甲磺酸艾立布林注射液（海乐卫）中文说明书.docx

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1、【通用名称】【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】甲磺酸艾立布林注射液(海乐卫)中文说明书甲磺酸艾立布林注射液海乐卫Ha1.avenEribu1.inMesi1.ateInjectionJiahuangsuanAi1.ibu1.inZhusheye【成份】本品主要成份为甲磺酸艾立布林。化学名称：11,15:18,21:24,28-三环氧基-7,9-桥亚乙基-12,15-桥亚甲基-9H,15H-峡喃并3,2-i映喃并3:5,6毗喃并4,3-b1.,4二氧杂环二十五烷-5(4H)-酮,2-(2S)3氨基2羟丙基二十六氢3甲氧基-26-甲基-20,27-二(亚甲基),(2R,3R,3aS,7R,8

2、aS,9S,10aR,1.1.S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-,甲磺酸盐化学结构式：注射用水分子量：826.0辅料：无水乙醇、盐酸、氢氧化钠、【性状】本品为无色的澄明液体。H3C-SO3H【适应证】本品适用于既往接受过至少两种化疗方案的局部晚期或转移性乳腺癌患者。既往的化疗方案应包含一种慈环类和一种紫杉烷类药物。【规格】2m1.:1.mg(以甲磺酸盐计)【用法用量】推荐剂量本品的推荐剂量为1.4mgm2,2-5分钟内静脉推注，21天为一个周期，每个周期第1天和第8天给药一次。肝功能损害患者肝转移导致的肝功能受损:轻度肝功能损害(Chi

3、1.d-PUghA)患者中，本品推荐剂量为1.1.mgm2,2-5分钟内静脉推注，21天为一个周期，每个周期第1天和第8天给药一次。中度肝功能损害(ChiId-PughB)患者中，本品推荐剂量为07mgm2,2-5分钟内静脉推注，21天为一个周期，每个周期第1天和第8天给药一次。尚未对重度肝功能损害(Chi1.d-PughO进行研窕，但是如果这些患者使用艾立布林，估计使用剂量需要更为明显的降低。肝硬化导致的肝功能受损.尚未对这组患者进行研究。上述剂量可以用于轻度和中度肝功能损害患者，但建议对其进行密切监测，因为可能需要重新调整剂量。肾脏损害患者中度或重度肾脏损害（肌肝清除率（C1.Cr）15-

4、49m1.min）患者中，本品推荐剂量为1.1.mg?,2-5分钟内静脉推注，21天为一个周期，每个周期第1天和第8天给药一次。剂量调整每次给药前需查全血细胞计数，并对周围神经病进行评估。推荐剂量延迟- 如果出现任何如下情况，第1天或第8天不得给予本品：- 嗜中性粒细胞绝对计数（ANC）1.z000mm3-血小板计数75,000mr3- 3级或4级非血液学毒性。- 第8天剂量可以推迟最长1周，当出现下列情况：-如果到第15天，毒性没有消退或好转至W2级严重程度，则略过该剂量。-如果到第15天，毒性消退或好转至W2级严重程度，则需要降低本品剂量，并在两周后以降低的剂量重新开始下一个治疗周期。推荐

5、剂量减少如果因毒性推迟用药，并且毒性已经恢复至2级严重程度或以下，按照表1规定以降低的剂量重新开始用药。降低剂量后，不可再次增加本品剂量。表1:推荐剂量减少1件描述推荐海乐卫剂因任何下述原因，需永久性降低海乐卫1.4mm2剂景：1.1mgrANC7天ANC1.,0mm3,伴有发热或感染血小板计数25tOOOnm3血小板计数50,000m,需要箱血3级或4级非血液学毒性在前一周期中因毒性略过或推迟第8大海乐卫剂量接受1.ImgZm2期间，发生需要永久性减少剂量的任何事件0.7mgr接受0.7mgm2期间，发生需要永久性减少剂量的任何事件中止海乐卫治疗ANC=中性粒细胞绝对计数。根据美国国立癌症研

6、究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）3.0版评估毒性.准备和用药指南按剂量从一次性西林瓶中无菌抽取所需的艾立布林至注射器中，于25分钟内静脉推注，或者稀释于IOOm1.O.9%氯化钠注射液中静脉滴注。不得在含葡萄糖的溶液中稀释或者经含葡萄糖溶液的静脉输液管给药。不得与其他药物在同一输液管中给药。将未稀释的艾立布林保存在注射器中，室温下保持稳定的贮存时间最长达4小时，或者冷藏条件下（4）保持稳定贮存最长时间达24小时。稀释的艾立布林溶液室温下贮存最长时间达4小时，或者冷藏条件下贮存时间最长达24小时。将西林瓶中未使用的部分丢弃。不良反应安全性特征总结在接受艾立布林治疗的1559名乳腺

