临床常用的肿瘤术语.docx

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1、中位生存期1、起始事务与终点事务终点事务又称死亡事务、失效事务，它是探讨者所关切的特定结局，而起始事务是反映探讨对象的起始特征的事务.2、生存时间生存时间，终点事务与起始事务之间的时间间隔.3、删失值在随访探讨中，由于某种缘由未能明确地视察到随访对象发生事先定义的终点事务，无法得知随访对象的确切生存时间，这种现象称为删失.右删失：从时间轴上看，终点事务发生在最终一次随访视察时刻的右方。4、生存概率和生存率生存概率(P)指单位时间开场时存活的个体到该时间段完毕时仍旧存活的可能性。生存率S指。时刻存活的个体在t时刻仍存活的概率。生存概率是针对单位时间而言的，生存率是针对某个较长的时间段的，它是生存

2、概率的累积结果.有以上根本概念我们引诞生存曲线及中位生存期的概念：生存曲线I以随访时间作横坐标、生存率作纵坐标绘制的曲线.中位生存期：也称半数生存期，表示恰好有50%个体活过此时间(生存率50%所对应的生存时间)生存时间并非正态分布，故常用中位生存期作为某个人群生存过程的概括性描述指标。中位生存期越长,表示疾病预后越好；中位生存期越短，表示疾病预后越差。其数值就是借助生存曲线进展图标法估计.须要留意一点，当删失数据超过样本量的50%时，无法估计中位生存时间。在肿瘤学中，生存期是临床获益的金标准，但事实上FDA也认可采纳别的肿病终点指标来批准药物上市。在上个世纪70年头，FDA通常是基于客观应答

3、率(ObjeCtiVereSPOnSerate,ORR)来确定是否批准一个抗肿瘤药物。到了80年头早期，经肿痛与物询问委员会(Onco1.ogicDrugsAdvisoryCommittee,ODAC)探讨后，FDA认为应基于更干脆的临床获益证据，如改善生存期或患者的生存质量(Qua1.ityOf1.ife,QO1.)改善身体功能或改善肿病相关病症，其临床获益并非始终通过客观应答率(ORR)来反映。此后的10多年，无病生存期(Dsease-FreeSrvivabDFS)和持续的完全应答作为终点指标被认可.本指导原那么(草案)所涉及的主要终点指标探讨包括整体生存期(OVeraHSUrViVaI)

4、、基于肿瘤评价的终点指标(如无病生存期、客观应答率、进展时间、无进展生存期、治疗失败时间)以及基于病症评价的终点指标.具体见下表：表1.重要的肿瘤公认终点指标比拟终点指标证据的适用性褥价优点缺点整体生存期(OS)临床受益须要随机探讨 盲法并非必需普遍承受的干脆反映临床受益的指标 简单视察最正确指标要求更大样本的探讨要求更长时期的视察 受到穿插治疔的潜在影响不能捕获到病症受益包括了非肿病死亡无病生存期(DFS)加速通过或常规通过的替代指标随机探讨须要首选盲法探讨确定程度上考虑到临床受益相对于生存期而言须要更少的样本和较短的探讨周期多数状况下不是证明生存期的替代指标不能保持视察的中立，易产生评价偏

5、倚存在不同定义客观应答率(ORR)加速通过或常规通过的替代指标常选用单符或随机探讨在比拟探讨中需首选盲法在单臂探讨中可以作出评价不是一个临床获益的干脆指标通常在少量人群中即可反映药物活性与生存期相比数据稍显困难完全应答率(CR)加速通过或常规通过的替代指标常用单符或随机探讨在比拟探讨中需首选盲法在确定条件下，长久的CR代说明显的获益在单臂探讨中可被评价几乎没有一个药可产生高完全应答率与生存期相比数据稍显困难无进展生存期(PFS)加速通过或常规通过的替代指标须要进展随机探讨首选盲法举荐宣法复审通过视察肿瘤的应答和稳定来反映药物活性在治疗中通常评价先于变更与病症终点指标相比缺失值较少与生存期比拟可

6、用于评价更早和小样本的探讨存在不同的定义不是临床获益的干脆指标不是一个经证明的生存期替代指标与生存期相比不能被精确观测易产生评价偏倚须要进展常见的放射探讨与生存期相比数据浩大且困难病症终点指标(SymPtOmEndPOintS)临床获益通常须要随机盲法探讨(除非终点指标有一个客观成份，且效应明显一见正文)临床受益的干脆视察指标在肿瘤临床试验中专法实施困难缺失值常见没有一个特地用于观测肿瘤具体病症的设备与生存期相比数据浩大且困难1、整体生存期(Overa1.1.Surviva1.)整体生存期定义为随机选择的时间直到死于各种缘由为止，适用于对意向性治疔人群(IntentToTreat,ITT)进展

