奥西呱的1/10至1/3o根据重组CYP亚型的体外研究，CYPlAl最有效地催化利奥西呱主要代谢产物的形成。酪氨酸激酶类抑制剂为一类强效CYPlAl抑制剂，其中厄洛替尼和吉非替尼表现出的体外抑

23、制效力最高。因此，特别是在吸烟人群中，由CYPlAl抑制而产生的药物药物相互作用可导致利奥西呱的暴露水平升高。（参见【药代动力学】）。强效CYPlAl抑制剂应谨慎使用（参见【注意事项】）。利奥西呱在中性PH下比在酸性介质中的溶解度下降。与可升高上消化道PH值的药物联合治疗时，可导致其口服生物利用度下降。与抗酸剂氢氧化铝/氢氧化镁联合给药，使利奥西呱的平均AUC减少34%,并使平均CmaX减少56%（参见【用法用量】）。应在利奥西呱口服前至少2小时或口服后至少1小时服用抑酸剂。据报道，波生坦是CYP3A4的一种中效诱导剂，可导致动脉性肺动脉高压患者的利奥西呱稳态血浆浓度下降27%（参见【适应症】

24、和【临床试验】）。利奥西呱和强效CYP3A4诱导剂，如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或贯叶连翘的联合应用也可导致利奥西呱血浆浓度下降。吸烟在吸烟者中，利奥西呱的暴露水平下降50%-60%（参见【药代动力学】）o因此，建议患者戒烟（参见【用法用量】）。利奥西呱对其他药物的影响在体外，治疗性血浆浓度下，利奥西呱及其主要代谢产物既不是主要CYP亚型（包括CYP3A4）或转运蛋白（例如P糖蛋白/乳腺癌耐药蛋白）的抑制剂，也不是其诱导剂。患者不得在利奥西呱治疗期间怀孕（参见【禁忌】）。当健康女性受试者接受利奥西呱（每次2.5mg,每日3次）治疗，并与含左块诺孕酮和乙快雌二醇的口服避孕药合并给药时，利奥西呱不

25、会对合并使用的口服避孕药血浆水平产生具有临床意义的影响。鉴于本研究的结果，且利奥西呱不是任何相关代谢酶的诱导剂，预计利奥西呱不会与其他激素类避孕药产生药代动力学相互作用。体外研究显示，利奥西呱及其主要代谢产物是CYPlAl的强效抑制剂。因此，与通过CYPlAl介导的生物转化所清除的药物，如厄洛替尼或格拉司琼，合用时临床相关的药物药物相互作用无法排除。【药物过量】试验报告的利奥西呱药物过量每日总剂量为925mg,为期232天。药物过量出现的不良反应与服用较低剂量药物而观察到的不良反应相似（参见【不良反应】）。如果发生药物过量，必须按要求采取标准支持措施。如果出现显著低血压，必须给予积极的心血管支

26、持治疗。鉴于血浆蛋白结合率较高，预计利奥西呱不可透析。临床试验临床有效性和安全性慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）患者中的有效性在261名成年患者中进行了一项随机、双盲、多国家、安慰剂对照的Ill期临床研究（CHEST-I）,72%患者患有不能手术治疗的慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）,28%的患者为肺动脉内膜剥脱术（PEA）后持续或复发性CTEPH,共有32名中国患者入组并随机，其中90.6%的患者有不能手术治疗的CTEPH,9.4%的患者为PEA手术后持续性或更发性CTEPH“前8周期间，根据患者的收缩压和低血压的症状或体征，每2周逐步增加利奥西呱的给药剂量，直到确定个体化的最适

27、给药剂量（每次0.5mg到2.5mg,每日3次），后8周内患者维持使用已确定的个体化最适给药剂量。本研究的主要终点是：安慰剂调整的6分钟步行距离（6MWD）在最后一次访视时（第16周）相对于基线的变化。全球数据显示，最后一次访视时，与安慰剂组相比，接受利奥西呱治疗的患者的6MWD增加46m（95%置信区间（CI）：2567m;p0.0001）这个结果与主要的亚组评价的结果相一致（意向性治疗（ITT）分析集，见表2）O中国亚组数据分析显示，与安慰剂相比，接受利奥西呱治疗的患者的6MWD增加了101.85m（95%Cl：38.94164.76m,p=0.0010）。表2:在CHEST-I的最后一次

