NSCLC围手术期靶向治疗与NSCLC围术期免疫治疗进展.docx

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1、肺岫是全球死亡率以i的肿物每年大约180万患者死于肺蛹.相当于乳腺秘、前列腺列、结直期列患君的死亡总数.术后复发是早、中期可手术肺的死者面临的他F问也.如何优化治疗策略.廷长忠者生存是肺胞领域专家广泛关注和讨论的话跑.辅助把向治疗探索及进展NSc1.ai助治疗的发展历程NSC1.C在肺照中占比85%,术是中早期NSC1.e忠者的主要治疗方球共中大利30%的NSCl,C忠普确诊时处于适合术切除的阶段.含钠辅助化疗是部分IB期和IHnA期NSC1.C患者的推荐治疗方综研究显示患者5年生存获S约5%.然而，Il川期NSC1.e辅助化疗后的术后复发率或术后死亡率仍然狡高.EGFR死向治疗已经彻底改变E

2、GFR突变晚期等小细胞肺胞治疗的局面显着延长了忠者的总生存期.那么EGFR把向治疗能否用于学期患者F术埼的辅助汨疗呢？BRJO以及RADIANT研究均探索了酪象般激的抑制剂(TKl庶IB-IIlA期、EGFR着选择NSC1.C人群中的术用辅助治疗价位但均以失败告终.显示与安懑剂相比.辅助TKI并未能进步改善无徜生存期(DFS.然而在RADIANT研究中161例(16.5%)EGFR突变阳性.也秆亚组分析显示，厄洛件尼组DFS电K(46.4个JjVS28,个月.HRM).61),但未达统计学差好.ADJUVANT研究是项探索吉塞营尼在可切除的EGFR突变阳性!I-IIIA(NlN2)期NSC1.

3、C.也皆术H辅助治疗中的地位的刚机Ju期临床研完.在2017年ASCO年会上,吴龙教授团队报道了ADJUVANT,研究的首个研究终点DFS.研究结果证实与瑞演顺伯辅助化疗相比,吉非普尼术不辅助治疗的中位DFS品才延长达10.7个尸JADJUVANT研究首次证实了TKI能够为EGFR突变H期NSC1.C转助治疗带来抉益.为阐明EGFR-TKl在同期NSC1.C的地位提供了高级别循证医学证据.遣性的iDFS获益没行转化为吊钟的总生存期(OS)获益.EVAN研究足项评估厄洛普尼对比含的两药化疗作为完全切除术、伴有EGFR突变的川A期NSC1.C患者的辅助治疗的疗效与安全性的Il期临床研究.结果J示与

4、化疗相比.厄洛普尼Jfl疗效更优2勺DFS；344.62“、8M%,P0.!).中位DFS由21.0个月他K至.42.4个月.ADA1.IRa研究是项探索奥希舲尼辅助治疗经完全F术切除的IBTlA期EGFR突变阳性NSC1.C患者的IlI期双白临宋研究.结果显示,在IullA期患者中.与安慰剂组相比.褊嵇尼安显著延长ttDFS的达到VS19.6tJ.P.达到了主要楞窕终c.ki4u-a.NY4C*c*MMMMKrCVfteiteSZrS4binwft*fi(r.n4AK!Mllr)7u*MmaMAUM(ia.uARnRttnNun*.三nRrnwnnfttx*CcOw用“：afan.2，山“，

5、匕】2”“/，?.XtMye力3IM4.1 ；WAIrf/*o.uevtMvnMaxM4ttiirrnxitHR4hfftjfaiIU*ftVelMa.nnxeetti11ne.wuAHfftk4fvjqwotnvtu*MTM2lrKflVWIIMlXlK-MlMilAWnu;*rhMire.CRWZV入CMrv7*M7.4MA4BAMtiK41ft.X*VMftMCeflC*.liKWRttHJl.l.0UKtf9M1%.UMGeexBv.rnnPUlf-JttVH*n*rr*Me4.4k*W*ftM4*a*20*KAI2+“,t1MlMftUSU及KnVWM1.*OX-*xIlIlKBfK

6、itratMe.Hffitk：ftMtAtirr,n*rt.心，11U.MtRM%.vmvtfM.A34JS.PC*lIW.)*HMRtn*KJWMftD11irOM91.ll*MUBte*IMIAulMiMUR*Ml?t-tWzlll0flkS.HHMiatMx.tfMflA!t/-(M.4ntif,ocftue*w.MxeMno.icmenM%.ia,vjtnAHMICOCt,-40JKWMtKfiRC“gO.Kfr9Mflita11M.a”“*cAftfttu.e*3Bvnhn*.4Auaittq，艮NU.v*Id4，.qM力E4xrrg为*1%,研究设计区别是术储维续个周期免度化疗后.

