阿帕他胺片（安森珂）中文说明书.docx

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1、【通用名称】 【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】阿帕他胺片（安森珂）中文说明书阿帕他胺片安森珂/ERLEADAApalutamideTabletsApata,anPian【成分】本品活性成分为阿帕他胺化学名：47（64基5三氟甲基三咤3基）氧6硫代5,7二氮杂螺3.4辛5基卜2.氟N甲基苯甲酰胺化学结构式：分子式：C2IHi5F4N5O2S分子量：477.43辅料为：片芯：胶态二氧化硅、交联粉甲纤维素钠、醋酸羟丙基甲纤维素琥珀酸酯（HPMC-AS）、硬脂酸镁、微晶纤维素、硅化微晶纤维素薄膜包衣：氧化铁黑（E172）、氧化铁黄（E172）、聚乙二醇、聚乙烯醇（部分水解）、滑石粉、二氧化钛【

2、性状】本品为浅黄绿色至灰绿色椭圆形薄膜衣片，一侧凹刻有“AR60”字样，除去包衣后显白色至类白色或微黄色。【适应症】转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）成年患者有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPe）成年患者。【规格】60mg【用法用量】推荐剂量本品的推荐剂量是240mg（4片60mg片的片剂），每日一次，口服给药。需整片吞下。可以单独服用或与食物同服。患者还应同时接受雄激素剥夺治疗，即同时接受促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗或已接受过双侧睾丸切除术。如果错过了1次用药，应尽快在当天补服药物，次日仍按正常计划服药。请勿额外服用本品以弥补漏服剂量。剂量调整如

3、果患者出现23级毒性或无法耐受的不良反应，应暂停给药，直至症状改善至Wl级或原有级别，如果有必要，再恢复相同剂量或减量（18Omg或120mg）,其他给药方法对于吞咽整片药物困难的患者，可将推荐剂量的阿帕他胺片与苹果酱混合后服用。1 .将完整的阿帕他胺片与12OmL的苹果酱一起搅拌混合。请勿弄碎药片。2 .等待15分钟，搅拌混合物。3 .再等待15分钟，再次搅拌混合物直至药片分散在苹果酱中（充分混匀，无块状药片残留）。4 .用汤匙舀起混合物立即服用。5 .用60mL水冲洗容器后立即饮用。再用60mL水重复冲洗第二次，以确保服用了完整的给药剂量。在制备后1小时内服用混合物。请勿将阿帕他胺片与苹果

4、酱混合存放见【药代动力学】。特殊人群用药儿童尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。老年人老年患者无需调整剂量（见【老年用药】）。肾功能损害轻度至中度肾损害患者无需调整剂量。由于尚未在重度肾损害患者中进行过本品的研究，因此该患者人群应慎用（见【药代动力学】）。如果患者接受治疗，则应持续监测患者是否出现【不良反应】中列出的不良反应，并按照用法用量降低剂量。肝功能损害基线时有轻度或中度肝损害（分别为Child-PUghA级和B级）的患者无需调整剂量。不建议重度肝损害患者使用本品，因为尚无此患者人群的相关数据，且本品主要经肝脏消除（见【药代动力学】）。【不良反应】由于临床试验的条件各异，不同药物的

5、临床试验中观察到的不良反应发生率无直接可比性，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。随机、安慰剂对照临床试验（TlTAN和SPARTAN）中最常见的（210%）且阿帕他胺组发生率更高（比安慰剂组高N2%）的不良反应为疲乏、关节痛、皮疹、食欲下降、跌倒、体重降低、高血压、潮热、腹泻和骨折。转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）TITAN是一项随机（1：1）、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，入组了患有mHSPC的患者。在这项研究中，患者每天接受240mg阿帕他胺或安慰剂治疗。TITAN研究中的所有患者均接受了促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）合并治疗或已接受过双侧睾丸切除术。接受

6、阿帕他胺治疗的患者的中位暴露持续时间为20个月（范围：O至34个月），接受安慰剂治疗的患者为18个月（范围：0.1至34个月）。在接受阿帕他胺治疗的患者中，共有10例患者（1.9%）因不良反应死亡。死亡原因为缺血性心血管事件（n=3）,急性肾损伤（n=2）,呼吸心跳骤停（n=l）,心源性猝死（n=l）,呼吸衰竭（n=l）,脑血管意外（n=l）和大肠溃疡穿孔（n=l）。8%的患者因发生不良反应而停用阿帕他胺，最常见的是皮疹（2%）o23%的患者发生导致阿帕他胺给药中断或剂量减低的不良反应；最常见（1%）的这类不良反应是皮疹、疲乏和高血压。在接受阿帕他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，严重不良