28、访视时，利奥西呱对6MWD的影响（全球数据）的患者人群利奥西呱（n=173）安慰剂（n=88）基线期(m)SD3428235675相对于基线期的平均变化（m）ISD39794(84安慰剂校正后差异（m）95%置信区间，p值4625至670.0001FCIII级患者人群利奥西呱（n=107）安慰剂（n=60）基线期(m)ISD3268134573相对于基线期的平均变化（m）ISD38R5-17(95安慰剂校正后差异（m）95%置信区间5629至83FCII皴患者人群利奥西呱（n=55）安慰剂（=25）基线期(m)SD38759386164相对于基线期的平均变化（m）ISD4518220(51安慰

29、剂校正后差异（m）95%置信区间25-K)至61不叫手术患者人群利奥西瓠（n=121）安慰剂(D=68)基线期（m）335351ISD8375相对于基线期的平均变化(m)44-8ISD184(88安慰剂校正后差异(m)95%置54信区间29至79接受PEA后出现(TEPH的患者利奥西呱安慰剂(=52)(L20)基线期(m)360374ISD78172相对于基线期的平均变化(m)271.8SD6873安慰剂校正后差异(m)95%置27信区间-10至63运动能力的改善与伴随着多种临床相关次要终点的改善相一致。这些研究发现与额外的血液动力学参数的改善相一致。表3：在CHEST-1的最后一次访视时，利

30、奥西呱对PVR、NT-ProBNP和WHO心功能分级的影响3wwe中国亚组数据PVR利奥西呱(n=151)安慰剂(n=82)利奥西呱(n=18)安慰剂(B=IO)基线期(dynscm)SD790.7431.6779.3400.91075.13354.001037.22584.31相对于基线期的平均变化(dynscm)ISD-225.7247.523.1273.5-249.39261.66J95.01357.72安慰剂校正后差异(dynscm,5)95%置信区间，p值-246.4-3033-I89.50,0l-337.79-576.60-98.970.74VrPrOB、P利奥西呱(n=150)安

31、慰剂(n=73)利奥西呱(n=2l)安慰剂(n=ll)基线期(ngL)SD1508.32337.81705.82567.21601.37(1150.522021.992492.26相对于基线期的平均变化(ngL)ISD-290.71716.976.41446.6538.311106.80510.11839.23安慰剂校正后差异(ngL)95%置信区间，p值-444.0-843.0至Y5.00.01-1041.67“840.99至-242.360.0124WHo心功能分级的利奥西呱(n=173)安慰剂(n=87)利奥西呱(n=21)安慰剂(n=ll)改善57(32.9%)13(14.9%)8(3

32、8.1%)1(9.1%)稳定107(61.8%)68(78.2%)12(57.1%)9(81.8%)恶化9(5.2%)6(6.9%)1(4.8%)1(9.1%)P值0.00260.0883PVR=肺血管阻力NT-proBNP=N-末端脑利钠肽原在2个治疗组中，导致停药的不良事件的发生率相似（利奥西呱个体剂量滴定（IDT）l2.5mg,2.9%（中国受试者队列4.8%）；安慰剂，2.3%（中国受试者队列0）。中国受试者队列的结果与全球人群的结果相一致。利奥西呱个体化剂量滴定方案（12.5mg）在参加研究的中国受试者人群中安全且耐受良好，这与全球研究相符。长期治疗一项开放性的扩展研究（CHEST-

33、2）纳入了237名患者，这些患者均已完成CHEST-1研究。在CHEST-2研究中，所有患者接受个体化的利奥西呱治疗，给药剂量高达每次2.5mg,每日3次。在CHEST-2研究中，从基线到第12周（至第12周为止的末次观察）的6MWD平均变化（相对应CHESTl+CHEST-2的第28周）：在之前的l2.5mg利奥西呱组中为63m,在之前的安慰剂组中为35m0共有27例中国受试者进入CHEST-2研究，从研究基线期到CHEST-2研究第12周（相对应CHEST+CHEST2的第28周），6MWD在原12.5mg利奥西呱组和原安慰剂组平均变化分别为53.0m和7.6m。该探索性疗效评估表明，在参