7、癌患者中，观察到的最常见（225%）不良反应按照降序排列，包括中性粒细胞减少症、脱发、乏力/疲乏、周围神经病、恶心和白细胞减少症。最常见的3/4级不良反应是中性粒细胞减少症（49.3%）；导致中止艾立布林治疗的最常见不良反应是周围神经病（3.4%）o不良反应的列表（中国以外的研究）除非另外说明，表中给出了在5项I1.期和2项In期研究中，接受推荐剂量的1559名乳腺癌患者中观察到的不良反应的发生率。表2：艾立布林单药治疗转移性乳腺癌研究中的不良反应（）a系统器官分类不良反应，所有等级N=1559所有等级3级和4tR血液及淋巴系统疾病中性粒细胞减少症57.2%49.3%贫血19.1%1.6%白细

8、胞减少症29.1%17.3%血小板减少症4.0%0.7%发热性中性粒细胞战少症4.6%4.4%淋巴细胞减少症4.3%1.3%各类神经系线疾病周围神经病32.0%7.4%头痛9.1%0.2%味觉障碍8.9%0.0%头晕3.6%0.1%幡神病类焦虑0.5%0.0%抑郁0.9%0.0%失眠2.0%0.0%眼譬官疾病流泪增加5.3%0.1%全身性疾病及给药部位各种反应乏力/疲乏44.2%6.3%粘膜炎症7.4%0.9%发热13.3%0.3%外周水肿3.3%0.0%他痛1.5%0.0%H版系统疾病便秘11.9%0.3%腹泻13.7%0.7%恶心30.3%0.6%也吐12.6%0.3%口腔黏膜炎8.9%0

9、.8%口干4.6%0.0%消化不艮3.8%0.1%腹痛8.0%0.6%肝胆系统疾病大门冬额酸氨基转移酶升高5.8%1.7%丙原酸氨基转移酶升高12%0.5%卜谷额酰转移酶升高0.7%0.1%高胆红素血症5.4%1.0%各种肌肉*佛及结缔坦织疾病关节炎/肌痛10.9%0.4%背痛1.9%0.1%骨痛1.8%0.1%肢体疼痛3.9%0.0%肌痉挛3.0%0.1%肌肉无力2.1%0.4%各类检会体重降低6.6%0.1%代谢及营养类疾病食欲下降17.4%0.4%低钾血症3.0%0.6%低镁血症02%0.1%低钙血症0.5%0.1%脱水1.5%0.3%呼吸系毓、胸及纵隔疾病咳嗽3.9%0.1%皮肤及皮下

10、组织类疾病脱发45.3%-皮疹3.3%0.1%康蜂2.2%0.1%感染及侵染类疾病脓毒症0.3%0.2%感染性肺炎0.3%0.2%上呼吸道感柒1.3%0.1%乐路感染3.0%0.1%a:根据研究者对该事件的评估，不良反应可能或很可能与研究药物有关。选定不良反应的描述中性粒细胞减少症：在902/1559(所有级别的57.9%)乳腺癌人群中，中性粒细胞减少症被报告为一种治疗中出现的不良事件(TEAE)。包括中性粒细胞减少和中性粒细胞实验室检查异常的TEAE频率为1314/1559(84.3%)。乳腺癌患者的中位治疗时间为15.9周。观察到的中性粒细胞减少症是可逆的，并且为非累积的：达到最低值的平均

11、时间为13天，并且从重度中性粒细胞减少症(0.5x109/1)中恢复的平均时间是8天。在EMBRACE研究(NCTOO388726)中，约12%(62/503)的转移性乳腺癌患者出现持续1周以上的重度中性粒细胞减少(ANC500mm3),导致3x正常上限（U1.N）的患者中，4级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率较高。虽然数据有限，但是胆红素1.5xU1.N的患者中，4级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症也具有较高发生率。已有发热性中性粒细胞减少引起致死性并发症的报告。重度中性粒细胞减少症可根据相关指导原则，由医生决定使用G-CSF或者等同药物进行治疗。周围神经病：应密切监