7、反应的发生率分别为20%和20%o表1列出了TITAN中阿帕他胺组发生率210%且较安慰剂组发生率高22%的不良反应。表2列出了阿帕他胺组发生率15%且发生率高于安慰剂组（5%）的实验室检查异常。表1：TITAN中的不良反应（mHSPC）系统导官分类不良反应阿帕他胺N=524安慰剂X=527所有级别%级%所有级别%M级%各种肌肉骨及结婚组纲疾病关节痛I170.4150.9皮肤及皮下但细类疾病皮疹228690.6瘙痒症Il0.24.60.2血管与淋巴管类疾病潮热230160高血压1881691根据不良反应通用术语标准（CTCAE）,这些事件的最高严重程度为3级2包括皮疹、斑丘疹、全身性皮疹、尊麻

8、疹、瘙痒性皮疹、斑状皮疹、结膜炎、多形性红斑、丘疹样皮疹、皮肤剥脱、生殖器皮疹、红斑性皮疹、口腔黏膜炎、药疹、口腔溃疡、脓疱疹、水疱、丘疹、类天疱疮、皮肤糜烂、皮炎和水泡疹阿帕他胺治疗组中发生率大于2%但不足10%的其他需关注的不良反应包括腹泻（9%,安慰剂组为6%）,肌肉痉挛（3.1%,安慰剂组为1.9%）,味觉障碍（3.2%,安慰剂组为0.6%）和甲状腺功能减退症（3.6%,安慰剂组为0.6%）。表2：TITAN（mHSPC）中阿帕他胺组发生率215%且发生率高于安慰剂组（两组间所有等级的事件发生率差异5%）的实验室检查异常实验室检查异常阿帕他胺N三524安慰剂N三527所有级别3%级%所

9、有级别%3Y级%血液学白细胞减少270.4190.6幽高甘油三酯血症1172.5122.31不反映空腹值非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）SPARTAN是一项随机（2：1）、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，入组了NM-CRPC患者。在这项研究中，患者每天接受24Omg阿帕他胺或安慰剂治疗。SPARTAN研究中的所有患者均接受了促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）合并治疗或已接受过双侧睾丸切除术。接受阿帕他胺治疗的患者的中位暴露持续时间为33个月（范围：0.1至75个月），接受安慰剂治疗的患者为11个月（范围：0.1至37个月）。在接受阿帕他胺治疗的患者中，共有24例患者（3%）因

10、不良反应死亡。有22例患者的死亡原因包括感染（n=7）、心肌梗死（n=3）、脑血管事件（n=2）和未知原因（n=3）o11%的患者因发生不良反应而停用阿帕他胺，最常见的是皮疹（3.2%）o33%的患者因不良反应而导致阿帕他胺暂停用药或降低剂量；最常见（1%）的是皮疹、腹泻、疲乏、恶心、呕吐、高血压和血尿。在接受阿帕他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，严重不良反应的发生率分别为25%和23%。阿帕他胺组最常见的严重不良反应（2%）为骨折（3.4%）,而安慰剂组为尿潴留（3.8%）。表3列出了SPARTAN中阿帕他胺组发生率10%且较安慰剂组发生率高22%的不良反应。表4列出了阿帕他胺组发生率

11、215%且发生率高于安慰剂组（5%）的实验室检查异常。表3:SPARTAN中的不良反应系统器官分类不良反应阿帕他胺N三803安慰剂、=398所有等级%34级%所有等级34级%全身性疾病及给药部位各种反应疲乏心391.4280.3各种肌肉骨骼及结缔姐炊疾病关节痛b16080皮肤及皮下组织类疾病皮疹C255.260.3代谢及营养类疾病食欲下降d120.190外周水肿11090各类损伤、中毒及手术并发症跌倒b161.790.8骨折,122.770.8各类检查体重降低b161.160.3血管与淋巴管类疾病高血压25142012潮热14090胃肠系统疾病腹泻201.1150.5恶心180160a包括疲乏

