痛觉的神经生物学.ppt

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1、第6章 痛觉的神经生物学(Neurobiology of pain),泰国的九皇诞另类表演,泰国的九皇诞另类表演,泰国的九皇诞另类表演,.,泰国的九皇诞另类表演,泰国的九皇诞另类表演,.,泰国的九皇诞另类表演,一、概述请思考下列问题：（1）痛觉为人体所必需还是一种邪恶？（2）有痛觉障碍或先天性无痛觉是幸福还是痛苦？（3）痛能否产生适应？Bonica1979年估计：美国每年因为疼痛使大约：5000万人暂时或永久性失去工作能力，导致7亿个工作日的损失，再加医药费，折合约600亿美圆。许多因各种疾患而死亡的患者，往往在疼痛中度过他们最后的日子。如全世界恶性肿瘤年死亡约500万，其中5164%以上在病

2、程中期以后出现中等至剧烈疼痛。,心理（因）性痛给西方社会带来严重社会问题。我国是心因性痛发病率很高的国家，但自杀率却很低，这与中国传统文化有密切关系“好死不如赖活着”、“儒教文化的忍”、“逆来顺受”、“阿Q精神”等。长期以来，人们尝试用各种方法缓解痛，包括:药物疗法：麻醉药、镇痛药、镇静剂等。手术疗法：切断传入神经、埋藏刺激电极、针刺（acupuncture）镇痛等。机制：埋藏电极和针刺镇痛疗法被证明是因为激活了脑内的镇痛系统，如大脑导水管周围灰质。,针刺镇痛：针刺激活穴位深部感受器，产生针刺信号，沿周围神经中的II、III类纤维传入，进入痛觉通路的各个驿站，在那里同痛源部位来的信号相互作用。

3、优点：针刺镇痛是一种温和的镇痛方法。不象药物镇痛那样造成机体局部或全身感觉机能丧失，也不象埋藏电极刺激和脑损毁那样需经剧烈的外科手术，不同程度造成机体生理机能紊乱。由于它是一种生理过程，不能期望它会导致机体疼痛消失殆尽。从科学定量角度看针刺镇痛效应，只能起到10 mg吗啡（morphine）的镇痛效应。只能作为外科手术麻醉中的辅助方法。因此，在我国掀起的“中医针刺麻醉运动”告一段落。,什么是痛？痛是日常生活的普遍经验。几乎每个人都有过不同程度的疼痛感受，而且还能根据他人的叙述而了解痛的存在以及痛的性质、强度、范围和持续时间等。国际疼痛学会专业名词委员会主席Merskey（1979）写道：“疼痛

4、是一种不愉快的感觉和情绪的体验，它与组织损伤同时发生，但有时并无组织损伤，而是用组织损伤加以描述”。生理、心理学家和临床学家发现要想给痛下一个令人满意的定义是十分困难的，故至今仍无一个确切的定义。现在普遍承认：痛是由对机体有损伤的或损伤性威胁的刺激引起的一种感觉。这个定义初看起来很完善，其实不然。例外：“一个人可以有痛，而不造成机体损伤，如幻肢痛。也可以无痛，但对机体有损伤，如肿瘤早期”（One can have pain without damage（phantom limbs that occur after amputations can be painful though innocu

5、ous.）and damage without pain（cancer is noxious and can be painless.From Peter Nathan）,痛的两重含义：痛 觉-对人来说是一种意识现象。痛反应-指机体和内脏活动变化以及逃避、反抗等一系列的行为表现。痛-词在医学上的起源：源于希拿文，algos或odyne，原义是“惩罚”。古希拿的柏拉图认为痛不是一种感觉，而是一种“情感”，超越了感觉范畴而进入心理活动领域，是同“愉快”相对应的一种“精神”。痛可用作一种惩罚方式，但痛本身不是惩罚。痛是机体的一套报警系统，提供机体正在受到伤害的信号，并保护机体免受进一步的伤害。因此痛

