盐酸恩沙替尼胶囊（贝美纳）中文说明书.docx

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1、【通用名称】【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】盐酸恩沙替尼胶囊（贝美纳）中文说明书盐酸恩沙替尼胶囊贝美纳EnsartinibHydroch1.orideCapsu1.esYansuanEnshatiniJiaonang【成份】本品主要成份为盐酸恩沙替尼。化学名称：6-氨基-5-（1.R）-1.-（2,6-二氯3氨苯基）乙氯基-N-4-（3R,5S）-3,5-二甲基哌嗪-I-默基苯基哒嗪-3-甲酰胺二盐酸盐二水合物（1:2:2）化学结构式：分子式：分子量:【性状】C26H27CI2FN6O32HCI2H2O670.40本品内容物为白色或类白色粉末。【适应症】适用于此前接受过克理替尼治疗后进

2、展的或者对克哇替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（A1.K）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSC1.C）患者的治疗。【规格】（1）25mg（2）IOOmg（按C26H27CI2FN6O3计）【用法用量】A1.K检测本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的A1.K阳性评估结果。剂量及给药方法本品的推荐剂量为每日一次，每次225mg,每天在同一时间口服给药，空腹或与食物同服。如果观察到临床获益，应持续治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如果漏服本品1次，且距下次服药时间间隔12小时以上时，患者应补服漏服的剂量。若治疗期间发生

3、呕吐，患者不应服用额外剂量，但应继续服用下次计划剂量。剂量调整如果患者出现美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（NCICTCAE,第4.03版）规定的严重程度为3级或4级的不良事件，需按表1方法调整剂量。本品的起始剂量为225mg每日一次；首次减量至20Omg每日一次；第二次减量至15Omg每日一次。剂量减少指南参见表1-表1出现不良反应后盐酸恩沙替尼胶囊的剂量调整原则不56肺脏任何线别的筠物相关间凰性特病（I1.D）/非感染性眸炎永久停用本品.肝功能指标异常3级丙氨酸纸基转移常（A1.T）或天门冬氨酸纸基转格质（AST）升Ifii至5倍IJ1.N暂停本届治疗最U4周,至检查结果恢复电1级（

4、与倍正常值上限）.如果4间内燥孵至1级时.首次发生以20Omg愎复使用本吊：再次发生以15Omg愎复使用本品.A1.T或AST升高至3U1.N.伴总胆红砂开砂2U1.N永久停用本丛恶心、呕吐、腹汨进行佳软吐和止泻治疗后,仍然产重或并不能忍受的想心、呕吐或并IK污暂停本品治疗最多4网,并开始支持性治疗.如果4周内缓解至0级时.苜次发生以20Omg欣亚使用本品：再次发生以ISOmg恢父使用本品皮修；7暂停本品治疗量名4周.如果4用内燥孵至1级时.首次发生以20Omg陕狂使用本品：再次发生以15Omg惊复使用本品Qrc何期延长至少两次独立心电图QTC500msQTc500Im或与基线相比的改更9O1

5、.并伴召尖端扭转皇室性心动过速或多形性室性心动过速或产重心律不齐体征席状暂停本Ia治疗最多4周.如果4周内依纪至基线或至QrC41ms首次发生以20Omg恢复使用本品：再次发生以15Omg侬W使用本品.永久停用本品.其它或以上不良反度沼仲本吊治疗最暮4周.如果4间内改善至1.级.苜次发生以2mg恢复使用本品：再次发生以15Omg侬复使用本品.危及生命的：需要索急治疗永久停用本品任何时候如对15Omg仍不耐受（出跖3级不良反应）则建议永久停用本品.*注：以上所述级别均指按照美国痫症研究院不良事件通用术语标准4.03版（NCI-CTCAE4.03）进行的严重程度分级。特殊人群无需因患者年龄、体重、

6、性别和吸烟状态进行剂量调整。肝功能损害：轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整。中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。中重度肝功能损害患者建议在医师指导下谨慎使用本品（见【药代动力学】）。肾功能损害:轻度肾功能损害患者无需进行剂量调整。中重度肾功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。中重度或终末期肾功能损害的患者建议在医师指导下谨慎使用本品（见【药代动力学】）。【不良反应】本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由盐酸恩沙替尼（以下简称“恩沙替尼”）引起的不良反应的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个临床试验中观