34、加CHEST2的中国受试者中，CHEST-I中观察到的利奥西呱疗效可以长期维持。全球数据显示，1年、2年和3年生存率分别为97%、94%和88%。在基线期WHO心功能分级Il级患者中，1年、2年和3年生存率分别为97%,94%和88%,在基线期WHo心功能分级Ill级患者中，1年、2年和3年生存率分别为97%,94%和87%。PAH患者中的有效性在443名成年PAH患者中进行了一项随机、双盲、多国家、安慰剂对照Ill期临床研究（PATEN-1）。在这项研究中，利奥西呱组个体化给药剂量最高达到每次2.5mg,每日3次（n=254）；安慰剂组（n=126）；利奥西呱“封顶”剂量滴定（CT）组剂量最

35、高为1.5mg（探索性剂量组，没有进行统计学检验；n=63）50%患者之前未接受过治疗，43%患者之前接受过内皮素受体拮抗剂（ERA）的治疗，7%患者之前接受过前列腺素类似物的治疗，包括吸入伊洛前列素，口服贝前列素或皮下注射曲罗尼尔。63.4%诊断为特发性或遗传性PAH,25.1%诊断为与结缔组织疾病相关的PAH,7.9%诊断为与先天性心脏疾病相关的PAH。共有77例中国患者入组并随机，88.3%的患者之前未接受过治疗，5.2%（4例）的患者接受过内皮素受体拮抗剂治疗，6.5%（5例）的患者之前接受过前列环素类似物治疗。68.8%的患者诊断为特发性PAH,6.5%的患者诊断为遗传性PAH,10

36、.4%的患者诊断为结缔组织相关的PAH,11.7%的患者诊断为先天性心脏病（己手术）相关的PAHo前8周期间，根据患者的收缩压和低血压的症状或体征，每2周逐步增加利奥西呱的给药剂量，直到确定个体化的最适给药剂量（每次0.5mg2.5mg,每日3次），后4周内患者维持使用已确定的个体化最适给药剂量。这个研究的主要终点是，安慰剂调整的6MWD在最后一次访视（第12周）时相对于基线期的变化。全球数据显示，最后一次访视时，与安慰剂组相比，接受利奥西呱个体化剂量滴定（IDT）的患者6MWD增加了36m（95%置信区间：20m至52m；p之前没有接受过治疗的患者（n=189）增加了38m,之前接受过治疗的

37、患者（n=191）增加了36m（ITT分析，见表4）.进一步的探索性亚组分析显示，之前接受过ERA治疗的患者（n=167）,治疗效果为6MWD增加了26m（95%置信区间：5m至46m）,之前接受过前列腺素类似物治疗的患者（n=27）,治疗效果为6MWD增加了IOlm（95%置信区间：27m至176m）o中国亚组数据分析显示，最后一次访视时，与安慰剂相比，接受利奥西呱个体化剂量滴定的患者6MWD增加了45.73m（95%置信区间：4.74m至86.73m；p=0.0002）。表4：在PATENT-I的最后一次访视时，利奥西呱对6MWD的影响（全球数据）总患者人群利奥西贝IDT(n=254)安慰

38、剂(n=126)利奥西呱Cr(n=63)基线期(m)ISD36168368乃36367相对于基线期的平均变化（m）ISD3066-6863179安慰剂校正后差异（m）95%置信区间，p值3620至520,0001FCIlI级患者利奥西呱IDT（II=140）安慰剂（n=58）利奥西呱(T(n=39)星线期(m)ISD3381703471783511681相对于基线期的平均变化（m）SD31164-279829194安慰剂校正后差异（m）95%置信区间5835至81FCn级患者利奥西呱IDT(n=108)安慰剂(n=60)利奥西呱Cr(n=19)基线期(m)ISD3925139361378164