6、是人类生活所绝对必需的。疼痛之功实大于过。,痛的实验研究所遇到的困难：（1）人工给予受试对象（人或动物）致痛，要受到伦理学和其它社会因素的制约。（2）痛觉和痛反应两者相互联系、相互影响、伴随出现，实验难区分开。（3）痛是一种主管感觉体验，但动物无法报告这种感受。（4）实验中无法单独诱发出纯粹的痛，总是伴随着其它感觉。如机械致痛总伴随触觉、压觉，而触、压觉又被证明能减轻痛。如临床护士注射时常用棉签轻划注射部位的皮肤等。（5）人类痛的体验明显地受到过去的经验、当时的情景和情绪的影响。常见的情绪反应有焦虑、不安、期待等。如注射青霉素时的皮试，小孩子进入注射室大哭、大闹或在注射时鼓励他要勇敢等.，“革

7、命者”表现出的“坚强”等。动物痛反应伴随的情绪反应，能校正动物的行为，有利于继续生存，乃至于传给下一代。（Peter Nathan Nervous Systemp105）,简单的历史回顾：近60多年来对痛的研究受到广泛关注，我国始于1958年。邹冈1962年发现脑内存在对吗啡特别敏感的区域，极微量的吗啡就能在这些区域产生强烈的镇痛效应。1965年Melzack&Wall提出了痛的“闸门控制学说（gate control theory）”，认为在脊髓灰质后角内存在闸门控制机制，粗纤维的活动可抑制痛信息传导的细纤维的活动。1969年Reynold报告 了一个重要发现，利用埋藏电极刺激大鼠中脑中央灰

8、质，能产生强大的镇痛效应，不影响动物的意识水平，也不影响动物对声、光刺激的反应。惟独镇痛效应强到足以实行腹部手术而不需麻醉药。1973年Pert&Snyder进一步证明吗啡在CNS内是通过与特异性受体结合而发挥作用的。电刺激有镇痛效应的脑区，正是吗啡受体分布密集的区域。1975年Hughes成功地分离出脑内吗啡样物质，进而证明这种物质对痛信息传递起抑制性作用。,二、痛觉和痛反应（一）痛觉1、皮肤痛辐射热或其他方法引起皮肤痛觉时，常出现皮肤“双重痛觉（dual pain）”，首先出现短暂的刺痛，感觉清晰、定位准确，接着则出现较为持久的、定位模糊的灼痛。Lews&Pochin(1937)首先描述了

9、这种双重痛现象，并定名为快痛和慢痛。,A纤维分布于皮肤表浅部位-传导快痛。C类纤维则分布于皮肤较深层部位-传导慢痛。限制A纤维活动，痛的不愉快性质会明显地突出。病例：带状疱症患者受累皮肤区可表现为触觉消失，而痛敏感性则大为增高，轻微触觉刺激也可引起疼痛，这是因为病症区域较粗的纤维变性的结果。这种现象称为痛觉过敏（hyperalgesia）。另一种常见神经疾病：外周感觉纤维受损后，在再生过程中首先是无髓C类纤维再生，继之是有髓纤维再生，若不能沿许旺氏管移行，则将由无髓纤维、血管、结缔组织等共同形成神经瘤（neuroma）。此瘤对刺激可产生痛觉过敏。截肢痛的机制：These sprouting f

10、ibers are abnormally sensations to pressure or to being moved,squeezed or stretched,they are also sensitive to noradrenalin which is emitted all around them by the accompanying sympathetic nerve fibers.From Nervous System editted by Peter Nathan,p107,2、躯体深部痛来源：肌肉、肌腱、深筋膜、骨膜、韧带、关节囊等部位的痛。特点：呈弥散性的钝痛、定位差

11、。病因：持续性肌肉收缩；肌肉缺血，实验性阻断血流30秒，产生剧烈疼痛，1分钟后疼痛难于忍受。其原因是因缺血而导致乳酸积累，因缺氧组织细胞释放缓激肽、5-HT刺激肌肉神经末梢所致。,3、内脏痛(visceral pain)和牵涉性痛（referred pain）特点：呈钝痛和灼痛模式，难于精确定位。症状：皮肤血管收缩面色苍白、出汗、心动过缓、血压下降、情绪反应强烈。17世纪Harvey就观察过直接刺激内脏器官的效应。他利用一患者胸腔手术后心脏外露，直接用手触摸心脏，甚至用针刺，并未引起患者注意，首次证明内脏器官对皮肤痛刺激不敏感。后来利用内脏手术之便，针刺、切割、烧灼刺激内脏器官均不敏感。生物学