7、察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。恩沙替尼的安全性数据来自于5项临床研究的安全性数据汇总，总计有506例晚期NSC1.C患者接受本品治疗，其中有460例患者暴露于225mg（每天一次）剂量水平。在460例患者中，不良反应导致18.7%的患者暂停治疗，导致暂停治疗的不良反应（21%）为皮疹、瘙痒症、其他皮肤及皮下组织类疾病、水肿、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高和恶心；12.4%的患者因不良反应而减量，导致减量的不良反应（21%）为皮疹、瘙痒症、丙氨酸氨基转移酶升高和水肿；4.4%（20例）的患者因不良反应而永久停药。在225mg剂量水平，常见的（

8、25%）不良反应为皮肤及皮下组织类疾病（皮疹61.5%、瘙痒28.0%和其他皮肤及皮下组织类疾病20.9%）、胃肠系统疾病（恶心18.0%、便秘17.0%、呕吐13.5%、口腔炎7.0%、腹部不适5.2%和腹泻5.0%）全身性疾病（水肿17.8%、乏力9.6%和发热6.1%）、代谢及营养类疾病（食欲下降8.3%和电解质失调5.7%）.贫血（9.4%）、各种肌肉骨骼疾病（6.7%）、各类感染（6.3%）、高胆红素血症（6.5%）、眼及附属器官疾病（6.1%）和心律失常（5.9%）常见的（25%）实验室检查异常包括丙氨酸氨基转移酶升高（35.7%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（30.2%）、血肌酎升

9、高（13.7%）、Y谷氨酰转移酶升高（7.6%）其它肝酶异常（6.7%）和血细胞计数异常（5.9%）O225mg剂量下发生率21%的所有级别不良反应及34级不良反应详见表2。表2盐酸恩沙替尼胶囊常见药物不良反应*恩沙哲尼225mg(n=460)所有级别（）34级皮肤及皮下蛆织降薪皮疹61.510.4瘙痒症b28.02.4其他皮肤及皮下组织类疾病C20.91.3胃届系统疾病恶心18.00.2便秘17.00呕吐。13.50.4口腔炎,7.00腹部不适8520腹泻5.00.2消化不良2.00便血2.00胃食管返流病1.30全身性疾病水肿h17.82.2乏力，9.60.9发热J6.10不适上3.30代

10、谢及营养类疾病食欲下降I8.30.4电解质失调m5.71.5低蛋白血症4.10.2高尿酸血症*3.50脂肪代谢疾病1.30血液及淋巴系螳知i贫血。9.40神经系观疾病异常感觉P4.602头捕2.60头晕2.402周围神经病1.70肝阻系统疾痛高胆红素血症q6.51.5肝功能异常，3.30.2心脏器官疾病心律失常，5.90.2心脏不适,1.70各种肌肉骨密及结缙组根疾病各种肌肉骨骼疾病U6.70.4感染及侵染类疾病各类感染W6.31.7眼器官疾病眼及附属器官疾病W6.10呼吸系烧、胸及纵隔疾病咳嗽1.70呼吸困难130间质性肺疾病0202血管与淋巴管类疾病潮红220血压异常X1.102臂触及泌尿

11、系统疾病肾功能异常y1.30精神病类睡眠障碍1.30各类检查丙氨酸氨基转移酹升高35.72.6天门冬氨酸氨基转移酶升高30.21.5血肌肝升高13.70丫谷氨酰转移前升高7.60.7其它肝酶异常Z6.70血细胞计数异常皿5.90.9激素异常Jb3.90血肌酸磷酸激的升高3.70血淀粉酹升高3.50.9血乳酸脱乳酶升高3.30体重降低2.602血葡萄精升高2.402血尿素升高220心电图异常1.70血肌酸磷酸激陶MB升高1.10*本表根据MedDRA系统器官分类列出不良反应。在每个系统器官分类项下，药物不良反应均按发生频率进行排序，最常见的反应排第一。不良反应包括与研究药物肯定有关、很可能有关、