7、玳免疫堆椅治疗3qde.EFS显著获益（W期崽者中,HR：0.4）IHA和mB。者都有很好的生存获益.KeynKeWn研究中川期患者大约占70%EFS品著获益（HR：0.58）,生存曲线分卷率很大.达到主要病理级解（MPR）的.也者获战史大W期获旅以多.OS也是越往方分离越明呢,无论试抬组还是对照组达到MPR的忠者获益更大.但BP使没盯达到MPR,仍可能从辅助治疗粕示出免疫治疗的获益.新辅助治疗的Hla与挑战：在这样治疗楔式下,我们面对的机潮是，川期患者能够从中显并获益（HR：0.40-0.68）,病理完全娴眸（PCR）；1.Xl5%,EFS显也改善，OS3.现获益趋势：而挑战是，窗Itth让

8、Isg20%恿者失去了手术机会,所行人郎接受新辅助是否存在过慢治疗？并且在笆问也上仍存在争议：例如.料辅助治疗灯是否所行人都偌要F木嶷？达到PCR的.患者还需要做辅助治疗吗？哪些您普不需要全身系统治疗？是否适用于H期的忠苻呢？术后辅助治疔，IMp0WetOIO研究纳入的12%的I期患有.这是和共他研究不【可的.55%忠有PD1.13l%,15%有第动葩因突变电:向治疗UTT）人群的无病生存期（DFS）是阳性结果（HR：0.81）不同分期患者均有所获益但Hl期的.患者获益不像新辅助辅助那些研究中获;么明KPD1.发达高的患者获益更加SHf,wPd1.lVI%的患者可能是没有获益的.OS在PD-1

9、.I在50%人群中获益明显（HR：0.42）.Keyno（e）9l研究仅纳入TMflHI期名者,ITT人精中DFSW才获益（HR：0.76）,与IMPOWcrolo不同的是.PD4J50%的人精似乎并没有品酒获战.OS尚在随访中与KDnolC-671相比W期的名青获益程吱不大.辅助治疗的用Ua与挑战:机期IMPOWE）IO研究证实阿科利班冷抗可显并改善PD1.11%的H-IIIA期NSC1.C.也为的DFS,而KRynM09l研尢也*示柏博利珠般抗显著改善了忠者的DFS似该班先无明确的患者选持标准,对于InJllNSaJCJe者或许更适合选择爵辅助免疫治疗.而1川期患者可能更适介辅助免疫治疔.

10、挑根：辅助兔我治疗是否已足够.健否免去化疗？健否通过CtDNA检那.识别辅助治行获益人擀避免过度治疗？以nHcMhbWakckc教授谈到，我们应使用正确的治疗方法让每位忠者获得出好的预后.并且应注就不要给予患皆超出必要的任何治疗.中外观点曲授QkTKl和免疫辅助治疔行暇些区别？llHeaiberWakelee教授所说.免疫治疗能否为NSC1.C患者带来治意.我的直在期恃OS的结果.在多个临床研究数据的生存，我的在都看到/差异.究竟是TKI还是免疫.我认为不同的辅助方案善头财头研究并不能鲂自接进行对比.从临床角度说.我会更多考出免度治疗.TKl类药物只计对特定驱动基因图件忠者.对于野生型忠者.并

11、不能或帝兴显为获益目前多项研究的OS数理尚未成熟.期待结果的公布.在我个人存米.不管是TKI还是免疫治疗.都使鲂为些忠者帝来治愈.对于需要进行辅助治疗的患者.我们可以尽早的开始治疗,不川等好几周质.请问HSIh仃WakCke教授.想崇患者术后三四个月才选择进行治疗.这时徒否继续选择兔及辅助治疗？HeaiherWakeke这是个非常好的问题.目教新辅助免疫治疗机关研究表明.术后的辅助治疗是疗必要的.通常应在术后46个星期内进行.在辅助治疗阶段可以先化疗再免疫或不免疫治疗和化疗联合.但要注您安全性的何跑.我的临床上通常是先化疗再免投.但对于能否延长至34个月进行辅助免疫治疗.我自己也行疑惑.我希电