12、的解释：内脏器官不是直接暴露于外环境，故未演化出这种感受机制。,内脏痛往往还伴随着牵涉性疼痛，即在远离痛源器官的身体其他部位被感觉到痛的现象-称为牵涉性痛。了解这些情况对临床诊断有意义。,常见的牵涉性痛现象和部位：（1）十二指肠-引起上腹部痛（2）空、回肠痛-引起脐周围区痛（3）横结肠痛-引起脐周至脐下较大区域痛（4）心脏痛-引起左胸壁、左肩区痛（5）输尿管痛-引起腹部边缘痛（6）肾脏痛-引起相应的腰部痛,牵涉性痛的机制：(1)脊髓内汇聚学说（见图），指来自内脏的传入和来自皮肤的传入汇聚到同一脊髓节段，形成激动灶（irritable focus）。（2）脊髓前汇聚学说（见图），Lews&Sin

13、clair曾设想，牵涉性痛可能是由于初级感觉神经元同一突起分支所致，一条分支支配皮肤，另一条分支支配内脏。,（3）误判：这种观点认为生活中浅表痛比内脏痛发生更普遍，中枢便经常将来自内脏的信息错误地判断为来自躯体浅表组织。,4、中枢性痛（central pain）指刺激因子直接作用于CNS系统所导致的痛。三种主要病因：（1）中枢传导通路所致；（2）癫痫发作和痛敏神经元高频放电所致；（3）非刺激性损伤产生的所谓“自发性痛”-如丘脑综合症，严重时甚至连衣服都不能穿。中枢性痛情绪反应强烈：患者的辨别觉和位置感觉丧失，难于辨别物体形状和自身空间位置，易跌倒。机制：类似于一种释放现象，即情感控制中枢和与镇

14、痛有关的神经元活动失去控制。,5、心因性痛（psychogenic pain）指的是一种复杂的心理状态，将其归为痛的范畴仍由争议。Gellmore(1969)报道，情感障碍性精神病患者在忧郁期痛症发生率高达30%。另一派人认为心因性痛不属于感觉，而是一种复杂的心理状态，病人借喻“痛”这个词来表达他所遭遇到的心理上的痛苦。应给镇静剂使其镇静和进行心理治疗，以改变其情绪状态。心因性痛日益受到人们的关注，世界上有许多人难于忍受心因性痛而自杀。叔本华在生存空虚说中对做出自杀决定时的心理做了这样的描述：“如果一个人生的恐惧战胜死的恐怖，他就会勇敢地结束自己的生命。自杀时肉体的痛苦在有精神苦恼的人眼里简直

15、毫不足道”。法国马赛。,6、痒觉（itching）痒刺激是痛苦，还是享受？在腋窝、足跖等处触觉刺激可产生撩痒（tickling）。早在1946年Bishop就推断，痒是低强度的致痛刺激所引起的一种持续性综合感觉，是一种轻微的痛。只产生于皮肤，不产生于内脏。痒和痛之间有许多共同特点：（1）精细的机械刺激皮肤，证明痒在皮肤表面呈点状分布，痒点和痛点是一致的。（2）当引起痒觉的刺激以高频形式持续作用时则引起痛觉。（3）由刺激开始至痒觉或痒反应出现，需13秒的时间，这正是引起慢痛所需的时间，且在痒刺激撤除后，痒觉仍保持几秒钟，似乎有潜伏期和后作用现象。（4）痒同慢痛一样，是一种定位不精确，较弥散的感觉