12、测患者的外周运动和感觉神经病变体征。出现重度外周神经毒性需要推迟海乐卫的给药并减少后续剂量。临床试验中，排除了原患2级以上周围神经病患者。但是，入组时原患1级或2级周围神经病患者与入组时未患周围神经病的患者相比，新发症状或症状加重的情况相似。QT间期延长：一项在26名患者中实施的非对照开放性ECG研究中，第8天观察到了QT间期延长，与艾立布林浓度无关，第1天没有观察到QT间期延长。如果需在充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、合并使用可致QT间期延长的药物（包括Ia和川类抗心律失常药）以及电解质异常的患者中开始治疗，建议进行ECG监测。开始艾立布林治疗前，应纠正低钾血症和低镁血症，并且治疗期间应定期

13、监测电解质。先天性长QT综合征的患者，应避免使用艾立布林。辅料：该药品包含少量的乙醇（酒精），每剂含量不超过IoOmg。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：没有妊娠女性使用艾立布林的数据。艾立布林是一种微管抑制剂，因此在妊娠女性中用药，可能会导致胎儿损害。艾立布林在大鼠中具有胚胎毒性、胎儿毒性和致畸性。妊娠期间不应使用艾立布林，除非非常必要且认真考虑了母亲的需求以及对胎儿的风险。须建议具有生育能力的女性在其自身或其男性伴侣接受艾立布林治疗期间避免妊娠，并且须在治疗期间和治疗后3个月，使用有效的避孕措施。哺乳：尚不清楚艾立布林或其代谢产物是否在人或动物乳汁中分泌。无法排除对新生儿或婴儿的风险，因而，哺

14、乳期间不应使用艾立布林。生育力：已在大鼠和犬中观察到了睾丸毒性。男性患者在治疗前应寻求保存精子的建议，因为艾立布林治疗可能导致不可逆性不育。【儿童用药】尚未在小于18岁的儿科患者中验证艾立布林的安全性和有效性。【老年用药】在接受艾立布林推荐剂量治疗的1559名乳腺癌患者中，283名患者（18.2%）年龄265岁，除乏力/疲乏随年龄的增加，发生率有增长的趋势外，老年患者（265岁）中艾立布林的安全性特征与V65岁患者的安全性特征相似。对于老年人群，没有推荐的剂量调整。【药物相互作用】艾立布林主要通过胆汁排泄消除（达70%）。参与这一过程的转运蛋白尚不清楚。艾立布林不是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、

15、有机阴离子转运蛋白（OAT1,OAT3,OATPIBIzOATPIB3）、多药耐药相关蛋白（MRP2,MRP4）和胆盐输出泵转运蛋白（BSEP）的底物。预期不会与CYP3A4抑制剂和诱导剂发生药物-药物相互作用。酮康喋，一种CYP3A4和P-糖蛋白（PgP）抑制剂，以及利福平，一种CYP3A4诱导剂，不会影响艾立布林的暴露量（AUC和Cmax）。艾立布林对其他药物药代动力学的影响体外研究数据表明，艾立布林是一种重要药物代谢酶CYP3A4的轻度抑制剂。没有可用的体内研究数据。合并使用治疗窗窄且主要通过CYP3A4介导代谢消除的物质（例如阿芬太尼、环抱菌素、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫

16、司、他克莫司）时应慎重并监测不良事件。在相关临床浓度下，艾立布林没有抑制CYP酶CYP1.A2、2B6、2C8、2C9、2C192D6或2E1的活性。在相关临床浓度下，艾立布林没有抑制BCRP,OCTI,0CT2zOAT1.,0AT3z0ATP1B1和OATPIB3转运蛋白介导的活性。【药物过量】已报告有约4倍推荐剂量的艾立布林用药过量，其导致持续7天的3级中性粒细胞减少以及持续1天的3级超敏反应。对于艾立布林用药过量，没有已知的解毒剂。【临床试验】两项单臂期研究、一项国外随机对照In期研究和一项国内随机对照HI期研究证实了甲磺酸艾立布林在本适应症中的疗效。关键性HI期研究（EMBRACE研究