7、视察。生存期是最牢靠的肿病终点指标，当探讨能充分评价生存期时，它就是最正确的终点指标.生存期的改善亳无疑问反映临床受益。一旦记录有死亡时间，这个终点指标是精确的且简单视察.作为主要终点指标的生存期关键不是疑一个经证明了的生存期获益价值,而是难在采纳大样本和足够长时间来探讨生存期的改善,并由于后续的抗肿病治疗效应推杂其中而难于确定受试药对生存期的影响，或者担忧药物可能对承受过治疗的人群仅有小局部有效，而难于视察出对整个受试人群的生存期疗效。2、基于肿瘤评价的终点指标基于肿瘤评价的终点指标精确性和临床意义可因肿病不同而不同.例如，在恶性间皮瘤和腴腺癌中的应答率结果是不行信的,因为目前可用的影像学检

8、查从形态特征上说很难测量这些肿痛大小.当批准药物的主要探讨终点指标是基于肿瘤大小时（如无进展生存期或ORR）,特殊是当探讨本身不能做到官法时，建议肿病终点指标的评价通常由不知道探讨治疗如何安排的主要复审者予以核实.2.1、 无病生存期（Disease-FreeSurvivaI,DFS）无病生存期（DFS）通常定义为Bfi机选择某个时间直到肿瘤复发或因各种缘由出现死亡。一个重要的考虑是DFS延长是否意味着本质上的获益或仅仅是生存期延长的一个潜在替代指标。2003年12月，ODAC一样认为DFS延长代表着临床获益,但是这个利益的大小应当与协助治疔的毒性细致权衡比拟，特殊应留意对患者功能的影响.20

9、04年5月，ODAC建议假如某些条件能被满意的话，DFS应被认为是手术协助条件下抗结肠癌药物的一个可承受的终点指标。我们建议方案应就DFS定义和探讨、访视的时间作出具体的规定。因为很多缘由（包括肿病相关病症、药物毒性、焦虑）可不按时辰表评价，由于不按时辰表评价在其频率或缘由方面的组间差异可能产生偏倚。假如可行，这个潜在的偏倚可以采纳受试者和探讨者对治疗安排的双盲来将其最小化。由于未按时辰表评价所导致的偏倚潜在效应可以采纳比拟两治疗组间的访视频率并通过对从不按时间访视到下一个预定访视的安排事务进展统计分析来赐予评价.DFS定义的另一个问题是之前没有肿病进展发生死亡能否记为DFS事务（疾病复发）或

10、应在统计分析中进展审查。全部关于死亡的统计分析方法均有确定局限性。看似较小产生偏倚的方法是将全部死亡均认为由疾病复发所致。这个方法的局限性在于潜在地削减了探讨中的统计作用（冲淡了非肿瘤死亡的癌症相关事务）和潜在地、不真实地延长了长期无人视察死亡患者的DFS评价。假如各探讨组长期访视的频率不同或者假如因药物毒性的非随机脱落,后者可能产生偏倚。一些分析将肿瘤相关死亡认为是DFS事务和审查非肿病死亡.这个方法在死亡缘由明确之后可能存在偏倚.而且，任何一个审查患者的方法，无论是死亡还是最终一次访视，均假定经审查的患者与未经审查的患者有同样的复发风险。这个关键的假设需在任何可能的死因上进展细致检查.由于

11、除了癌症之外的死因普遍存在（如探讨早期转移的前列腺癌患者），故审查死因是适当的。2.2、 客观应答率（ObjeCtiVeReSPOnSeRate,0RR）ORR是指病体缩小到达预料值并能持续到预料的最低时限要求的患者比例。应答期通常是指从最初应答开场直至证明出现肿瘤进展这段时间FDA一般定义ORR为完全应答加上局部应答之和。一些申请人已经提议将疾病稳定作为ORR的一个组成局部。而疾病稳定作为一个独立的视察指标被提出来，实际表现为进展时间或无进展生存期的一个组成局部。确定ORR临床和调整意义的重要观点包括应答期、完全应答百分比、治疗毒性以及有关肿痛相关病症的改善。2.3、 进展时间（Timeto