16、。（5）压迫和阻断粗纤维传导后，痛和痒感觉同时存在。,上述证据表明：痒是由C纤维传导的具有慢痛性质的一种感觉。另还证明，存在一种定位比较清晰的“刺痒”，它依赖于A纤维的传导，具有快痛性质。后经形态学检查证明，痒点确系C纤维和纤维的神经末梢高密度部位。病例：风症、湿疹能引起强烈痒觉。临床麻风病和脊髓空洞症患者，其身体一定部位丧失痛觉的同时，也显示出痒觉缺失。痒反应：痒总是引起去搔抓的愿望，尽管搔抓是时间和空间组合起来的复合反射，通常必须抓到致痛的强度才能止痒，而痛则引起屈肌反射，使肢体回缩，痒刺激则不引起屈肌反射，这样看来两者又似乎不相同。但屈肌反射和搔抓均达到了去除刺激的作用。痒觉的意义：如脊

17、髓和脑桥肿瘤早期，由此部位发出的神经所支配的区域产生难于忍受的痒，很可能是肿瘤伴随炎症的结果。,（二）痛反应3种形式的痛反应：（1）局部反应（local response）-血管扩张、皮肤潮红；（2）反射性反应（reflex response）-屈肌反射、板样僵直、心率和血压升高、瞳孔放大、汗腺分泌增加，有利于逃避、防御和攻击；（3）行为反应（behavioral response）-躲避、逃跑、反抗、攻击等。慢性痛还使人变得沮丧、忧郁甚至吸毒；剧烈痛短期即可改变人的行为。,三、影响痛的心理因素同样一个刺激，可能引起某人狠命叫嚷、哭泣、无法忍受，另一个人则心平气和，这样的例子屡见不鲜。对痛的耐

18、受程度男性大于女性。更有甚者，某些被虐待狂和宗教信徒，如用铁钩钩住背部皮肤，让吊车或直升飞机吊至半空中，或拉动汽车。还有人用竹签或铁针穿通双颊。归纳起来，影响痛主要有下列因素：（一）过去或以往的经验早期生活经验对痛的产生和发展起了重要作用。有些家庭对儿童轻微的外伤大惊小怪，有些则听之任之，长此以往，使幼年期学到的对待痛的态度一直保持到成年，影响对痛刺激的反应。Melzack&Scott(1957)的动物实验发现：将一只狗从一出生就饲养在隔离笼中，尽可能减少在正常情况下所能获得的环境刺激，成年后便不能对伤害性刺激作出正确反应。它们会反复接触点燃的火柴，反射性退缩后又去接触，它们还能忍受针刺而无行

19、为和情绪变化。相反，在正常环境下长大的狗，实验者无法用火焰或针接近它们，因为经验使它们能很快觉察出潜在的危险和伤害。,（二）情景意义例子：（1）当患者获悉自己被怀疑患胃癌后，平时轻微的胃部不适便感觉到疼痛加剧，当医生报告诊断绝无癌肿后，疼痛便突然消失。（2）牙痛者进入诊所后，痛随之消失，甚至不能确定是哪颗牙痛。（3）Beecher(1956)比较过第二次世界大战中被送往野战医院的伤员，当时只需平时1/3剂量的吗啡即可镇痛，多数伤员不感到痛苦。而在战后，同样程度的损伤，却有4/5的病例诉说剧痛不可忍受。差异如此之大的原因是对情景的理解占了重要地位，战时受伤意味着炮火下幸存，平时受伤则被看作是倒霉

20、、飞来的横祸，两者的情景意义不同。（4）情景意义的重要性在巴甫诺夫的条件反射实验中得到引人入胜的证明。在通常情况下，电击狗爪可引起强烈反应，但如果在电击后给食物进行强化，电击可使动物流涎、摇尾、奔向食盘而无任何痛反应的迹象。伤害性刺激在此情景中失去了原有的意义而变成了食物即将来临的信号。不给食物进行强化时，则动物又表现出强烈的痛反应。生活中的例子“重赏之下必有勇夫”。,（三）注意将注意力集中于痛源部位时痛明显增强，反之则亦然。带伤的运动员在场上进行激烈比赛时能容忍不同程度的损伤而不感到疼痛，下场后则感觉到伤痛加剧。牙痛病人白天因紧张而繁忙的工作忘却牙痛，到夜间则疼痛难忍。（四）情绪痛通常同焦虑