17、-一项开放性、随机、多中心试验，NCT00388726）纳入患有局部复发性或转移性乳腺癌患者（n=762）,并且先前接受过至少两种、最多5种化疗方案，包括慈环类和紫杉烷类（除非存在禁忌）治疗。受试者需在最后一次化疗后6个月内出现疾病进展。符合条件的受试者以2:1的比例随机分配至接受艾立布林或医生选择的治疗（TPC）,医生选择的治疗（TPC）定义为用于治疗癌症的任何单药化疗、激素治疗或者已批准的生物疗法；或者姑息治疗或放疗（根据当地治疗规范）。TPC组包括97%化疗（26%长春瑞滨、18%吉西他滨、18%卡培他滨、16%紫杉烷、9%慈环类药物、10%其他化疗）和3%激素治疗。该研究达到主要终点，

18、在发生55%事件时，艾立布林组相比TPC组有统计学显著性的生存获益。在发生77%事件时进行的总生存期更新分析证实了这一结果。EMBRACE研究.更新的总生存期QTT人群）有风险的患者人数海乐卫406274142M110TPC254178106612650经独立影像学评估，中位无进展生存期（PFS）,艾立布林组为3.7个月，TPC组为2.2个月（HRO.865,95%CI:0.714z1.048,p=0.137）o经独立影像学评估，按REC1.ST标准列示的客观缓解率（ORR）,艾立布林组为12.2%（95%CI:9.4%,15.5%）,TPC组为4.7%（95%CI:2.3%,8.4%）。经独

19、立影像学评估确定的中位缓解持续时间为4.2个月（95%CI:3.8,5.0个月）。在紫杉烷耐药和非耐药患者组中，均观察到了艾立布林治疗的总生存获益。总体生存期（OS）的更新分析数据中，对于紫杉烷耐药患者，艾立布林治疗组与TPC治疗组相比的HR为0.90（95%CI:0.71,1.14）,对于非紫杉烷耐药患者，艾立布林治疗组与TPC治疗组相比的HR为0.73（95%CI:0.56,0.96）。无论对于紫杉烷耐药患者还是紫杉烷非耐药患者艾立布林治疗组均较TPC治疗组有总生存获益。在未接受过卡培他滨治疗的患者组和曾接受过卡培他滨预治疗的患者组中，均观察到了艾立布林治疗组较TPC治疗组的总生存获益。更

20、新的OS分析显示，无论对于曾接受过卡培他滨治疗患者HR=O.787（95%CI：0.645,0.961）还是未接受过卡培他滨治疗的患者HR=0.865（95%CI：0.606,1.233）,艾立布林治疗组均较TPC治疗组有总生存获益。在中国进行的关键In期研究（研究304-一项开放性、随机化、多中心试验，n=530中国患者）纳入了局部复发性或转移性乳腺癌受试者，这些受试者既往接受至少2利1.最多5种包含慈环类抗生素和紫杉烷的化疗方案，其中至少2种用于治疗局部复发性或转移性疾病。以1:1的比例随机分配患者接受艾立布林或者酒石酸长春瑞滨。该研究达到其主要终点，艾立布林组中PFS结果（经独立影像学评

21、估）优于长春瑞滨组，且具有统计学显著性差异（艾立布林组的中位数为2.8个月、均值4.4个月对比长春瑞风险主体数“Rtsk艾立布林纲C2642481721031006334252313061110长春瑞溶组,2M2301287065372313111043211100经独立影像学评估，根据RECIST标准，艾立布林组的ORR为30.7%（95%CI：25.2%,36.6%）,长春瑞滨组为16.9%（95%CI:12.6%,22.0%）。在对主要终点进行分析时（PFS数据截止日期），两个治疗组之间的OS（艾立布林为13.4个月对比长春瑞滨为12.5个月；p=0.838,HR1.03,95%C1.0

22、.80,1.31）没有显著差异。数据截止日期时，艾立布林组的死亡事件率为51.1%,长春瑞滨组为48.5%,这可能不足以提供成熟的OS数据。【药理毒理】药理作用艾立布林抑制微管的生长期而对其缩短期没有影响，并将微管蛋白分割为无活性的聚集体。艾立布林通过基于微管蛋白的抗有丝分裂机制导致G2/M期细胞周期阻滞，有丝分裂纺锤体分裂，最终在长时间有丝分裂阻滞后导致细胞凋亡。此外，给予艾立布林可引起人乳腺癌细胞形态学和基因表达改变，同时降低其体外迁徙和侵袭。在人乳腺癌小鼠移植瘤模型中，艾立布林可增加肿瘤核心区的血流灌注和通透性，从而减少肿瘤缺氧，改变肿瘤样本中与表型相关的基因表达。毒理研究遗传毒性：艾立