12、可能有关及无法判断的不良事件（NC1.-CTCAE4.03版）。&包括3例4级不良反应（电解质失调，高胆红素血症）,未报告5级不良反应。注意：a皮疹：包括皮疹、斑丘疹、红斑性发疹、斑状皮疹、全身皮疹、丘疹样皮疹、丘疹、滤泡样皮疹、药疹、剥脱性皮疹、多形性红斑、机械性菩麻疹、等麻疹、外阴阴道皮疹；b瘙痒症：包括瘙痒症、皮疹瘙痒、全身的瘙痒、眼睑瘙痒、眼睛瘙痒症：c.其他皮肤及皮下组织类疾病：包括皮肤干燥、皮肤干燥症、皮肤裂、皮肤发热、皮肤脆弱、皮肤变色、毛发生长异常、皮肤剥脱、皮炎、指甲疾病、皮肤病损、湿疹、光敏性反应、多汗、面肿、皮肤刺激、毛细血管扩张症、皮肤坏死、皮肤肿块、皮下出血、水疱、苔

13、癣样角化病和痂；d.恶心：包括恶心和干呕：e.呕吐：包括呕吐和反流；f口腔炎：包括口腔粘膜炎、口干、阿弗他溃疡、唇部干燥、唇炎、嘴唇溃疡形成和嘴唇起疱；g腹部不适：包括腹痛和腹胀；h.水肿：包括水肿、外周水肿、面部水肿、全身性水肿、局部水肿、外周肿胀、重力性水肿、皮肤水肿、眼睑水肿、眼睢周围水肿、眼睛水肿；i.乏力：包括乏力和疲劳；j.发热：包括发热和寒战；k.不适：包括不适和疼痛：I.食欲下降：包括食欲下降和摄食量减少；m.电解质失调：包括电解质失调、低钾血症和高钾血症；n.高尿酸血症：包括高尿酸血症、痛风和血尿酸升高；。.贫血：包括贫血、红细胞计数下降、血红蛋白降低、缺铁性贫血；P异常感觉

14、：包括味觉障碍、异常感觉、烧灼感和嗅觉异常；q高胆红素血症：包括高胆红素血症和血胆红素升高；r.肝功能异常：包括肝损伤、肝功能异常和肝脏疾病；s.心律失常：包括心动过缓、室性期外收缩、窦性心律不齐、窦性心动过速、传导障碍、房性心动过速、室内传导缺陷、室性心律失常、心脏扑动、一度房室传导阻滞和左束支阻滞；t.心脏不适：包括心悸和心包积液；u.各种肌肉骨骼疾病：包括骨骼肌肉疼痛、关节痛、肢体疼痛、肌痛、胸部肌肉骨骼疼痛、颈痛、骨痛、背痛、腰肋疼痛、颌骨疼痛、脊柱疼痛、尾骨疼痛、腋痛、关节肿胀、肌肉抽搐、肌无力、肌肉萎缩和咀嚼疾病：V.各类感染：包括肺部感染、上呼吸道感染、脓疱疹、尿路感染、耳部感染

15、、眼部感染、疱疹病毒感染、齿龈炎、蜂窝织炎、毛囊炎和真菌感染；W眼及附属器官疾病：包括视觉损害、干眼症、闪光幻觉、眼痛、眼肿和眼充血；X.血压异常：包括低血压和高血压；y肾功能异常：包括肾损害、肾肌酊清除率降低和肾小球滤过率降低：z.其它肝酶异常：包括血碱性磷酸酶升高、氨升高、总胆汁酸增加：aa.血细胞计数异常：包括白细胞计数降低和白细胞计数升高：ab.激素异常：包括血睾酮降低、血促黄体生成素升高、血催乳素升高、雌二醇升高、血卵泡刺激素增高、孕激素降低、孕激素升高、雌二醇减少、血促黄体生成素降低和血睾酮升高。特别关注不良反应肝毒性：接受本品治疗的患者可发生肝酶和胆红素升高，中位发生时间为37天