21、、紧张、害怕等情绪紧密联系在一起，最典型的例子是对分娩痛的认识，西方社会认为分娩是人类所能忍受的最大痛苦，由此造成的焦虑和恐惧随着产期的临近而不断增强。待到婴儿呱呱落地，大叫大嚷的产妇们几乎立即露出笑容，疼痛烟消云散。人类学家描述过一种“父亲做假娘的风俗”。,（五）暗示 暗示对痛觉有巨大的影响，药物的安慰效应（illusory effect）研究足以证明。Beecher(1959)发现：蔗糖或盐溶液等非镇痛物质可代替吗啡或其它镇痛药，使35%病人痛明显缓解，这个比例很高。大剂量吗啡也只能对75%的病人有效，由此可认为，吗啡镇痛一半是安慰效应。Evans(1974)采用双盲法（即医生和病人都不知

22、道）对安慰效应进行了细致的临床研究，发现安慰效应大约占了50%。WW Gibbs 在科学的美国人2002年第一期上撰文认为：药物的安慰效果是被误解的效果，因为病情逐渐好转有多种原因：（1）疾病的进程：人类自身恢复健康度过了危机，有些症状无论是否经过治疗，均可以自然恢复；（2）趋向平衡：当病情急性发作时，人们往往愿意去看医生和参与研究。多数患者有一点恢复看起来就象有所改善；（3）关注效应：众所周知，受到关注和精心呵护的患者，通常比未得到关怀的患者更容易康复；（4）临床使用某种药物时，使病人对有效药物的期待和对病情的焦虑心情得到缓解。实际上并非真正取消了痛。,四、痛觉机制（一）痛觉的外周机制1、游

23、离神经末梢-痛觉感受器 19世纪来对痛的外周机制的认识有两种主要假设：（1）特异学说：即特异性感受器理论，Von Frey(1894)&Strughold(1924)发现痛觉感受器在皮肤上呈点状分布，并多于其它感觉感受器9（痛）：1（其它），特点是“兴奋阈值高，只对伤害性刺激起反应”。Weddel(1941)在只引起痛的一小块皮肤上找到游离的神经末梢。比较研究也发现：皮肤上温、冷、痛、触、压点都只对相应的刺激起反应，并产生相应的感觉。（2）型式学说：分为：强度学说-认为痛觉由高强度刺激引起感受器特异性高频放电所引起。组合学说-认为痛觉由感受器兴奋引起感觉神经脉冲放电组合成特定的时间构型所引起。

24、,2、致痛物质,Keele&Amstrong(1964)创造出皮肤发泡实验法：斑蝥素（cantharidin）刺激皮肤起泡去掉泡皮、露出真皮测试化学物质致痛。现已知：（1）无机离子K+、H+，如动脉内注射KCl导致动物假怒、BP升高、HBR升高、瞳孔放大、竖毛、嘶叫、逃跑、攻击。pH6.2致痛，3.2时难于忍受，在脓肿部位pH4.7。心绞痛、胃溃疡均有H+参与作用。,（2）5-HT、Histamine：作用于真皮均能致痛，300 ug 5-HT可致痛；Bradykinin+5-HT可强烈致痛，心绞痛、偏头痛伴随有2者的协同作用。（3）肽类：Keele&Amstrong将皮泡渗出液置于玻璃容器内

25、数分钟后，产生强烈的致痛作用，表明渗出液内有某些成分被转化。后来发现是血浆激肽（plasmakinins），血浆+玻璃作用酸化XII（+）（Hageman factor or contact factor）-激活激肽致活酶a-球蛋白转化为plasmakinins（如bradykinin,kallidin(10),undecaptide(11),SP）。（4）Ach：皮内注射210-2 g/ml可引起尖锐的痛，可引起动物假怒。由于需要剂量大，一般认为ACh属非生理性刺激物。,（二）痛觉的中枢机制1、脊髓机制,脊髓灰质后角提供了复杂的神经网络，成为痛觉信息处理的第一级中枢，在此痛信号受到易化、抑制

