2023膳食模式与肿瘤的关系及作用机制（全文）.docx

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1、2023膳食模式与肿瘤的关系及作用机制（全文）摘要膳食与肿瘤的关系密切,健康的膳食模式可降低某些肿瘤的发病风险,而不恰当的膳食结构则可能是机体发生全身性代谢性疾病的重要诱因,比如肿瘤。近年来,越来越多的研究探索了不同饮食模式对肿瘤的发病率、死亡率以及治疗效果的影响,本文梳理了目前备受关注的几种饮食模式,包括地中海饮食、生酮饮食及促炎饮食与肿瘤的关系及可能的作用机制,结果表明地中海饮食可通过调节激素水平、激活抗氧化机制、刺激免疫系统、下调致癌因子水平等方式降低如结直肠癌、前列腺癌、呼吸和消化系统癌、乳腺癌、口咽癌（口腔癌和咽喉癌）等的发生率以及总体死亡率,生酮饮食模式则可能通过靶向调节糖代谢、氨

2、基酸代谢、线粒体代谢以及调控基因表达、调节信号通路、降氐血管化水平等途径减缓肿瘤生长,在延长患者的生存期以及逆转肿瘤诱导恶液质进程等方面发挥着重要作用,并逐渐成为一种有效的抗癌治疗手段,而促炎饮食因其膳食中含有较多的炎症成分,则可能通过增加机体炎症水平、改变微生物群状态、影响表观遗传重塑等方式促进肿瘤的发生和发展。肿瘤是全世界人类死亡的主要原因之一。根据世界卫生组织国际癌症研究机构Qnternationa1.AgenCyforReSearChOnCanCer,IARC）发布的2020年全球最新肿瘤数据显示,全球肿瘤的发病率与死亡率正呈上升趋势,2020年全球新发肿瘤病例1929万例,其中中国新

3、发肿瘤457万例,占全球23.7%,肿瘤已经成为我国名副其实的常见疾病,并成为我国居民第一死因Ho单一营养素或食物和肿瘤发病率之间存在密切的关系,如胰腺癌、胃癌、乳腺癌等。但是单一营养素或食物的研究容易忽略各种饮食成分之间的相互作用。近年来,人们开始关注某些特定饮食模式与肿瘤之间的关系,并发现饮食可以通过调节免疫功能,改变某些基因的表达等多种途径改变细胞的表观遗传来达到预防和控制肿瘤的发生发展甚至起到辅助治疗的作用。合理的饮食习惯是降低肿瘤发病风险的主要措施之一。本文就国内外关于不同饮食模式与肿瘤关系方面的相关研究进行综述,为在饮食方面预防肿瘤提供科学理论参考。1地中海饮食1.1 地中海饮食地

4、中海饮食（Mediterraneandiet,MD）,泛指希腊、西班牙、法国和意大利南部等处于地中海沿岸的南欧各国以蔬菜水果、鱼类、五谷杂粮、豆类和橄榄油为主的饮食风格2。MD是一种成熟的饮食模式,与抗炎和抗血脂特性有关3。MD的特点主要是以蔬菜、水果、谷物、豆类和鱼类为基础;限制肉类（红肉）和奶制品的摄入;适量饮酒（主要为红酒）；单不饱和脂肪（例如,来自橄榄油、坚果和种子）和饱和脂肪（例如,来自红肉和黄油）的健康平衡。1.2 地中海饮食与肿瘤的关系大量研究表明,对MD更高的依从性与多种肿瘤包括结直肠癌、前列腺癌、呼吸和消化系统癌、乳腺癌、口咽癌（口腔癌和咽喉癌）等的发生率以及更低的总体死亡率