12、和乏力b根据不良反应通用术语标准（CTCAE）,这些事件的最高严重程度为3级C包括皮疹、斑丘疹、全身性皮疹、琴麻疹、瘙痒性皮疹、斑状皮疹、结膜炎、多形性红斑、丘疹样皮疹、皮肤剥脱、生殖器皮疹、红斑性皮疹、口腔黏膜炎、药疹、口腔溃疡、脓疱疹、水疱、丘疹、类天疱疮、皮肤糜烂、皮炎和水泡疹d包括食欲障碍、食欲下降、早饱和摄食量减少e包括外周水肿、全身水肿、水肿、生殖器水肿、阴茎水肿、外周肿胀、阴囊水肿、淋巴水肿、肿胀和局部的水肿f包括肋骨骨折、腰椎骨折、椎体压缩骨折、脊柱骨折、足部骨折、髅部折断、肱骨骨折、胸椎骨折、上肢骨折、舐骨断裂、手骨折、耻骨骨折、能臼骨折、踝部骨折、压缩性骨折、肋软骨骨折、面

13、骨骨折、下肢骨折、骨质疏松性骨折、腕部骨折、撕脱骨折、腓骨骨折、尾骨断裂、骨盆骨折、楼骨骨折、胸骨骨折、应力性骨折、创伤性骨折、颈椎骨折、股骨颈骨折和胫骨骨折在接受阿帕他胺治疗的患者中，发生率力2%的其他临床显著不良反应包括，甲状腺功能减退（8%,安慰剂组为2%）、瘙痒（6%,安慰剂组为1.5%）、和心脏衰竭（2.2%,安慰剂组为1%）。表4:SPARTAN（NM-CRPC）中阿帕他胺组发生率215%且发生率高于安慰剂组（两组间所有等级的事件发生率差异5%）的实验室检查异常实验室检查异常阿帕他胺N=803安慰剂N=398所有等级%34级%所有等级%34级%血液学贫血700.4640.5白细胞减

14、少症4703290淋巴细胞减少症411.8211.6生化高胆固醇血症*760.1460高血糖症702591.0高甘油三酯血症*671.6490.8高钾血症321.9220.5a不反映空腹值皮疹在两项随机、安慰剂对照临床研究（SPARTAN和TITAN）的汇总数据中，最常见的阿帕他胺相关皮疹为斑状皮疹或斑丘疹。接受阿帕他胺治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者中，分别有26%和8%报告了皮疹不良反应。接受阿帕他胺治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者分别有6%和0.5%报告了3级皮疹（定义为覆盖30%的体表面积BSA）。在阿帕他胺治疗组，皮疹发生的中位时间为83天。78%的患者皮疹消退，中位时间为自皮疹发生

15、开始后78天。通常用口服抗组胺药、局部皮质类固醇治疗皮疹，19%的患者使用了全身性皮质类固醇。分别有14%和28%的患者剂量减低或中断给药。在中断给药的患者中，再次使用阿帕他胺时，59%的患者皮疹复发。甲状腺功能减退在两项随机、安慰剂对照临床研究（SPARTAN和TlTAN）的汇总数据中，基于每4个月一次的促甲状腺激素（TSH）评估，在接受阿帕他胺治疗和接受安慰剂治疗的患者中，分别有8%和1.5%报告甲状腺功能减退。在接受阿帕他胺治疗和接受安慰剂治疗的患者中，分别有25%和7%发生TSH升高。中位发作时间为计划的第一次评估时。未出现3级或4级不良反应。在接受阿帕他胺治疗的患者中，4.9%的患者

16、使用了甲状腺激素替代治疗。如有临床指征，应使用甲状腺激素替代治疗或调整剂量（见【药物相互作用】）。上市后数据本品批准上市后还报告了下述不良反应。由于自发报告这些反应的人群样本量不确定,因此不能准确估计不良反应的发生频率或确定其与用药之间的因果关系。代谢及营养类疾病:食欲下降呼吸系统、胸及纵隔疾病:间质性肺疾病皮肤及皮下组织类疾病:药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状、史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症【禁忌】1、对本品活性成分或任何辅料发生超敏反应。2、妊娠期或计划怀孕的妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】项）。【注意事项】缺血性心脏病和缺血性脑血管疾病有患者在接受本品后发生缺血性心脏病

17、和缺血性脑血管疾病，包括导致死亡的事件。应监测缺血性心脏病和缺血性脑血管疾病的体征和症状。加强危险因素的管理，如高血压、糖尿病或血脂异常。在一项随机研究（SPARTAN）中，接受本品治疗的受试者和接受安慰剂治疗的受试者中，分别有4%和3%发生缺血性心脏病。在一项随机研究（TITAN）中，接受本品治疗的受试者和接受安慰剂治疗的受试者中，分别有4%和2%发生缺血性心脏病。在SPARTAN和TlTAN研究中，6例（0.5%）接受本品治疗的患者和2例（0.2%）接受安慰剂的患者死于缺血性心脏病。在SPARTAN研究中，本品治疗组的中位暴露时间为32.9个月，安慰剂组为11.5个月，本品治疗组和安慰剂治