23、布林AmeS结果阴性，小鼠淋巴瘤突变试验、大鼠在体骨髓微核试验结果为阳性。生殖毒性：艾立布林尚未在人体或动物进行生育力研究。犬和大鼠重复给药毒性试验结果显示，艾立布林可减弱雄性动物的生育力。大鼠连续3周、每周1次给予艾立布林，在20.43倍人体推荐剂量（按体表面积换算）时，或大鼠在5周内连续3周、每周1次给予艾立布林，重复6个给药周期，在20.21倍人体推荐剂量（按体表面积换算）时，可见睾丸毒性(生精上皮细胞减少伴精子减少/无精)。犬在5周内连续3周、每周1次给予艾立布林，重复6个给药周期，在20.64倍人体推荐剂量(按体表面积换算)时也可见睾丸毒性。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠在器官

24、形成期(妊娠第8、10、12天)静脉注射给予艾立布林，约为人体推荐剂量1.4mgm2(按体表面积换算)的0.04、0.13、0.43、0.64倍。在0.64倍剂量时，可见流产增加，胎仔外观或软组织严重畸形，包括下颌、舌、胃、脾缺失。在0.43倍或以上的母体毒性剂量时，可见胚胎-胎仔死亡/再吸收增加，胎仔体重下降，以及与发育延迟一致的轻度骨骼肌异常。致癌性：艾立布林未进行致癌性试验。【药代动力学】分布：艾立布林的药动学特征为，首先出现快速分布期，然后出现延长消除期，平均终末半衰期约为40小时。其具有较大分布容积(均值范围43至1141.m2)艾立布林与血浆蛋白结合较弱。人血浆中，艾立布林(Ioo

25、-IOOong/m1.)的血浆蛋白结合范围从49%至65%o代谢：原型艾立布林是患者服用】久_艾立布林后血浆中的主要循环物质。代谢物浓度仅代表V06%的母体化合物浓度，证实没有艾立布林的主要人体代谢物。消除：艾立布林清除率较低(均值范围为1.16至2.421.hm2)。每周用药时，没有观察到艾立布林发生显著蓄积。在艾立布林0.22-3.53mgm2剂量范围内，药动学特性无剂量或时间依赖性。艾立布林主要通过胆汁排泄消除。参与排泄的转运蛋白目前尚不清楚。临床前体外研究表明，艾立布林通过PgP转运。但是，研究表明在临床相关浓度时，艾立布林并非为一种体外PgP抑制剂。另外，酮康喋，即一种PgP抑制剂，

26、作为合并用药，对艾立布林暴露量(AUC和CmaX)无影响。体外研究还表明，艾立布林并非为OeT1.的一种底物。】久-艾立布林在患者中用药后，大约82%的剂量在粪便中消除，9%在尿液中消除，表明肾脏清除不是艾立布林消除的主要途径。原型艾立布林代表了粪便和尿液中总放射性的大部分。肝功能损害：一项评价肝功能损害对艾立布林PK影响的研究中，与肝功能正常的患者(n=6)相比，轻度肝功能损害的患者中(ChiId-PughA;n=7),艾立布林暴露量增加至1.8倍，中度肝功能损害的患者中(ChiId-PughB;n=5),暴露量增加至2.5倍。轻度肝功能损害患者中，甲磺酸艾立布林以1.1.mg/m2剂量用药

27、，中度肝功能损害的患者中，以0.7mgn剂量用药，与肝功能正常患者中甲磺酸艾立布林1.4mgr2剂量用药的暴露量相似。肾脏损害：在一项评价肾脏损害对艾立布林PK影响的研究中，中度(C1.Cr30-49m1./min；n=7)和重度肾脏损害(C1.cr15-29m1./min；n=6)患者,与肾功能正常患者(C1.Cr和80m1./min；n=6)相比，艾立布林剂量标准化后的暴露量高出1.5倍。轻度肾脏损害(C1.Cr50-79m1./min；n=27)患者中，没有出现具有临床意义的变化。年龄、性别和人种的影响：根据在513名患者中收集的群体药代动力学数据分析表明，性别、人种和年龄对艾立布林的PK没有临床意义的影响。【贮藏】密闭，25C以下保存。请勿冷冻，在原包装中储存。【包装】玻璃瓶，Tef1.one1.涂层丁基橡胶塞，1支/盒。【有效期】48个月【生产企业】公司名称：EisaiEurope1.td.