12、能够通过更名研究获得答案.晚期转移件NSC1.C中约20%患者他从免被治疗中获褂治愈.即使用满2年桁停止治疗.那么如果更早接殳治疗,也许效果会更好.必向治疗与免核治疗的区别在于TKI旦停止,这时爆果仃硬阳肿胞细胞就会继续增期生长.所以我不认为TKI是有效的治愈F段,川.久持续更长时间的使用.从OS角度.即使1期11期,辅助免疫也能带来OS获益,2年役有更多死亡事件不过我们还需要长期随访Q2：免疫治疗后能否豁免化疗？F术可以治疗早期NsC1.C.也将但这部分志青数限非常少.即使是暮常早期的忠者.里肿痛细胞己经进入到血液循环,进入到不同的器官中.免疫治疗健鲂激活免度系统.从而使机体时肿斓产生动态的

13、免傻应答但达瞥是TKI无法做到的.请问HslhbWakclee教授.如何能够箭免化疔？能否用两种免疫治疗药物关替代免及联合化疗尤共是PD1.I表达非常高的患者？HeaiherWakeke免疫联合化疔是很多临床医生部采取的力案.对于共机制的探索.还有很多的工作要做.化疗可以杀死细蜒.如果淋巴细胞太少是不容易激发免疫反应的.对于PD1.I高衣达的.也打.免疫单药治疗能够带来可观的获益双免联合治疗能鲂为晚期NSC1.C忠青借来可观的疗效.但不知道在圉F本期会有怎样的我现.需要获得更多款据.Q3：兄否会根据不同的CIDNA检测豺果.选择不同的治疗策略？CtDNA阴性的患背的预内更好.并且从辅助治疗中获

14、益有果.请何HUiilberWakda教段.您牵头的KCynO671研究中送部分.患者您是否会送样不同的治疗策略比如只按殳新辅助治疗或接受新辅助治疗局再联合辅助治疗？如何做出这样的决策？HeaiherWakckc教授：这个何眶是比较发杂的.我的柠法兄.对于川期忠者.共复发机率较高需要全身性治疗.新辅助治疗是非常求要的健师让患者更有可能获得免疫反应.而是否需要再进行F术和辅助治疗.ClDNR的检测结果是可以帮助我们了解忠告的预灯的.但是目前,我觉得这个技术还不够成熟.还不健完全依做FbDNA的校溜结果条做出做不做辅助治疗的定论.未来.或讦我但可以设计种4件的研究加爵辅助治疗埼分组,呦M以持续的接

15、受辅助治疗.组则不接受辅助治疗外外纲只接受辅助治疗并通过CtDNA检测了解是否存在残留的病灶.目前,有多项11期、m期研究在中国开展,采用了不同药物的级令,不同的治疗策略.不【可的免度检查点抑制剂.TDFOREKNOw研究显示,卡瑞利珠单抗联介化疗对于可切除的IIU或II1B-N2期NSC1.C#pCR达32.6%,MPR达65.1%.没行影响F术,RO切除*923%,并且3S级毒性可耐受SHR-1316-303研究”i果显示阿得!/!利雎抗帙合白蛋臼紫杉砰和卡钻困术期泊疗可蒂冬J观的MPR和术可切除率.安全可抖.pCR?32.4%,MPR率达51,4%,RO切除率94.1%并且73.1%的患

16、不实现淋巴结降期I年DFS率为85.6%坛于IB期结果,H【期研究正在开展中.SHR-1701（PD1.1.TGFf双抗）土化疗新辅助治疗Ill期不可切的NSc1.C工：:fj25.2%惠者羟新辅助治疗后转化为可手术pCR二2S,9.MPR率达44.4%.安全性良好.我们相信在新的免度治叱的时代.一术治疗将会有不阿的点九而新的免疫治疗策略和免及治疗新药也会帝法新的希望.中外观点曲撞Qk对于PD1.I阴性也齐,是否推荐新辅助免疫治疗？PD-1.I对NY叨免疫治疗是个很好的标志物,但想果将免疫治疗和化疗嵌含使用.PD-1.I就并等个关键性的生物M工的时于PD-1.i阴性患者.我还是会建议采用新辅助