18、疗组分别有4%和1%的患者发生缺血性脑血管疾病。在TlTAN研究中，本品治疗组（1.5%）和安慰剂组（1.5%）发生缺血性脑血管疾病的患者比例相似。在SPARTAN和TlTAN研究中，2例（0.2%）接受本品治疗的患者死于缺血性脑血管疾病，安慰剂组无患者死于缺血性脑血管疾病。SPARTAN和TITAN研究排除了随机分组前6个月内有不稳定型心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、卒中或短暂性脑缺血发作病史的患者。骨折接受阿帕他胺治疗的患者曾发生骨折。评估患者的骨折风险。根据已确立的治疗指南监测和管理存在骨折风险的患者，并考虑使用骨靶向药物。在一项关于非转移性去势抵抗性前列腺癌患者的随机研究（SPART

19、AN）中，分别有12%的接受阿帕他胺治疗的患者和7%接受安慰剂治疗的患者发生骨折。在接受阿帕他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，分别有2.7%和0.8%发生3-4级骨折。接受阿帕他胺治疗的患者的骨折中位发病时间为314天（范围：20至953天）。在SPARTAN研究中未进行常规骨密度评估，也未常规使用骨靶向药物治疗骨质疏松症。在一项关于转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌患者的随机研究（TITAN）中，9%的接受阿帕他胺治疗的患者和6%接受安慰剂治疗的患者发生骨折。两组3-4级骨折发生率相似，为1.5%。接受阿帕他胺治疗的患者的骨折中位发生时间为56天（范围：2至Ill天）。在TITAN研究中未

20、进行常规骨密度评估，也未使用骨靶向药物治疗骨质疏松症。跌倒有患者在接受阿帕他胺后发生跌倒，且老年人跌倒发生率增加（见【老年用药】）。应评估患者的跌倒风险。在一项随机研究（SPARTAN）中，在接受阿帕他胺治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，分别有16%和9%发生跌倒。跌倒与意识丧失或癫痫发作无关。癫痫发作接受阿帕他胺治疗的患者曾出现癫痫发作。在治疗期间出现病痫发作的患者应永久停用阿帕他胺。尚未明确抗癫痫药物是否可以防止阿帕他胺瘢痫发作。应告知患者，在阿帕他胺治疗期间，可能发生癫痫发作，参与活动时可能突然丧失意识，会对自己或他人造成伤害。在两项随机研究（SPARTAN和TlTAN）中，5例接受阿

21、帕他胺治疗的患者（0.4%）和1例接受安慰剂治疗的患者（0.1%）发生癫痫发作。癫痫发作出现于开始使用阿帕他胺后的159天至650天。研究排除了有癫痫发作病史、存在瘢痫易发因素或正在使用已知可降低癫痫发作阈值或诱发瘢痫发作的药物的患者。目前没有癫痫发作患者再次使用阿帕他胺的临床经验。严重皮肤不良反应（SCAR）本品使用中报告了罕见的SCAR（包括药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状DRESS和史蒂文斯-约翰逊综合征/中毒性表皮坏死松解症SJSTEN）上市后病例，SCAR可能危及生命或导致死亡（见【不良反应】）。如果出现SCAR体征或症状，应立即停用本品，并转诊至专科机构进行评估和治疗。与其他药

22、品合用阿帕他胺是一种强效酶诱导剂，可能会导致许多常用药品的疗效下降。因此，在开始阿帕他胺治疗前应检查合用药物。一般而言，如果阿帕他胺的治疗作用对患者具有重要意义，并且无法仅仅通过监测疗效或血浆浓度来进行剂量调整，则应避免将阿帕他胺与作为多种代谢酶或转运蛋白的敏感底物的药物合用。应避免与华法林和香豆素类抗凝剂合用。如果阿帕他胺与经CYP2C9代谢的抗凝剂（如华法林或醋硝香豆素）合用，则应对国际标准化比率（INR）进行额外监测。雄激素剥夺治疗可能会延长QT间期对于有QT间期延长史或存在QT间期延长风险因素的患者，以及合并使用可能使QT间期延长药物的患者，医生应在开始阿帕他胺治疗前评估获益-风险比，