5、相关4。坚持MD原则还可以改善肿瘤相关的风险因素,包括胰岛素敏感性、脂质谱、脂蛋白水平和炎症标志物等6。MD与不同肿瘤发病风险的关系,见表Io我1地中海饮食与不同肿的发病风险的关系作者（年份）研究类5研究对象研究储果FikxnpnoM.Ha1.(2014)p1.病例对照研究768例瑞I“咽喉如存利2078例中熙离依从M1.）制降低口咽够发生凤龄的比例为80%.I1.在年轻及戒烟人群中效果更加明MCaMtc1.1.6AwHai(2O16)i,j横断曲研究包括3584名参E以人群为科研！的乳腺癌筛法丽11的女性MD降低44%孔K1.箱发病风险Sahing44ak1.r4i分析2013用以前4172

6、412名受试衣YD的依从性汨分增加2分.肿物的发士风4减少4%.总死亡率下降8%(4tMr1.6cHa)(2018严多中心筑例研究200K-20I3年间5138倒米在西班牙“个不同省份的结在肠喘ft#YD依从件最高组与最低组相比.男性和女忤的在临癌发病风险分别卜降约30%和45%,结VI近编.结畅远端和直肠部位的肿微发生双陶分别卜降30%、35%朱晚芸.等（2018严meta分析结直肠幅患存及对照人群（病例时照研究5”1.队列研究6项）MDS为降低结出场肿喘的发生风冷（OR=0.82.95%C0,76-0.88）WidoxWJA.n1.(2019产】多中心队列研究项队列研究.共6222网叁与者

7、YD讨分与榜脏筋发生风险不负相关.御分最高组比最低Si膀胱席发生风险降低15%JuM1.inRG.Ha1.(2O21.)t1的崎性队列研究X部前列腺癌的男性HMD的依从性越高.前列腺幅的进展用险越低,尤城在芥白人男性和无幡尿病的患者中.MD一分每增AnI个单仅.肿蝴选展风险分别VX降低36%和18%1.3 地中海饮食潜在的抗癌机制1.3.1 丰富维生素及膳食纤维MD鼓励新鲜水果、蔬菜的摄入,此类食物富含膳食纤维及维生素,可通过调节类固醇激素浓度和代谢,激活抗氧化机制,调节解毒酶和刺激免疫系统等起到预防肿瘤的作用12。MD中的高含量膳食纤维还可以通过加速结肠中粪便的运输,减少致癌物质的吸收,改善

8、肠道微生物群的分布直接起到预防结直肠癌的效果。高膳食纤维也可以促进雌激素的排泄,从而降低血浆中雌酮和雌二醇的浓度13。同时MD中含有丰富的豆类,豆中的植物雌激素可与内源性雌激素竞争性地结合雌激素受体,从而抑制雌激素对肿瘤细胞的促分裂作用14。13.2 抗炎抗氧化,降低DNA氧化损伤MD中较少的饱和脂肪酸摄入可减少胆汁酸蓄积,降低对DNA的氧化损伤,从而降低消化系统及乳腺癌等的发病风险15-16,另外鱼肉中富含的维生素D和具有抗炎作用的3-3多不饱和脂肪酸也被证实能预防肿瘤口刀。MD提倡全谷物饮食,全谷物中的麦数中含有多种植物保护剂,如阿魏酸、烷基间苯二酚、芹菜素、木酚素和植酸等,结肠癌和皮肤癌

9、的啮齿动物模型显示出抗氧化和抗炎的潜力,以及抗癌活性18-19。MD鼓励适量饮用红酒,红酒富含黄酮类(花青素、黄烷醇等)与非黄酮类(白藜芦醇、五倍子酸)等多酚类物质,具有抗氧化作用,能抑制B-淀粉样蛋白形成以及降低DNA和线粒体损伤16。13.3 下调致癌因子水平MD提倡摄入橄榄油等单不饱和脂肪酸,主要包含十八烯酸及三十六烯酸。在体外研究中,十八烯酸可降低人致癌基因的表达。另有研究发现,地中海饮食为主的女性中,血中胰岛素样生长因子1.(insu1.in-1.ikegrowthfactor1.,IGF-1.)x睾酮和雌二醇的生物活性显著降低20。而胰岛素、雌激素、雄激素和IGF-I是细胞强大的有