39、相对于基线期的平均变化（m）ISD2969196343150安慰剂校正后差异（m）95%置信区间1011至31初治患者人群利奥西呱IDT（n=123）安慰剂（n=66）利奥西呱Cr(n=32)基线期（m）ISD370(66360180347172相对于基线期的平均变化（m）ISD32174-61884947安慰剂校正后差异（In）95%置信区间3814至62经治患者人群利奥西呱IDT(n=131)安慰剂(n=60)利奥西呱CT(n=31)基线期(m)ISDJ3531693766838057相对于基线期的平均变化（m）ISD2758-58引12l00安慰剂校正后差异（m）95%置信区间3615至

40、56运动能力的改善伴随着多种临床相关次要终点的一致改善。这些结果与额外的血流动力学参数的改善相一致（参见表5）。表5:PATENT-I中利奥西呱对末次访视中PVR和NT-proBNP的影响全球数据中国数据PR利奥西呱IDT(n=232)安慰剂(n=107)利奥西呱CT(n=58)利奥西呱IDT(n=41)安慰剂（n=21）利奥西呱CT(n=10)基线期(dynscms)SD791452.6834.1476.7847.8548.21231.55541.60115420(511.191228.57419.96相对于PVR基线期的平均变化（dynscm5）SD-223260.1-8.9316.6-1

41、67.8320.2-378.89333.3383.17479.85-231.01362.21安慰剂校正后差异（dynscm5）95%置信区间，p值-225.7-281.4至170.10.0l-435.79622.81至248.760.0002X-proBP利奥西呱IDT(n=228)安慰剂(n=106)利奥西呱CT(n=54)利奥西呱IDT(n=43)安慰剂（n=24）利奥西施CT(n=10)基线期(ngL)ISD1026.71799.21228.11774.91189.71404.71152371161.721327.961914.291604.151693.86相对于基线期的平均变化（ng

42、L）-197.91721.3232.41011.1-471.51913.0-570.53865.5O127.03796.45-871.831131.86SDJ安慰剂校正后差异(ngL)95%置信区间，p值1-431.8-781.5至82.10.0l-760.55-1085.26至435.840.0002WHo心功能分皴的改变利奥西呱IDT(n=254)安慰剂(n=125)利奥西呱CT(n=63)利奥西呱IDT(n=43)安慰剂(n=24)利奥西呱CT(n=10)改善53(20.9%)18(14.4%)15(23.8%)7(16.3%)6(25.0%)3(30.0%)稳定192(75.6%)89

43、(71.2%)43(68.3%)35(81.4%)12(50.0%)7(70.0%)恶化9(3.6%)18(14.4%)5(7.9%)1(2.3%)6(25.0%)0(0)P值0.00330.4196全球受试者数据分析显示，接受利奥西呱治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者相比,至临床恶化时间显著延迟(p=0.0046；分层对数秩检验)(参见表6)。表6:PATENT1中利奥西呱对临床恶化事件的影响(全球受试者数据)临床窸化事件利奥西贝IDT(n=254)安慰剂(n=126)利奥西呱(T(n=63)出现任何临床恶化的患者3(12%)8(6.3%)2(3.2%)死亡2(0.8%)3(2.4%)1(1.

44、6%)由于PH而住院治疗1(0.4%)4(3.2%)0由于PH而6MWD降低1(0.4%)2(1.6%)1(1.6%)由于PH而心功能分级持续性恶化01(0.8%)0开始新的PH治疗I(0.4%)5(4.0%)I(1.6%)患者接受利奥西呱治疗后BOrgCRIO呼吸困难评分有显著改善，相对于基线期的平均变化(SD)：利奥西呱组为0.4(2),而安慰剂组为0.1(2)；p=0.0022)。经过利奥西呱l2.5mg治疗后，中国队列观察到下列各项次要疗效变量有所改善：PVR、NT-ProBNP.WHo心功能分级、临床恶化时间、BOrgCRIo量表、EQRD问卷、LPH问卷。在2个利奥西呱治疗组中，导致停药的不良事件的发生率小于安慰剂治疗组(利奥西呱IDTl2.5mg,3.1%(中国受试者队列2.3%)；利奥西呱CTL6%(中国受试者队列0);安慰剂，7.1%(中国受试者队列4.2%)O全球研究显示，利奥西呱