12、Progression,TTP）和无进展生存期（Progression-FreeSurviva1.,PFS）过去，进展时间和无进展生存期很少用作药物批准的主要终点指标。可以清楚地反映出临床获益的病症进展时间很少被评价，但是在良好设计（通常是盲法）的试睑中是一个可信的终点指标.2003年12月，ODAc探讨了TTP和PFS在抗癌药批准中潜在角色，相对于TTP而言委员会更做向于PFS.ODAC建议依靠这些终点指标来选择临床定位,例如完全应答率很低的疾病或当在临床试验中证明生存期获益很困难时。多数患者有明显的病症时，ODAC倾向于视察肿痛应答和病症获益.肿病进展的定义变更相差较大，所以重要的是应在方

13、案中加以具体地具体说明.、PFS作为支持药物上市的终点指标PFS作为支持抗肿痛药上市的一个终点指标，其优缺点在表1中已列出.PFS的优点在于它能反映肿瘤的生长（这个现象可能反映了肿瘤相关疾病或死亡的因果联系），可以于生存获益证明前被评价，不会受到后续治疗的潜在的易混淆的影响（除非血液标记物的恶化导致先于进展变更治疗）而且，PFS的结果比生存期结果出现得更早，因此一个特定的优势，说3个月的平均改善代表一个比稍后发生的3个月平均生存获益更大的（因而更易被发觉）风险比改善.但是，PFS作为很多不同恶性肿瘤的生存期替代指标很难正式确认。数据通常对生存期和PFS结果的关联性不能充分进展有力评价。肿痛试改

14、规模经常偏小，证明现有药物的生存获益通常有限.PFS作为支持药品上市许可的终点指标角色随不同肿痛而变更.在一些状况下，PFS延长可能是一个支持药品常规批准的可承受的临床获益替代终点指标，在其它状况下，它可能作为加快通过的反映临床获益的替代指标。需重点考虑的是治疗效应大小、治疔中的毒性方面、临床获益以及可利用治疗的毒性.这些观点将结合具体病种在以后的指导原那么中加以探讨.、PFS试验设计问题关于在方案和统计分析方案中加以细化PFS的评价、视察和分析等方法学是重要的。在方案中细致定义肿瘤进展标准也特别重要。这里没有定义进展的权威的常规标准.申请人用过很多不同的标准，包括RECIST标准在绝大多数已

15、公开出版的PFS标准中提及的主要纲要应在方案和统计分析方案中用其它细微环节加以补充。为防止出现偏倚，访视和放射性评价应留意组间均衡性特别重要.探讨应尽可能采纳盲法.当患者或探讨者的评价作为进展终点的组成局部时，盲法探讨尤为重要.FDA和申请人就方案、CRF表上数据记录、统计分析方案（包括缺失值分析和方法审查）以及如可适用的一个独立的终点指标复审委员会操作流程（附录4有相关探讨）等预先达成一样是很重要的.反复访视频率的结果已争辩过。频繁定期的评价取决于肿瘤分期分型，以保证多数进展事务能通过放射扫描检查出来，而不是病症事务。这种方法增加了探讨的费用和难度,也包括增加了探讨者数据收集负担和患者的扫描

16、数量，而且不能反映临床操作标准。、PFS的分析PFS分析因缺失值变得困难。方案应具体说明制定每个患者恰当评价的具体内容特别重要（例如一次访视按方案完成对肿瘤的全部评价）。分析方案应大致描述各治疗组随访充分的比拟,并应具体说明关于审查到随访不完整或有缺失时应如何处理。例如，假如先于进展事务前缺失一次或更多的随访评价,进展事务应如何确定日期？分析方案具体说明主要分析和一个或更多的敏感分析特别重要。例如，在前述例子中，主要分析可能将视察到进展的实际日期作为进展日期。敏感分析可能将最终一次充分评价的访视作为进展日期.虽然两种方法都存在问题（最好的解决方法是缺失值一个也没有），假如结论得到主要分析和敏感