16、。本品临床研究中，225mg剂量水平有192例（41.7%）的患者发生了包括丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、Y谷氨酰转移酶升高、高胆红素血症和其他肝酶异常至少一项的肝脏功能检查值异常，其中22例（4.8%）严重程度为3-4级。185例（40.2%）患者发生了丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶升高，其中14例（3.0%）严重程度为3级或以上级别，27例（5.9%）患者发生丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶升高同时合并胆红素升高。发生了2例肝功能不全的严重不良事件，研究者判断与研究药物相关。有3.3%的患者由于肝脏功能检查异常导致暂停用药，2.0%的患者因肝脏功能检查异常导致剂量

17、降低，1.1%的患者永久停药。轻度肝脏功能检查异常的患者（50例）与肝脏功能检查正常的患者相比，不良反应发生率、3级及以上不良反应发生率、导致暂停用药/剂量降低/永久停药不良反应发生率均未见明显差别。皮肤毒性：接受本品治疗的患者可发生皮疹等皮肤毒性，中位发生时间为9天。本品临床研究中，225mg剂量水平有342例（74.4%）患者发生了包括皮疹、瘙痒等至少一项在内的皮肤不良反应，其中60例（13.0%）严重程度为3级，无4级不良反应。发生了7例皮肤的严重不良反应，包括6例皮疹和1例瘙痒合并皮肤变色。有11.3%的患者由于皮肤毒性导致暂停用药，7.8%的患者因皮肤毒性进行减量，1.1%的患者永久

18、停药。消化道毒性：接受本品治疗的患者可发生恶心、呕吐和腹痛腹泻等消化道毒性，中位发生时间为7天。225mg剂量水平有197例（42.8%）患者发生了消化道不良反应，包括恶心（83例，18.0%）、呕吐（62例，13.5%）、腹痛腹胀（24例，5.2%）和腹泻（19例，4.1%）等，1例患者同时发生呕吐、腹痛和腹泻，其中2例患者发生3级恶心和/或呕吐，1例患者发生3级腹泻。8例（1.7%）患者因消化道毒性暂停用药，4例（09%）患者降低剂量，1例患者因呕吐永久停药。肾毒性：接受本品治疗的患者可发生肾功能检查异常和肾脏疾病等肾毒性，中位发生时间为42天。本品临床研究中，225mg剂量水平有74例（

19、16.09%）患者发生血肌醉升高（63例，13.7%）、肌酎清除率下降（1例，0.2%）、肾损害（4例，0.9%）等肾毒性，未发生严重程度3级或以上的肾脏功能检查异常或肾脏及泌尿系统疾病，低于1%的患者由于肌酊升高、急性肾损伤和肾损害的原因需要中断给药或下调剂量，未发生因肾毒性导致的永久停药。本品临床研究中排除了肌酊1.5倍正常值上限和24小时尿肌酊清除率V50m1.min的患者，无此类患者使用本品的数据。与肾脏功能检查正常的患者相比，轻度肾脏功能检查异常的患者（18例）的不良反应发生率、3级及以上不良反应发生率、导致暂停用药/剂量调整/永久停药不良反应发生率均没有明显差别。间质性肺病（I1.

20、D）/非感染性肺炎：接受本品治疗的患者可出现I1.D/非感染性肺炎。225mg剂量水平有1例（0.2%）患者发生与药物相关的3级间质性肺病。患者在用药近2个月后出现间质性肺病，表现为活动后胸闷气促、咳嗽、咳痰并痰中带血，按照CTCAE分级为3级，研究者判断与药物相关并永久停药，停药后患者症状持续并死亡。心动过缓：接受本品治疗的患者可出现心动过缓。225mg剂量水平有15例（3.3%）患者报告了心动过缓/窦性心动过缓的药物不良反应，严重程度均为1级，中位发生时间为113天。没有患者需要终止治疗或降低剂量。眼部疾病：接受本品治疗的患者可发生视觉损害、干眼症、闪光幻觉、眼痛、眼肿和眼充血等眼部疾病，

21、中位发生时间为20天。本品临床研究中，225mg剂量水平有28例（6.1%）发生了眼部疾病，严重程度均为1级。眼部疾病未发生严重不良反应，没有患者因眼部疾病导致暂停用药、药物减量或永久停药。神经系统影响：接受本品治疗的患者可发生异常感觉、头痛、头晕等神经系统疾病，中位发生时间为10天。本品临床研究中，225mg剂量水平有45例（9.8%）患者发生了包括味觉障碍、头痛、头晕等至少一项在内的神经系统不良反应，其中2例严重程度为3级，包括1例3级头晕和3级烧灼感。未发生神经系统的严重不良反应。1例患者由于头晕导致暂停用药，1例患者因烧灼感降低药物剂量，无患者因神经系统不良反应永久停药。【禁忌】对本品