23、包括出现尖端扭转型室速的可能性。心脏电生理学在一项包括45例CRPC患者的开放性、无对照、多中心、单臂、专项QT研究中，评估了阿帕他胺240mg（每日一次）对QTC间期的影响。稳态时，平均QTCF较基线的最大变化为12.4ms（双侧90%Cl上限：16.0ms）。暴露量-QT分析表明，阿帕他胺及其活性代谢物的QTcF的增加呈浓度依赖性。对驾驶和使用机罂能力的影响阿帕他胺对驾驶和使用机器的能力没有影响或其影响可忽略不计。但是，服用阿帕他胺的患者有癫痫发作的报告。应告知患者有关驾驶或操作机器的风险。请置于儿童不易拿到处。【孕妇及哺乳期妇女用药】男性和女性的避孕方法尚不清楚精液中是否存在阿帕他胺或其

24、代谢物。本品可能对发育中的胎儿造成伤害。在本品治疗期间和末次给药后3个月内，患者和具有生育能力的女性伴侣发生性行为时，应同时使用避孕套以及另外一种高效避孕方法。妊娠阿帕他胺禁用于妊娠期或计划怀孕的妇女（见【禁忌】）。根据其作用机制，在妊娠期间给予本品可能会给胎儿造成伤害。尚无妊娠女性使用本品的数据。哺乳尚不清楚阿帕他胺/代谢物是否会分泌至人乳汁中。不能排除对哺乳婴儿的风险。哺乳期间不应使用阿帕他胺。生育力根据动物研究结果，阿帕他胺可能会降低有生育能力的男性的生育力（见【药理毒理】）。【儿童用药】尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。【老年用药】在临床研究中接受阿帕他胺的1327例患者中，1

25、9%的患者年龄小于65岁，41%的患者年龄在65岁至74岁之间，40%的患者年龄在75岁及以上。在这些老年患者和年轻患者之间并未观察到疗效上存在总体差异。在接受阿帕他胺治疗的患者（n=1073）中，年龄小于65岁的患者中有39%、65-74岁的患者中有41%、75岁及以上的患者中有49%发生3-4级不良反应。接受阿帕他胺雄激素阻断治疗的患者的跌倒发生率随年龄而增加：年龄小于65岁的患者发生率为8%,年龄在65-74岁之间的患者发生率为10%,年龄在75岁以上的患者发生率为19%o药物相互作用其他药物对阿帕他胺的影响强效CYP2C8或CYP3A4抑制剂预计合用强效CYP2C8或CYP3A4抑制剂

26、会增加活性成分的稳态暴露量（游离阿帕他胺加效价调整的游离N-去甲基阿帕他胺的总和）。不需要调整初始剂量，但可根据耐受性降低阿帕他胺剂量（见【用法用量】）。预计弱效或中效CYP2C8或CYP3A4抑制剂不会影响阿帕他胺的暴露量。阿帕他胺对其他药物的影响CYP3A4xCYP2C9、CYP2C19和UGT底物在人体中，阿帕他胺是CYP3A4和CYP2C19的强效诱导剂，也是CYP2C9的弱效诱导剂。阿帕他胺与主要经CYP3A4、CYP2C19或CYP2C9代谢的药物合用时，会降低这些药物的暴露量。如有可能，建议换用其它药物；如果继续用药，则应评估活性损失情况。阿帕他胺与作为UDP-葡萄糖醛酸转移酶（

27、UGT）底物的药物合用时，会导致其暴露量减少。如果必须将UGT底物与阿帕他胺合用，应谨慎使用，并评估活性损失情况（见【药代动力学】）。P-gp BCRP 或 临床研究显示， 离子转运多肽 种P-gp底物）0ATP1B1底物阿帕他胺是P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和有机阴IBI（OATPlBI）的弱效诱导剂。在稳态下，阿帕他胺使非索非那定（一和瑞舒伐他汀（一种BCRP/OATPIBl底物）的血浆暴露量降低。阿帕他胺与作为P-gp、BCRP或OATPIBl底物的药物合用时，会降低这些药物的暴露量。如果必须将P-gpBCRP或OATPiBl的底物与阿帕他胺合用，应谨慎使用，如果继

28、续用药，应评估活性损失情况（见【药代动力学】）。【药物过量】对于本品用药过量，尚无已知的特定解毒剂。如果用药过量，则停用阿帕他胺，采取一般支持性措施，直至临床毒性降低或缓解。尚未观察到用药过量时的不良反应，预期此类反应类似于【不良反应】所列内容。【临床试验】在两项随机安慰剂对照临床试验中确立了阿帕他胺的疗效和安全性。TITAN：转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌（mHSPC）TITAN是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心临床试验，1052例mHSPC患者随机（1：1）接受口服阿帕他胺24Omg每日一次治疗（N=525）或安慰剂每日一次治疗（N=527）oTITAN研究中的所有患者均接受了促性腺