17、分析结果的支持，该结论仍可能是有效的.假如申请人能足以支持其它方法，也可考虑。分析方案应评估超过预期固定的随访时间的死亡患者例数诸如这种死亡的不均衡可能使得PFS视察出现偏倚，使得未能充分随访的PFS人为延长.因为进展数据从不同来源（包括未按时间方案访视时的体检和不同型号的放射性扫描）和不同时间被收集,每次评价访视的数据收集努力应被限制在先于访视的一个确定的短期间隔里很重要.当超过较长时间收集数据时，问题就会产生:什么日期能作为进展日期或审查日期？一个普遍的方法是将最早视察到进展的时间作为进展,当最终一次放射性评价说明仍未进展时作为审查时间。因为这个方法可能导致评价偏倚，特殊是在非盲法试验中，

18、我们建议进展和审查时间（CenSoringtimeS）应为按方案评价访视的时间.假如采纳盲法或很少按时间评价进展探讨，相反，病症进展的时间探讨应用视察到病症进展的实际时间。但是，PFS基于死亡的日期应是死亡日期，而不是既定的访视日期，因为发觉死亡与访视时间无关，且不能用其进展说明.、将来评价进展的方法将来,其它进展评价方法应作为常规批准或加快批准的替代终点指标其中一个提议的方法是（不用日期）单独的时间点评价，有助于降低进展评价的困难性和消退时间依靠性评价偏倚。在单独的时间点分析中，进展将在基线和随机确定的预先时间进展评价。假如患者先于这个具体时间出现进展，且经放射性扫描证明，患者应从探讨中被剔

19、除.全部其他患者应在预定的随访时间中进展具体的放射性评估统计分析应比拟每个探讨组随机化后预期或提前出现进展的患者比例。这个方法的潜在问题是减弱了统计作用,与之前确定时间的不同在于同时丢失了小局部获益,缺乏有关单个时间点分析和为人熟知的如无进展生存期以及整体生存期等终点指标的相关信息.虽然这种方法有一些优点并削减了评价偏倚,先于进展的脱落探讨与代替全部的进展终点指标一样困难。这个方法的将来评价看似合理的地方在于预料一个重要且持续的无进展生存期结果,和完整的无进展生存期数据收集不行能或不切实际。2.4、 治疗失败时间（TimetoTreatmentFaiIUre,TTF）治疗失败时间（TTF）是一

20、个复合的终点指标，即随机选择某个时间直到无论何种缘由终止治疗为止（包括因疾病进展，治疗毒性和死亡）.依据其定义，TTF不举荐为药物批准的终点指标，因其包括有有效性和毒性指标。例如，假设一个标准的比照药（A药），其生存获益是的，但是是以相当大的毒性为代价，很多患者因其毒性过大而无法接着治疗.一个非毒性的受试药（B药）可能较A药明显延长TTF,因其毒性较小很少引起脱落.这些单独的数据不能支持药物批准，因为它们不能证明B药的有效性。药物批准应要求证明B药的有效性，如生存期改善或其他临床获益。3、包括病症评价的终点指标病症改善始终被认为是临床获益，很多FDA批准的抗肿痛药采纳患者病症进展评价和/或认为

21、能反映病症改善的体征（如体征增加、削减渗出）作为有效性的主要证据。目前，用得更广的安康相关生活质量（HeaIth-Re1.atedQUaIityOf1.ife,HRQ1.量表）已不再扮演这个角色.HRQ1.在一个关于患者报告结果（patient-reportedoutcomes,PRO）的独立的FDA指导原那么草案中会被探讨。FDA依靠病症得分、体征以及反映明显获益的病症进展评价（如减轻食道堵塞病症、更少的骨折发生、减小皮损的面积和数量、医疗行为为适应骨转移难受须要放射治疗、医生对体力状况的评价以及患者报告的对病症程度的评价）.假如所要求的生存期获益已被证明，FDA可以基于临床获益证据更早批准

22、抗肿瘤药上市。不言而喻，多数案例中的肿瘤患者是确定影响患者病症的最正确来源，因此PRO量表看来特别相宜.正式的PRO量表被设计为集中在一些特殊的病症（如难受程度）或一个广泛的身体、心情和活动视察.将体征和病症改善或QO1.评价用作批准抗肿瘤药的主要终点指标时要求区分肿病病症和药物毒性,特殊是当基于与有毒的阳性药比照比拟的证据.这会引起一般HRQ1.量表的一些特殊问题，依据定义除了身体问题外，这个量表包括别的内容，是个多维表。一个药物优于另一个经全球HRQ1.方法所视察的药物具有明显的有效性优势，可能仅仅提示该制剂或其用法相对于另一药物表现出更低的毒性,这才是问题的关键，但它不是一个有效性视察指