22、活性成份或任何一种辅料过敏者。【注意事项】肝毒性：接受本品治疗的患者可发生药物诱导的肝毒性。本品应尽量避免与其他已知可影响肝酶代谢的药物（例如，克拉霉素、伊曲康噗、酮康嚏、阿扎那韦、玮地那韦等CYP3A4强抑制剂，和利福平、苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、利福布汀等CYP3A4强诱导剂）联用。患者开始治疗前应进行肝功能检测（包括A1.T、AST和总胆红素），之后每月检测一次。出现转氨酶和/或胆红素升高的患者应在医师的指导下调整监测频率，肝酶（A1.T/AST）升高5倍和/或胆红素3倍正常上限的患者，医师应对其进行更频繁的监测，并及时给予对症治疗。发生肝毒性的患者，应根据具体的肝酶和胆红素升高的情

23、况，进行剂量调整（参照表1和表2）。皮肤毒性：接受本品治疗的患者可发生皮疹等皮肤毒性。当皮肤损害发生后，首先确定病变程度，然后依照严重程度进行逐级处理。在医师指导下，轻中度皮肤毒性可能毋需任何形式的干预，亦可局部使用外用激素类药物，合并感染可外用抗生素药物。3级及以上皮肤毒性除外用激素治疗外，必要时可口服激素治疗。发生皮肤毒性的患者，应基于严重程度，进行剂量调整（参照表1和表2）。胃肠道不良反应：接受本品治疗的患者可发生重度胃肠道毒性。患者在服药前不需使用预防性止吐药。建议发生3级及以上胃肠道不良反应的患者及时就医，并在医生的指导下接受标准监测和止泻、止吐及补液等支持治疗。发生严重呕吐和/或腹

24、泻的患者应监测电解质水平，并根据患者脱水情况考虑补液处理。发生胃肠道不良反应的患者，应基于严重程度，进行剂量调整（参照表1和表2）。肾毒性：接受本品治疗的患者可发生肾毒性。推荐患者在基线和盐酸恩沙替尼胶囊治疗期间每1-2月监测血肌酎、肌好清除率等肾功能指标，有肾功能损害危险因素或既往史的患者可缩短监测周期。尚无足够的信息可以描述中度或重度肾功能不全的患者继续使用恩沙替尼的风险，中度或重度肾功能不全的患者应在医师指导下慎用本品。发生肾毒性的患者，应基于严重程度，进行剂量调整（参照表1和表2）。间质性肺病Q1.D）/非感染性肺炎：对于用药过程中出现提示I1.D/非感染性肺炎的肺部症状急性发作和/或

25、不明原因加重的患者（如呼吸困难，可伴有咳嗽和低热，X线胸片示弥漫阴影，低氧血症），应直接就医，以排除是否为I1.Do在查找病因期间，应暂停使用本品，根据症状体征考虑吸氧、抗炎和抗生素等支持对症治疗。如果确诊为I1.D,则应永久停用本品。心动过缓：本品应尽量避免与其他已知可致心动过缓的药物（例如，B-受体阻滞剂、非二氢哦咤类钙拮抗剂、可乐定及地高辛）联用。治疗期间应定期监测心率及血压。如心动过缓具有临床症状，应暂停本品直至恢复至无症状性心动过缓或心率260bpm,并降低本品的剂量。如发生危及生命的心动过缓且未发现可致心动过缓的合并用药，应永久终止本品并立即就医；如存在已知可致心动过缓或低血压的合

26、并用药，则暂停本品直至恢复至无症状性心动过缓或心率260bpm,如合并用药能够调整或终止，则在恢复至无症状性心动过缓或心率260bpm后，按表1和表2所示，以下调的剂量重新开始服用本品并密切监测。眼部疾病：接受本品治疗的患者可发生视觉损害、干眼症、闪光幻觉、眼痛、眼肿和眼充血等眼部疾病。新发眼部疾病应在医生的指导下进行眼科评估，包括但不限于最佳矫正视力、视网膜照相、视野、光学相干断层扫描（OCT）和其他适当的评估。尚无足够的信息可以描述严重视力疾病患者继续使用恩沙替尼的风险。如果眼部疾病持续出现或加重，应于眼科就诊检查。发生眼部疾病的患者，应根据严重程度进行剂量调整（参照表1和表2）。神经系统