10、丝分裂原,可刺激几种常见肿瘤的发展和生长,包括乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌和子宫内膜癌等21。同时MD提倡适量蛋奶,而在人类肿瘤异种移植的动物模型中观测到,等热量限制蛋白质或用植物蛋白代替动物蛋白可显著抑制前列腺癌和乳腺癌的生长,降低血清IGF-I水平,并下调肿瘤和正常组织中的雷帕霉素及其机制性靶标哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mamma1.iantargetofrapamycinzmTOR)22o2生酮饮食2.1 生酮饮食生酮饮食(ketogenicdietzKD)是一种高脂肪、低碳水化合物、蛋白质和其他营养元素合适配比的饮食方案。KD最初是在20世纪20年代发展起来的,用于治疗顽固性癫痫23

11、。目前国际上并没有统一的KD配方,常用的包括传统的KD、中链甘油三酯饮食(mediumchaintrig1.yceride,MCT)s改良的Atkins生酮饮食(modifiedAtkinsdiet,MAD)等,传统的KD配方中所有摄入食物中的脂肪含量/(碳水化合物和蛋白质)含量比为4：1.即80%90%能量来自脂肪8%来源于蛋白质,2%来源于碳水化合物,经典KD是最常用,疗效也最肯定的疗法。2.2 生酮饮食与肿瘤的关系虽然有研究报道称KD的应用有可能带来严重的副作用,但是也有较多的临床研究证实KD是一种有效的抗癌治疗手段,它在减缓肿瘤生长,延长患者的生存期,以及逆转肿瘤诱导恶液质进程等方面发

12、挥着重要作用。OttoC等24通过小鼠肿瘤模型,包括胰腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、乳腺癌以及急性髓细胞白血病等,发现KD的应用增强了肿瘤靶向治疗的效果。美国普林斯顿大学杨立峰团队25的研究也显示KD联合化疗可以破坏胰腺癌细胞的代谢和生长,并增加肿瘤对化疗的敏感性，但同时也指出KD自身并不能减缓肿瘤生长,而需要与抗肿瘤药物联合使用。近期,来自美国宾夕法尼亚大学的科学家们在NatureResearch发文报道称KD表现出强烈的肿瘤抑制作用，其中酮体B-羟基丁酸(B-hydroxybutyricacid,BHB)概括了KD的这些特性,能够减少结肠隐窝细胞的增殖并有效地抑制肠道肿瘤的生长。同时,研究认为

13、KD中BHB介导的通路可与手术、化学疗法或免疫疗法协同作用26。这也为我们进一步探索肿瘤饮食代谢疗法提供了进一步的依据。2.3生酮饮食潜在的抗癌机制降低肿瘤生长速度，减小肿瘤体积hi促进凋亡、抑制增殖，提高正常细胞抗性巴抑制肿瘤细胞糖代谢，抑制WarbU效应1刈2.3.1 生酮饮食靶向糖代谢Warburg效应显示,肿瘤细胞会通过糖酵解的途径,吸收大量的葡萄糖达到快速生长增殖的目的。KD主要通过四个途径来减少肿瘤组织27-30的能量供应抑制其快速生长,见图1.抑制前萄糖胰岛素反馈环路,A增强P13K抑制剂抗癌疗效图1生酮饮食靶向糖代谢途径注：KD,ketogenicdiet,生酮饮食O2.3.2

14、 生酮饮食靶向线粒体代谢几乎所有的肿瘤细胞都有不同程度的线粒体结构异常31。KD的高代谢能量能应激线粒体功能失调或水平低下的肿瘤,如KD可提高神经母细胞瘤中细胞能量传感器AMP激活蛋白激酶(adenosinemonophosphateactivatedproteinkinasezAMPK)的活化水平,从而抑制肿瘤的生长32。2.3.3 生酮饮食靶向氨基酸代谢根据几个动物模型的研究结果,KD可改变氨基酸代谢和尿素循环,通过下调必需氨基酸水平抑制肿瘤生长,但动物实验观察到的结果还需要进一步验证32。2.3.4 生酮饮食调控基因表达KD还能调节基因表达。一项对脑胶质瘤的基因表达的实验研究表明KD可以