23、标.为批准抗肿病药目前所用的反映疾病状态的终点指标(MOrbidityEndPOintS)外表上虽具有有效性(例如，基于功能评价的终点指标如吞咽固体、液体实力或无法吞咽对于患者和医生而言具有明显的价值)，但未视察一样程度下的获益和毒性。3.1、 特殊病症终点FDA给申请人建议的一个终点指标是肿瘤病症进展时间，一个类似与进展时间的终点指标.这个终点指标将干脆视察临床获益而不是作为一个潜在的替代指标。申请人用这个方法时曾经遇到过几个问题。第一、由于很少的肿瘤试验采纳盲法，因而评价带有偏倚且不行靠。其次、肿瘤进展和出现肿瘤病症通常是延迟的。通常在到达病症终点前，治疗出现调整，混淆了结果。很多肿病试验

24、中采纳的是未运用化疗的患者，此类患者几乎没有明显的肿瘤病症.第三、区分肿瘤病症和药物毒性有时特别困难，这在探讨治疗失败时间和HRQ1.提及过。在采纳盲法治疗、多数进展的患者有明显的病症、目前缺乏有效的治疗以及很少放疗随访的条件下,采纳病症进展时间和病症出现时间作为合理的终点指标是相宜的依据方案中规定的时间采纳有效手段来细致收集病症数据.当一个药物的好处是多方面时，复合的病症终点指标是相宜的。重要的是构成终点指标的成份具有关联性且一般具有一样的临床重要性已获批准治疗肿痛骨转移的药物是基于一个或更多骨相关事务(SkeIeta1.-re1.atedevent,SRE)所组成的获益终点指标，而骨相关事

25、务(SRE)被认为与难受或身体其它不适相联系。SRE被定义为病理性骨折、骨的放射性治疗及手术治疗、以及椎骨压缩.临床获益的应答，复合的终点指标包括有由患者报告的难受和镇痛剂的用量、由医生报告的体力状况，可局部支持抗腴腺癌药物的批准。探讨中选择恰当的探讨人群是证明病症获益的关键.基线时的患者病症可以和一个确定的病症应答分析一起被评价.这个方法对于像肺癌这类疾病是恰当的，多数患者在诊断时即有病症.无病症的患者应用最初病症发生时间进展分析.即使患者终止服用受试药或开场服用一个新的药物,假如随访到证明最初病症出现为止，病症进展仍可被评价。这个方法值得考虑，但很少被采纳。3.2、 病症数据所面临的问题递

26、交FDA的病症数据分析中遇到很多问S.肿病学方面的最*要的问题是很少有试验采纳盲法，以至于视察者可能的偏倚很难被解除。缺失值很普遍，以至于质疑探讨结论。至关重要的是常见的评价使得长期未被视察到的差距最小化.另外，病症的严峻度应被关注，而不是只有“有”和无两种选择.因为毒性或肿瘤进展而终止治疔是病症数据缺失的一个缘由。就志向而言，当患者终止治疗时，数据收集应接着收集信息并通知分析者。病症数据可能导致大不同的终点指标,假如每个病症当作一个独立的终点指标治疗时，预期制定的统计方案须要修正这种多样性。4、生物标记物目前，测定血液或体液中的生物标记物并不作为批准抗肿病药物的主要终点指标,虽然血液和尿液中

27、异样蛋白水平测定可作为骨M病的终点应答指标须要做进一步的探讨来证明可用测试方法的有效性并确定是否如生物标记物的改善就很有可能预料临床获益（加速批准）或作为临床获益的替代指标（常规批准）.虽然目前肿瘤标记物仍未单独作为上市许可的依据，FDA有时会成认它们作为复合终点指标一个方面。例如，卵巢癌妇女通常在无法测量的肿瘤进展期间表现出临床恶化。在难限制的卵巢癌随机盲法比照试验中，FDA已经承受包括CA-125在内的复合终点指标。当伴随CA-125上升的某个特定临床事务（如体力状况明显下降，或出现肠梗阻）的出现应考虑到患者病情进展.最近有工作组探讨了将前列腺特异性抗原（ProstateSpecificAntigen,PSA）作为前列腺癌的终点指标，并探讨了将PSA作为终点指标的不同评估方法，包括PSA应答、PSA斜率和速度.尽管目前FDA并未成认PSA作为药物上市依据的终点指标,但在以后的专题探讨和ODAC会议中方案将作为补充数据进展评价并作为PSA终点指标进一步探讨。