27、影响：接受本品治疗的患者可发生味觉障碍、头痛、头晕等神经系统疾病（见【不良反应】）。如果神经系统症状持续出现或加剧，建议患者及时就医，在医生的指导下接受相关检查及治疗。发生神经系统不良反应的患者，应基于严重程度，进行剂量调整（参照表1和表2）。对驾驶和机器操作能力的影响：本品对驾驶及机器操作的影响轻微。但患者在治疗期间应谨慎驾驶或操作机器，因为患者可能出现疲劳或视觉障碍。【孕妇及哺乳期妇女用药】避孕：育龄期男/女性服用本品期间应避免生育，在完成本品治疗后3个月内仍应使用有效的避孕措施。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。妊娠：目前尚无妊娠女性使用本品的数据，对胎儿可能的安全性

28、风险目前不详。动物研究提示本品具有生殖毒性（致胚胎死亡、内脏及骨骼发育迟缓且畸形发生率升高，见【药理毒理】）。根据作用机制，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。哺乳：目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。建议本品治疗期间及末次给药后至少3个月内停止哺乳。【儿童用药】小于18周岁的儿童或青少年使用本品的有效性和安全性尚不明确。【老年用药】本品临床研究中225mg剂量水平的460例患者中有81例（17.6%）患者的年龄265岁,老年患者的不良反应发生率为86.42%,其中3级以上不良反应发生率为34.57%o目前的临床研究数据表明，老年患者在医生指导下使用时无需调整起始剂量。【药物

29、相互作用】CYP3A4强抑制剂：目前本品尚未进行正式的药物相互作用研究。体外试验表明本品的代谢主要可能由CYP3A4介导。与CYP3A4强抑制剂联合使用可能会导致本品血药浓度升高。治疗期间应慎用对CYP3A4酶有强抑制作用的药物（如克拉霉素等大环内酯类抗菌药物、伊曲康噗等三嚏类抗真菌药物和洛匹那韦等抗人类免疫缺陷病揖的蛋白酶抑制剂）。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。P-gp抑制剂：体外试验表明本品可能是P糖蛋白（P-gp）的底物。与P-gp抑制剂联合使用可能会导致本品血药浓度升高。治疗期间应慎用对P-gp有抑制作用的药物（如胺碘酮、克拉霉素、伊曲康哇、奎尼丁、利托那韦等）

30、。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。CYP3A4强诱导剂和P-gp诱导剂：与CYP3A4强诱导剂或P-gp诱导剂联合使用可能会导致本品血药浓度降低。治疗期间应慎用对CYP3A4酶有强诱导作用或对P-gp有诱导作用的药物（如卡马西平、苯妥英钠、利福平、圣约翰草等）。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。其他：体外试验表明恩沙替尼对主要CYP前均基本无抑制作用和诱导作用，但1.M及10PM浓度的M465（恩沙替尼的主要非活性代谢产物）对CYP2B6和CYP3A4有诱导作用。人体内母药恩沙替尼和M465的峰浓度水平相当，225mg剂量下人体达稳态后恩沙替尼的几何平

31、均峰浓度为435ngm1.,结合M465的人血浆蛋白结合率（97.8%）,预计M465最高游离浓度约为9.5ngm1.,这一浓度低于酶诱导试验受试浓度0.1M对应的浓度（46.5ngm1.）,因此如果以游离浓度计，在人体225mg剂量下对应的游离M465浓度达不到产生CYP酶诱导作用所需的浓度。因此临床上本品与CYP2B6和CYP3A4的底物联合使用时，发生相互作用的风险较小。【药物过量】目前尚无已知的本品药物过量的病例。应对发生药物过量的患者进行密切监测并对其进行支持治疗。目前尚无本品药物过量的特异性解毒剂。临床试验关键研究BTP-42322BTP42322是一项多中心、开放性的I1.期研究