29、激素释放激素类似物（GnRHa）合并治疗或既往接受过双侧睾丸切除术。患者按照诊断时的GleaSon评分、既往多西他赛的使用情况和地区进行分层。具有低肿瘤负荷和高肿瘤负荷的mHSPC患者均有资格参加研究。高肿瘤负荷疾病定义为存在内脏转移且伴有1处骨病灶或者存在4处或以上骨病灶，且其中至少1处病灶位于脊柱和骨盆之外的骨骼结构中。两个治疗组患者之间的人口统计学和基线疾病特征平衡。中位年龄为68岁（范围为43-94岁），23%的患者年龄-75岁。人种分布情况为白种人68%,亚洲人22%,黑人2%o63%的患者患有高肿瘤负荷疾病，37%的患者患有低肿瘤负荷疾病。16%的患者既往接受过手术、前列腺放疗或两

30、者兼有。大多数患者的GieaSon评分为28分（67%）。68%的患者既往接受过抗雄激素药物（比卡鲁胺、叙他胺或尼鲁米特）治疗。进入研究时，除1例安慰剂组患者外，所有患者的美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOGPS）评分为。或1分。本研究的主要疗效结局指标为总生存期（OS）和影像学无进展生存期（rPFS）o由研究者评估影像学无进展生存期，定义为从随机化至影像学疾病进展或死亡的时间。影像学疾病进展定义为在骨扫描中发现2处或更多新骨病灶并得到确认（前列腺癌工作组2标准）和/或软组织疾病进展。与随机接受安慰剂治疗的患者相比，随机接受阿帕他胺治疗的患者的OS和rPFS有统计学显著改善。OS的结果基于预先

31、规定的期中疗效分析。在最终研究分析时进行了最新的OS分析，观察到405例死亡。中位随访时间为44个月。安慰剂组39%的受试者转为接受本品治疗。TITAN的疗效结果总结见表5以及图1和图2o表5:TiTAN研究中的疗效结果终点阿帕他胺（N-525）安慰剂（NT27）生存期期中分析，死(%)83(16%)117(22%)中位时间，月95%Cl）bNE(NE5NE)NE(NE,NE)风险比(95%Cl)e0.67(0.51,0.89)P值d0.0053生存期终分析死亡（%）170(32%)235(45%)中位时间，月（95%CDbNE(NE,NE)52(42,NE)风险比(95%CI)C0.651(

32、0.534,0.793)P值C0.01影像学无进展生存期疾病进展或死亡（%）134(26%)231(44%)中位时间,月（95%CDbNE(NE,NE)22.1(18,33)风险比(95%Cl)c0.48(039,0.60)P值0.0001a在事件数为计划进行最终分析事件数50%时，进行期中分析。分配的=0.01。bNE=无法估计C风险比由分层的比例风险模型得出。风险比1有利于阿帕他胺。d采用按诊断时GIeaSon评分（7vs.7）、地区（NA/EUvs.其他国家）和既往多西他赛使用情况（是与否）分层的对数秩检验计算P值。在以下患者亚组中观察到一致的rPFS改善：疾病肿瘤负荷（高VS低），既往

33、多西他赛使用情况（是或否）和诊断时的GieaSOn评分（W7vs.7）。在以下患者亚组中观察到一致的OS改善：疾病肿瘤负荷（高与低）和诊断时的GieaSOn评分（W7与7）。阿帕他胺可在统计学上显著延迟细胞毒性化疗的开始时间（HR=O.39,95%CI=O.27,0.56；p0.0001）o图1：总生存期（OS）最终分析的Kaplan-Meier图；意向治疗mHSPC人群（TITAN）0-0369121518212427303336394245485154571有风险的受试者一距离随机化的时间（月），安慰剂52752451050347445843640837435733932230124818

34、11024310005255195135489469452438425412394376362321227139521530图2：影像学无进展生存期（rPFS）的KaPlan-Meier图；意向治疗mHSPCASf（TITAN）IoO-距离鼬机化的时向一O0有风险的受试者安慰剂527阿帕他胺525SPARTAN:非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）SPARTAN（ARN-509-003）是一项全球多中心、双盲、随机（2：1）、安慰剂对照临床试验，1207例NM-CRPC患者随机分配（2：1）接受口服阿帕他胺24Omg每日一次治疗（N=806）或安慰剂每日一次治疗（N=401）oSPAR