15、逆转肿瘤与非肿瘤细胞的412种基因表达模式来起到抗肿瘤的作用33。2.3.5 生酮饮食调节信号通路PI3KAkt通路的激活可活化mTOR信号通路诱发肿瘤,KD可通过抑制Akt通路对mTOR信号通路的活化作用起到抗肿瘤的作用。另外,已知P-S6和p-Akt是mTOR信号通路活化的标志物,研究表明KD可抑制P-Akt和p-S6,从而抑制肿瘤生长34。2.3.6 生酮饮食靶向血管生成、血管化和肿瘤环境高水平的血管生成是肿瘤进展的关键危险因素35。在脑癌、神经母细胞瘤、胃癌和肝癌的小鼠模型中,KD单独或联合化疗可降低血管化水平进而减少肿瘤内血管生成。2.3.7 生酮饮食与活性氧的产生肿瘤细胞的代谢重组

16、、线粒体功能失调和微环境相关的不稳定性都导致活性氧(reactiveoxygenspecies,RoS)的产生和增加,进而促进肿瘤的进展和对治疗的耐药性。抗氧化剂谷胱甘肽和转录因子Nrf2有助于平衡ROS水平。动物实验发现KD增加了大鼠谷胱甘肽的水平,并激活了Nrf2平衡ROS的水平。此外,在胶质瘤小鼠模型中,KD通过改变参与调节ROS水平和氧化应激的基因表达,诱导抗肿瘤作用,并减少肿瘤细胞中ROS的产生36。2.3.8调节免疫功能KD在调节免疫功能方面也发挥了重要作用。KD一方面通过增强T细胞免疫功能,另一方面抑制肿瘤细胞表达免疫抑制受体及其配体,从而增强抗肿瘤免疫反应37。近期,哈佛医学院

17、的研究团队在Mo1.ecuIarCeII上发表文章,证明KD能够有效降低PD-I蛋白水平,并增强I型干扰素(interferon,IFN)和抗原呈递基因的表达,从而增强了抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxicT-Iymphocyteassociatedprotei4zCT1.A-4)免疫疗法的功效提高抗癌效果。由此看来,KD或将成为提高免疫治疗功效的推进剂38。3促炎饮食3.1 促炎饮食简介3.1.1 膳食炎症指数膳食炎症指数(dietaryinf1.ammatoryindex,Dn)是由南卡罗来纳大学的研究人员开发的一种源于文献的评估指标,通过分析1943篇同行评议的文章开发的评

18、分系统来反映饮食的整体炎症潜力。DII包括了45种膳食成分组成,每一种膳食成分都会增加或减少个体的总体膳食炎症评分。DII分数高,代表饮食的促炎成分多,反之代表饮食的促炎成分少39。3.1.2 促炎饮食促炎饮食(Pro-inf1.ammatorydiet)即饮食中含有较多促炎成分的膳食模式,主要包括酒精、加工肉、红肉(猪、牛、羊肉等)、精制碳水化合物、油炸食品、含糖饮料、饱和脂肪酸和反式脂肪酸等。3.2 促炎饮食与肿瘤的关系促炎饮食具有较高的D,来自伊朗德黑兰医科大学的研究团队进行了一项系统综述和meta分析结果表明,较高的DII与所有肿瘤类型的发生风险增加显著相关(OR=1.32,95%CI

19、=1.221.42),与所有肿瘤类型的死亡风险增加也显著相关(OR=1.1.6,95%Q=1.O1.1.32)40.其中包括I肖化道肿瘤(OR=1.55,95%Q=1.331.78)激素依赖性肿瘤(OR=1.I4,95%CI=1.O41.24)、呼吸道肿瘤(C)R=I.64,95%Q=1.1.I2.17)以及尿路上皮癌(OR=1.36,95%C1.=1.o1.近期,来自重庆医科大学的研究团队通过对前列腺癌,肺癌,结肠直肠癌和卵巢癌等肿瘤筛查试验的数据进行分析,评估了DII与原发性肝癌(PrimaryCarCinomaOfIiVer,P1.C)发生和死亡风险之间的关系,结果表明促炎饮食与P1.C