32、，该研究一共入选了160例既往接受过克哇替尼治疗（无论是否接受过化疗，最多允许2线化疗）的局部晚期或转移性A1.K阳性NSC1.C患者。这些患者服用的剂量为每日225mgo该研究的主要疗效终点为根据实体瘤疗效评价标准1.1.版（RECIST1.1）由独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）次要疗效终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）0该研究的中位随访时间为16个月。158例纳入有效性数据分析的患者基线特征为：中位年龄为51.2岁（范围：24.8,79.9）；平均体质指数23.4kgm2（范围：15.8,32.4）；其中男性51

33、.9%,女性48.1%；均为亚裔人种；30.4%的患者有吸烟史，69.6%无吸烟史；96.2%的患者为腺癌，1.9%为鳞癌，1.9%为其他病理分型；均为A1.K阳性；15.8%的患者ECoG评分为0分，82.3%为1分，1.9%为2分；62.7%的患者基线有脑转移。表4汇总了盐酸恩沙替尼I1.期研究中由IRC评估的整体有效性数据，包括ORR、DCR.mPFS和mDoR,中位生存期（mOS）数据尚未成熟。表3独立评审委员会（IRC）的疗效评估总结（全分析集）疗效指标整体有效性（NI58）N（%）ORR(95%C!)51.9%(43.8%,59.9%)DCR(95%CI)87.3%(81.1%,9

34、2.1%)mPFS(95%C1)(月)112(7.6,11.9)mDoR(95%CI)(月)210.4(7.6,12.5)说明：该表格呈现的数据是由IRC根据RECISTV1.1.评估的结果，有效性分析时间持续至末例受试者随访15个月，其中疾病缓解都是经过确认的缓解（PR）01,首次给药到客观疾病进展或未进展情况下的死亡时间，此次呈现的数据成熟度为58.9%;2,首次记录经确认的缓解到客观疾病进展或未进展情况下死亡的时间。中枢神经系统（CNS）转移患者的疗效数据在研究治疗开始前至少4周内，无需类固醇药物/抗惊厥药物治疗、具有无症状性、疾病稳定的脑转移患者可入组研究。I1.期研究入组了99例经I

35、RC判断基线有脑转移的患者,其中44例（44.4%）例患者经IRC评估有颅内靶病灶。由IRC根据RECISTV1.I标准评估的CNS疗效总结如下：颅内肿瘤客观缓解率（IntraeraniaIoRR,iORR）为68.2%（95%C1.：52.4%,81.4%）,均为部分缓解（PR）；颅内疾病控制率（IntracraniaIDCR,iDCR）为90.9%（95%C1.：83.4%,95.8%）,中位缓解持续时间（ImraCrania1.DoR,iDoR）为11.7个月（95%C1.：7.7,NA）；颅内中位无疾病进展生存时间（Intracrania1.PFS,iPFS）尚未达到，数据成熟度为34

36、.3%,95%C1.下限为11.9个月。【药理毒理】药理作用：恩沙替尼为间变性淋巴瘤激酶（A1.K）抑制剂，对A1.K的半数抑制浓度（IC50）小于0.25nM,对EPhrinA2激酶（EPHA2）、MET受体酪氨酸激酶（JMET）亦可见抑制作用。恩沙替尼可抑制HEK-293细胞（过表达EM1.4-A1.KE13;A20）A1.K自磷酸化，也可抑制非小细胞肺癌细胞H3122（EM1.4A1.KE13;A20）A1.K璘酸化，同时抑制相应下游信号分子AKT、ERK及mTOR底物.核糖体蛋白（S6）的磷酸化。恩沙替尼对非小细胞肺癌细胞H3122H2228,淋巴瘤细胞SUDH1.-I以及神经母细胞瘤

37、细胞SH-SY5Y的IC50分别为0.015M、0.045M、0.009M和0.068M；对C-MET扩增的胃腺癌细胞MKN-45抑制作用的IC50为0.156M；对转染了克哇替尼耐药突变体EM1.4-A1.K1.1196M或C1156Y的BaF3细胞抑制作用的IC50分另IJ0.106M和0.048Mn【毒理研究】遗传毒性：恩沙替尼细菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验及小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠胚胎胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予盐酸恩沙替尼20、40、80mgkg,可见母体体重及体重增重降低，子宫重量及脏器系数降低，胎盘重量、活胎数、妊娠率、窝胎仔总重