35、TAN试验中的所有患者均接受了促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）合并治疗或已接受过双侧睾丸切除术。根据前列腺特异性抗原（PSA）倍增时间（PSADT）.骨保护剂使用情况和局部区域疾病对患者进行分层。研究入组具有高危转移风险的患者，定义为入组时的PSADT10个月。传统影像学检查（例如CT、MRl和骨扫描）发现远处转移且经盲态独立中心审查委员会（BICR）证实的患者将被排除。PSA结果为盲态且不作为停药依据。随机分配至任何一组的患者如果出现经BlCR证实的放射学疾病进展、局部区域进展、开始新的治疗、不可接受的毒性或退出研究，则终止治疗。两个治疗组之间的以下患者人口统计学和基线疾病特征平衡。中

36、位年龄为74岁（范围为48-97岁），26%的患者年龄280岁。人种分布情况为白种人66%,亚洲人12%,黑人6%o两个治疗组中有77%的患者既往接受过前列腺手术或放疗。大多数患者的GIeaSOn评分为27分（78%）。进入研究时，15%的患者存在V2厘米的盆腔淋巴结。73%的患者既往接受过抗雄激素治疗；69%的患者接受过比卡鲁胺，10%的患者接受过氟他胺。进入研究时，所有患者的东部肿瘤协作组体能状态（ECOGPS）评分为。分或1分。该研究的主要疗效结果指标是无转移生存期（MFS）,定义为从随机化到首次经BlCR证实为远处转移（定义为骨或软组织新病灶或骸总动脉分叉上方淋巴结肿大）或因任何原因死

37、亡的时间，以先发生者为准。其他疗效终点为至转移时间（TTM）、无进展生存期（PFS,也包括局部区域进展）、至症状进展时间、总生存期（OS）以及细胞毒性化疗的开始时间。与随机接受安慰剂治疗的患者相比，随机接受阿帕他胺治疗的患者的MFS和OS有统计学显著改善。TTM.PFS均有改善，进一步证明了主要疗效结果（MFS）。在MFS、TTM和PFS分析完成后32个月，对OS和细胞毒性化疗的开始时间进行了最终分析。图3、图4和表6总结了SPARTAN中的疗效结果。表6：SPARTAN研究中的疗效结果终点阿帕他胺片（N=806）安慰剂(N=401)无转移生存期事件数（）184(23%)194(48%)中位时

38、间，月（95%CI）d40.5(NE,NE)16.2(15,18)风险比（95%CD0.28(0.23,0.35)P值*0.0l至转移时间C事件数（）175(22%)191(48%)中位时间，月（95%CI）d40.5(NE,NE)16.6(15,18)风险比（95%CD0.27(0.22,0.34)P值，0.0l无进展生存期C事件数（）2(25%)204(51%)中位时间，月（95%CI）d40.5(NE,NE)14.7(14,18)风险比（95%CD0.29(0.24,0.36)P值，0,0l总生存期事件数（%）274(34%)154(38%)中位时间，月（95%CI）d73.9(61,N

39、E)59.9(53,NE)风险比（95%CD0.78(0.64,0.96)P值，0.0161a所有分析均根据PSA倍增时间、骨保护剂使用情况和局部区域疾病状态进行分层。b基于BlCR评估确认的事件。C总体而言，2.4%的患者仅出现局部进展。dNE=不可估计对于MFS,各亚组患者观察到的结果一致，包括PSADT（W6个月或6个月）、既往骨保护剂使用情况（是或否）和局部区域疾病（No或NDo阿帕他胺片可在统计学上显著延迟细胞毒性化疗的开始时间HR=0.63（95%CI=0.49,0.81）：p=0.0002图3：SPARTAN中无转移生存期（MFS）的KaPlan-Meier曲线1-0- 0436

40、4044 80604020 工(兴)舒空心却就辫K有风险的受试者安慰剂如291阿帕他胺8067138121620242832距离演机化的时间（月）10016300 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 跑肉随机化的时间（月） 一 604020 工黑樵空HU原出图4:SPARTAN（nmCRPC）中总生存期（OS）的KaPIan-Meier曲线有风险的受试者安慰剂401392385373357339328306286263240204155114823821620806 791 774 758 739 717 691 658

41、 625 593 558 499 374 269 181 1 47 19 4 O阿帕他腹【药理毒理】药理作用阿帕他胺为雄激素受体（AR）抑制剂，可直接与AR的配体结合域结合。阿帕他胺可抑制AR核转位及DNA结合，并阻止AR介导的转录。主要代谢物N-去甲基阿帕他胺是一种活性较弱的AR抑制剂，在体外转录报告基因检测中其活性为阿帕他胺的三分之一。在前列腺癌小鼠异种移植模型中，阿帕他胺可使肿瘤细胞增殖减少并且促进其凋亡，从而减小肿瘤体积。毒理研究遗传毒性阿帕他胺AmeS试验、体外染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验、大鼠体内彗星试验结果为阴性。生殖毒性在雄性大鼠（给药周期达26周）和犬（给药周期达39