26、、分辨、过滤等调制作用。在脊髓水平痛刺激还可引起种种躯体和内脏的脊髓反射（spinal reflex）。进入脊髓的伤害性输入还受到：下行控制、脊髓内或节段性控制（segmental control）。为了弄清痛觉发生的机制，人们进行了长时间的研究，古人类学家研究发现许多古人类化石头骨上穿有圆洞，对这一古老而普遍的现象长期令人迷惑不解，无法做出科学地解释。推测是为了缓解头痛，而将头骨穿孔，以躯出进入颅内的邪恶。,1894年Von Frey 提出特异学说：设想粗纤维传导触觉，细纤维传导痛觉，并经特异性感觉通路传导至脑（见图）。但这一古老的理论难于解释下列临床现象：（1）外科手术切断外周或中枢传入，

27、不能导致持久性痛缓解。（2）痛过敏患者轻触、震动和其它非伤害性刺激均能引起强烈的疼痛，甚至无明显刺激存在情况下，仍可自发地产生痛。这种状态呈明显的时间和空间总和。（3）痛或痛的触发区可扩散至身体的其它部位。上世纪Goldscheider提出总和学说（summation theory）来解释痛发生的机制：粗、细纤维传递的感觉刺激在脊髓后角细胞上会聚，总和后传入脑引起痛觉。20世纪40年代，Livingstone提出反射回路模型来解释痛觉产生的机制：链状或环状连接的神经回路长时间自我兴奋，轰击后角细胞，后角细胞将这种异常的神经冲动串传递入脑，引起痛觉。1959年Noordenbos提出感觉冲动相互

28、作用，粗细纤维共同会聚性地投射到同一个脊髓神经元上，再由投射神经元辐散性地投射脑的广泛区域，产生痛觉。,1969年Melzack&Wall根据当时的临床观察结果和后角的解剖学知识，提出“闸门控制系统（gate control system）”的后角神经回路模型，又称为闸门控制学说：引起了一场激烈的争论，乃至强烈批评，也因此引发了大量的研究。,1983年Melzack&Wall在回顾了痛的研究进展后，在一本专著里对1969年提出的闸门学说承认了其遗憾之处，做了3方面的修改和补充：（1）承认SG细胞的多样性，至少有2种类型的SG细胞兴奋性和抑制性；（2）应强调SG的抑制作用可以是突触前的也可以是突

29、触后的，或两者都兼有；（3）应强调来自脑的下行离皮质抑制作用，并以单独的输入系统而进入闸门系统（见模型图）。,情绪和心理因素，以及高位中枢的下行输入等均可对痛觉及痛反应产生影响,脊髓灰质后角的痛觉输入的闸门控制系统,长期以来，关于痛在脑的什么部位被意识到，一直是一个极有魅力的问题。Melzack 1965认为：“痛中枢的概念毫无意义，因为整个脑都和痛知觉有关”。实际上并非如此，脑内确有某些结构和神经元与痛关系密切，对伤害性刺激反应特别敏感。痛知觉已被证明是脊髓、皮层下、皮层系统综合作用的结果。（1）脊髓水平：导致肢体产生回缩等防御性反射；（2）上传至延髓水平：心血管和呼吸中枢活动加强，引起血压

30、、心率、呼吸变化；（3）上传至下丘脑水平：引起ACTH和ADH分泌增加（应激）；（4）上传至额叶、顶叶、边缘系统：痛引起情感、动机反应。电生理研究证据发现：在延髓、脑桥、中脑导水管周围灰质、丘脑中缝核、大脑皮层等脑结构内都有与痛有关的神经元存在。可在这些部位记录到痛敏神经元反应；临床上损毁这些部位以治疗某些顽痛症；埋藏电极刺激某些部位或核团有镇痛效应。,2、脑内的主痛中枢,脑内的主痛中枢（痛觉传入通路和中枢）,五、痛觉的神经化学调制(一)内源性阿片多肽（endogenous opiate peptides）阿片为希蜡文opov或opium的音译，其原义为浆汁，源于罂粟。人类认识这种植物已有60