20、的发生和死亡风险相关(HR=2.05,95%Q=1.233.41)41.其中DII最高的受试者比最低的受试者P1.C的死亡风险高0.97倍。另外,来自中山大学的研究团队也进行了一项病例对照研究,评估了DII与大肠癌发生风险之间的关联,结果表明,饮食对慢性炎症有调节作用,较高的DII分数与中国人群大肠癌风险增加也存在显著的相关性(OR=1.40,95%CI=1.161.68)42o3.3 促炎饮食在肿瘤发生中的潜在作用机制3.3.1 增加炎症水平促炎饮食可能通过增加慢性炎症来促进胰岛素抵抗,提高血管组织中胰岛素、葡萄糖和甘油三酯的水平,影响细胞生长的调控周期,加速基因突变,从而增加肿瘤的风险43

21、。3.3.2 激活环氧合酶-2途径促炎饮食会激活环氧合酶2(cyc1.ooxygenase-2zCOX-2)途径,使其在包括卵巢癌在内的多种肿瘤组织中高表达,通过对下游代谢产物的调节,以不同方式影响肿瘤的发生、发展,刺激肿瘤细胞增殖、迁移,促进血管生成的制细胞凋亡,在肿瘤进展中起重要作用。同时,C0X-2的过表达还会引起肿瘤细胞对化疗药物敏感度的降低,介导多种肿瘤的耐药,导致患者预后不良44。3.3.3 细胞因子途径经常食用Dn高的食物的人群彳主往能监测到血液中细胞因子如TNFa、I1.-邛和IFN-Y以及I1.-2、I1.-6、I1.-8、I1.10、巨噬细胞集落刺激因子、巨噬细胞抑制因子1

22、.(macroPhagein-hibitorycytokine1.MIC-I)和血管内皮生长因子等水平的提高,而这些因子正是肿瘤发生、发展和转移的重要调节因子45。33.4 改变微生物群状态长期的促炎饮食会改变微生物群的状态,直接影响促炎和抗炎反应的平衡,从而引起促黏膜炎症、全身炎症反应,引起宿主免疫应答,细胞周期停滞,DNA转录改变、DNA损伤,反应性氧物质积累和各种信号通路的激活(如WNT-CateninzNF-B和STAT3信号通路)等促进肿瘤的发生、发展和转移。如结直肠癌中的Fusobacteriumnuc1.eatum,胃癌中的幽门螺杆菌,食管鳞状细胞癌(SqUamOUSce1.1.

23、carcinoma,epidermoidcarcinomazESCC）中检测出牙龈吓琳单胞菌等46。33.5 表观遗传重塑促炎饮食可能直接或间接影响表观遗传重塑,从而促进肿瘤的发生和进展47。两个最广为人知的表观遗传过程,即DNA甲基化和乙酰化,都与饮食密切相关48。例如在前列腺癌细胞中用植物黄酮、芹菜素处理增加组蛋白H3和H4的乙酰化,并在体内外诱导肿瘤细胞的生长停滞和凋亡49。4结论饮食、营养状况和肠道微生物群等因素,能够通过对循环免疫细胞产生系统效应或直接影响肿瘤微环境来影响肿瘤的发生、发展。健康的饮食模式是由优质食物适当组合而成,对饮食模式的评价,既要根据宏量和微量营养素含量来评价,还要考虑膳食的质量指数、膳食炎症成分如酒精、加工肉、精制碳水化合物、饱和脂肪酸等的数量以及生物活性食物成分如橄榄油、单不饱和脂肪酸、多酚类化合物的含量等对肿瘤的潜在预防作用。总之,未来的研究不仅需要验证已有的饮食模式在预防和辅助治疗肿瘤方面的作用,还需要结合我国人口饮食特点,探索出适合亚洲人群的肿瘤预防健康饮食模式。