42、周）重复给药毒性研究中，大鼠在给药剂量225mgkg天（基于AUC,为人暴露量的1.4倍），犬在给药剂量N2.5mgkg天（基于AUC,为人暴露量的0.9倍）时，可见生殖系统中前列腺和精囊萎缩、无精/精液不足、生精小管变性和/或间质细胞增生或肥大。在雄性大鼠的生育力研究中，以225mgkg天（基于AUC,为人暴露量的0.8倍）的剂量给药4周后，可见精子浓度和活力下降，精子形态异常增加，交配率和生育率（与未给药的雌性大鼠交配）降低，以及副性腺和附睾重量下降。以150mgkg天的剂量（基于AUC,为人暴露量的5.7倍）给药4周后，由于着床前和/或着床后丢失的增加，导致活胎数量减少。在末次给药8周后

43、，雄性大鼠受到的影响可恢复。在一项大鼠初步胚胎-胎仔发育毒性研究中，在器官发生期（妊娠第6-20天）经口给予阿帕他胺25、50和IOomgkg天导致发育毒性。主要发现包括N25mgkg天剂量组可见肛门至生殖器距离缩短、垂体畸形和胎仔骨骼变异（骨未骨化，胸腰部短肋过多，舌骨过小、未完全骨化和/或畸形）：250mgkg天剂量可见胚胎/胎仔致死性（吸收胎）；IOomgkg天剂量组可见母体毒性；以上剂量，基于AUC,分别约为人暴露量的2、4和6倍。致癌性在雄性大鼠2年致癌性试验中，雄性大鼠经口给予阿帕他胺5、15和50mgkg天。阿帕他胺在力5mgkg天剂量下（基于AUC,约为人暴露量的0.2倍）可导

44、致睾丸莱氏间质细胞腺瘤的发生率增加，该发现与阿帕他胺药理活性相关，在发生睾丸间质细胞腺瘤方面，大鼠比人更敏感。雄性rasH2转基因小鼠连续6个月经口给予阿帕他胺剂量达30mgkg天，未导致肿瘤发生率升高。【药代动力学】除非另有说明，阿帕他胺药代动力学参数表示为均值标准差（SD）30至48Omg阿帕他胺（0.125至2倍推荐剂量）每日一次重复给药后，其血药浓度峰值（Cmax）和药时曲线下面积（AUe）随剂量成比例增加。按推荐剂量给药后，阿帕他胺在4周后达到稳态，平均蓄积比约为5倍。在稳态下，阿帕他胺的Cmax为6.0g/mL（1.7）,AUC为100yg.h/mL（32）。阿帕他胺血药浓度每日波

45、动较低，平均峰谷比为1.63o在重复给药时观察到表观清除率（CL/F）增加，这可能是由阿帕他胺自身诱导代谢导致的。由于阿帕他胺在30至48Omg剂量范围内暴露量呈剂量线性，所以在推荐剂量下，自身诱导效应可能已达最大。按推荐剂量给药后，在稳态下，主要活性代谢物N-去甲基阿帕他胺的CmaX为5.9g/mL（1.0）,AUC为124g.h/mL（23）。稳态时N-去甲基阿帕他胺呈现平坦的药时曲线，平均峰谷比为1.27,重复给药后，N-去甲基阿帕他胺的代谢物/母体药物AUC比值的均值为1.3。基于系统暴露量、相对效力和药代动力学特性，N-去甲基阿帕他胺可能有助于阿帕他胺的临床活性。诞平均绝对口服生物利

46、用度约为100%。中位达峰时间（tmax）为2小时（范围：1至5小时）。口服4片分散在苹果酱中的阿帕他胺片剂（60mgt）,与空腹状态下服用4片完整的阿帕他胺片剂（60mg/片）相比，CmaX和AUC无临床相关变化。食物影响健康受试者在空腹和高脂肪膳食（大约500至600卡路里脂肪、250卡路里碳水化合物和150卡路里蛋白质）条件下接受阿帕他胺给药后，CmaX和AUC没有临床相关变化。随餐服用后，中位tmax延迟了约2个小时。妞稳态时阿帕他胺的平均表观分布容积约为276Lo阿帕他胺和N-去甲基阿帕他胺与血浆蛋白结合的比例分别为96%和95%,无浓度依赖性。阿帕他胺单次给药后的CL/F为1.3Lh,每日一