31、00多年历史。直至1973年CNS的阿片受点极其内源性配基被发现之后，其分子药理学机制才被广泛引起重视。16世纪即被广泛用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠，由于疗效显著，有天赐良药的美名。1680英国医生Thomas Sydenleam写道：在上帝赋予减轻人类疼痛的药物中，没有一类药物象阿片那样普遍而又有效。但它富有毒性和易使人成瘾。美国南北战争期间伤兵因服用阿片成瘾而成为一个重要的社会问题，人们一直希望能合成一种既有阿片的效应又不使人成瘾的新药。,1803年年轻的德国药剂师Friedrich Serturner分离出一种阿片样生物碱，他命名为吗啡(Morpheus)，原义为睡眠之神。187

32、4年英国化学家向吗啡中加入醋酸而得到一种白色的结晶粉末，即海洛因。比阿片更易使人成瘾。人们后来还生产出：依托啡、杜冷丁、苛待因、左吗南等。摇头丸属本丙胺（ATS）类兴奋剂，又名XTC、亚当、雅皮士药、拥抱药、迷魂药、灵魂出窍、爱他死等。一粒摇头丸可使头连续摆动3-4小时。,促使人们思考植物提取物为什么会在人和动物体内引起如此强烈的反应？脑内是否存在有内源性阿片类物质，1962，1963年邹冈、张昌绍发现吗啡的镇痛效应能被纳洛酮或纳洛酚（naloxone 或naorphine）所拮抗，提示脑内有阿片受体。1971年Goldstein首先应用放射性受体结合法证明脑内有特异性阿片受体。1973年Si

33、mon、Snyder、Terennius 3个不同实验室同时利用高比活性的阿片配基各自独立的证明了脑内阿片受体的存在。1975年发现了两种脑啡肽甲脑啡肽（Met-Enk）和亮脑啡肽（Leu-Enk），随后又在垂体发现-内啡肽（-endophin）和强脑啡肽（dynorphin）。阿片受体的分布：以纹状体最高、小脑最低。内源性阿片肽分布：弓状核、正中隆起、杏仁核、隔区、丘脑腹内侧核、室旁核、中脑导水管周围灰质、蓝斑等。,成瘾的概念：成瘾(addiction)行为（addictive behavior）在动物和人都可产生，它是一种额外的超乎寻常的嗜好和习惯性，是通过刺激中枢神经造成兴奋或愉快感而形

34、成的。或者 是指个体不可自制地反复渴求从事某种活动或滥用某种药物，尽管这样做会给自己或已经给自己带来不良后果，但仍然无法控制。全球每年约10万人死于吸毒；我国吸毒登记在册已超86万；中国烟民达3.4亿人，居世界首位；中国酒厂3万余家，酒徒2亿多，一年喝掉的酒能灌满3个西湖，3000万人是酒瘾患者。,成瘾的特征：（1）耐受性（tolerance）：指反复使用成瘾药物，机体对原有剂量变得不敏感，为追求快感而不得不增加剂量或改变使用药物途径；（2）依赖性和戒断综合症（abstinence syndrome）：分为身体或生理依赖性与心理依赖性，戒断时表现出各种症状，出现复杂的身体和心理障碍；（3）明知

35、故犯(knowing violate)。,成瘾机制：脑啡肽的发现提示，脑啡肽能神经元在镇痛和瘾问题上发挥了重要作用。正常情况下，阿片受体保持与脑啡肽水平匹配，外源性吗啡可占据那些未与内源性脑啡肽结合受体，使脑啡肽系统镇痛作用得到加强。如果持续使用吗啡，具有阿片受体的神经元发现有过多的阿片类物质，于是通过反馈回路将信息传递给脑啡肽神经元，减少或停止脑啡肽的释放。一旦停止使用阿片类药物，阿片受体既无吗啡又无脑啡肽与之作用，导致产生一系列由停止服药而出现的症状，称之为戒断症状。,（二）单胺类递质的调制作用5-HT和DA：易化镇痛机制，起镇痛作用；NE：抑制镇痛机制，即加强痛反应。实验性地同时耗竭5-HT、DA、NE：（1）导致强烈地抑制吗啡的镇痛效应；（2）导致强烈地抑制电刺激特异性脑区所致的镇痛效应。,谢谢大家！,