38、及均重降低，胎仔舐尾椎、胸骨节、前肢掌骨指骨、后肢跖骨趾骨骨化数降低，吸收胎数、着床后丢失率、总丢失率、内脏变异及畸形率、骨骼变异及畸形率升高。该试验中母体毒性的NOAE1.为40mgkg（妊娠第17天恩沙替尼母体暴露量为5.76hmgm1.,为临床推荐剂量225mg天暴露量的0.8倍），胚胎.胎仔发育毒性的NOAE1.为20mgkg（妊娠第17天恩沙替尼母体暴露量为3.75hmgm1.,为临床推荐剂量225mg天暴露量的0.5倍）。在另一项大鼠胚胎.胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予盐酸恩沙替尼20、50、125mgkg,母体毒性的NoAE1.为50mgkg,胚胎胎仔发育毒性的NOAE1.

39、低于20mgkg.致癌性：恩沙替尼尚未开展致癌性试验。【药代动力学】吸收：肿瘤患者单次口服本品225mg剂量后，中位达峰时间（TmaX）为3h（28h）,几何平均峰浓度（CmaX）为206ngm1.,几何平均曲线下面积（AUCt）为5230h*ngm1.o空腹条件下，本品225mg每日一次口服给药，约第8-15天呈现达稳态趋势。达稳态以后，中位TmaX为3h（24h）；几何平均CmaX为435ngm1.,几何平均AUCO-TAU为6950h*ngm1.,平均蓄积率为3.4。空腹条件下，在15Omg至25Omg剂量范围内，单次口服或者多次服用本品达稳态后的PK参数与剂量的线性关系不明确。相对于空

40、腹服药，高脂高热量饮食可使AUC（AUC0-t和AUCinf）和观察到的最大血药浓度（Cmax）分别降低约25%和37%CYP2D6、CYP3A4的IC50均大于50M,对CYP2C8的IC50为47.74M,均基本无抑制作用；0.1HMM465对CYP1A2.CYP3A4无诱导作用，对CYP2B6有轻微诱导作用（仅在一个供体中与阳性对照相对百分比20%）,1M及IORMM465对CYP2B6和CYP3A4有诱导作用。（见【药物相互作用】）健康受试者单次口服20Omg放射性标记的恩沙替尼后，在体内代谢广泛，主要代谢途径为酰胺键水解、氧化、N,N-去丙基等，I1.相代谢产物主要为酰胺键水解代谢产

41、物M465的葡萄糖醛酸结合物。恩沙替尼在血浆中主要以原形药和酰胺键水解产物M465形式存在，其放射性分别占血浆总放射性的27.45%和27.45%,其余代谢产物均低于血浆总放射性6%0清除：本品单剂量给药后，平均消除半衰期(T1/2)为28.8ho本品225mg一日一次给药后在稳态时的清除率几何平均值(C1.SS/F)为32.41.h,低于单剂量225mg口服给药后的清除率(C1./F,41.81.h)O健康受试者单次口服放射性标记的恩沙替尼后，原药及代谢产物迅速排出体外，其中粪便的平均总排泄量占给药量的91.003.80%(粪便中原形药占给药量的38.12%),尿液的平均总排泄量占给药量的10212.16%(尿液中原形药占给药量的4.39%),本品主要以原形药及代谢产物的形式经粪便排泄。特殊人群：尚未针对特殊人群如老年人、儿童、肝肾功能损伤人群进行药代动力学研究。【贮藏】遮光，密封，25C以下保存。请将本品置于儿童不能触及的地方。【包装】口服固体药用高密度聚乙烯瓶及高密度聚乙烯/聚丙烯儿童安全防潮组合瓶盖系统包装。(1) 25mg：每瓶7粒，每盒1瓶；每瓶30粒，每盒1瓶。(2) IOOmg:每瓶14粒，每盒1瓶；每瓶60粒，每盒1瓶。【有效期】18个月。【上市许可持有人】名称：贝达药业股份有限公司