17、免度治疗.我怕忏先应了解患者第动葩因突变的情况.如果是EGFRA1.K阳性患者.我会首先推弊RJ向治疗.如果EGFRfA1.K阴性.即使PDU阴性患者.我也会推荐箱辅助免疫治疗我们有这类研究正在做.HeMIMWakda教授：我们行先应进行分厂检洪以便更好地帆肿施的情况.PDdJ只是共中个雨要的生物标也;物.我归还需学出界动葩因是否存在突受的情况等.1果患者的驱动基因突变.即使共PDU为阳性,免疫治疗可能也不定会获繇而PD1.l阴性二者,经免疫联合化疗治疗后,可能会带来定的获iSKcynm0671研究中就有这样的例了）.只要有定的机会,PD-1.IW性的忠哲我认为也是值得试.但应与患者进行充分的

18、沟通.衡要让患者知晓.与PDdJ阳件相比.阴性的您行获战的概率可能比较小.Q2：能否地过新辅助免J一将不可切除NSC1.C转变为可切除?在免疫治疗出现前对于局部晚期不可切NSC1.C患者几乎是没有这种可能的.对于外科医生想要只通过尸术治愈这部分患告.是比较困难的.但新辅助免及治疗帝来了可使.我怕医院也进行了这类研究.目前己有80例.也普成功从不可切除转变为可切除.所以这是可行的治疗策略.HeaiherWakeke刚才SHRI7O1研究所显示的数楙足非常有前景的.F术是治疗的部分但我怕不能为了F术而f术.真正重要的是我们应该做瞥什么才能荻治愈忠酉.随行治疗F段的更新.原来些无法F术的也仟,现在也

19、可以接受F术了到底可切还是不可切未来还要依桢新技术.同时我们需荽进步考比如何选择适宜的薪辅助治疗段让患者达到肿痛的缩小.将不可切除转变为可切除.Q3：对于无法检洪到MRD的患者,是否有必要进行辅助免疫治疗？MRD个轩的生物标志物.对于患者的预R有定的预测作用,但仍需更多的研究和证据法证明.日前.还无法根据MRD结果做出决策.HeMIBWakCkX我授：Il前MRD检贤技术并不完美.可能需要进行妥次检测以明询结果.对于患有来说.无法检测到MRD并不应味行无复发可能.我认为.有些患酉可健的前需要辅助治疗.不应让患苕错失治疗的机会.Q4：忠者.T2aN2(IllA)期、EGFRA1.K阴件、肺朦胞术

20、前力PDJ+培关曲塞顺柏4个周期的新辅助治疗,后观察.现两年内复发.您会建议邨种治疗方案？诬患者己进行了新辅助免疫治疗术K也没有进行化疗等共他治疗因此我会选择问样的PD-I药物继续免疫治疗.HeatherWakelce该.也者的Pd1.l和第动基因情况是未知的.且新辅助治疗的疗效也是未知的.并没有数则表明忠青对免疫治疗获益.因此.我会选择免疫治疗联合化疗.加果谈患者在木行又接受了13周期Pdl辅助治疗.现两年内灾发.您会建议邨的治疗方案？加Jft诬患者在术口序?3”周期Pdl辅助治疗现两年内复发,您会建议联种治疗方案？我应该会选择其他治疗策略.这位忠者情况复杂进行了免疫治疗、化疗、仁术已经辅助

21、免疫治疗.现疾病复发.或许需要MDT多学科讨论灯做出决策.HeatherWakcke教授：像刚才所说,对于谡患者的情况.我怕有许多的未知患者进行了新辅助免疫嵌合化疗治疗.又进行13周期的辅助免疫治疗.现在年过去了.我会选择调整免疫治疗药物并联合化疗方桌.或许徒然为患者帝庆改善.总结此次海外连线会议相彩纷5!KCyno671、IMpOWaOlO研究Pl斯坦福大学HeatherWakke教授受逆参加.从困术期免疫治疔胡进展到临床困术期治疗的实践问跑.献上了箱彩的演讲.嘉宾们展开了有深度的思惟槎撞,中国专家展现了学术交流的M彩、价值与意义.免疫治疗己成为用术期NSC1.C的标准治疗方拿.或将为9期NSC1.C也不带来治愈可能,期待史多研究的开展和数据的公布.