D6单囊胚新鲜周期与解冻周期移植妊娠结局比较分析.docx

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1、目的比较分析受精后第6天(D6)单囊胚在新鲜周期及解冻周期移植后的主要临床指标。方法回顾性分析2013年1月至2017年12月大学第三医院D6单囊胚移植的患者，纳入独立样本(即排除同一患者解冻或新鲜周期移植)，选用最邻近匹配法进行倾向性评分匹配，根据年龄、体质指数、子宫内膜厚度及囊胚分级将新鲜囊胚移植与解冻囊胚移植按照1：3的比例进行匹配，最终纳入新鲜周期组180例，解冻周期组540例，比较D6单囊胚在新鲜周期和解冻周期移植后的妊娠结局。结果新鲜周期组优质囊胚为102个(56.7%,102/180),解冻周期组优质囊胚为307个(56.9%,307/540)；两组的基础FSH水平无明显差异分别

2、为(6.92.5)(6.4+3.8)UL,P=O.334。新鲜周期组D6囊胚移植的hCG阳性率分别为32.8%(59/180)和48.1%(260/540)临床妊娠率分别为28.9%(52/180)和43.5%(235/540)、活产率分别为21.1%(38/180)和32.2%(174/540)均低于解冻周期组，差异均有统计学意义(P均0.05)o结论D6单囊胚解冻周期移植的妊娠结局优于新鲜周期，为获得更好的临床结局，建议对D6单囊胚进行解冻周期移植。讨论囊胚与卵裂期的胚胎相比，有更好的发育潜能、能够更好地适应宫内环境，利于着床。特别是单囊胚移植，在降低多胎妊娠率的同时，还可保证较高的临床妊

3、娠率，已公认是能够改善妊娠结局的有效手段2-3；且囊胚移植还有利于减少异位妊娠的发生。DU等9的回顾性研究显示，随着胚胎培养时间的延长,异位妊娠的发生率逐渐减低，特别是D6囊胚移植后的异位妊娠率为0.6%,显著低于D3卵裂期胚胎移植时的3.1%。本研究所有纳入的D6囊胚移植的患者中，仅1例发生异位妊娠，也与Du等9的研究结论一致。除此之外，还有许多因素影响囊胚移植后的临床结局。一、子宫内膜与胚胎的同步性是影响囊胚移植成功的主要因素随着胚胎培养体系的不断改进，受精后的优质胚胎通常在D5发育到囊胚，但也有部分培养至D6才能发育至囊胚阶段。对于已发育至D6的囊胚，究竟选择新鲜周期、还是冻融囊胚移植一

4、直没有定论，也鲜有研究。本研究选择D6单囊胚移植的患者，通过对基础临床资料及胚胎质量进行配对后比较，结果显示，解冻周期组患者的hCG阳性率、临床妊娠率及活产率均高于新鲜周期组。由于已经预先对可能影响妊娠成功率的因素进行了配对，分析影响D6囊胚在新鲜周期移植成功率的可能原因主要为子宫内膜因素。近期的多项研究表明，解冻周期时在孕酮转化的D5进行囊胚移植，D5囊胚的临床妊娠率、活产率均优于D6囊胚；国外资料显示，D5囊胚和D6囊胚的临床妊娠率分别为43.2%和26.9%(P0.01),活产率分别为29.6%和17.0%(P男方年龄、不孕类型比例、人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgon

5、adotropin,hCG)注射日/转化日内膜厚度差异均有显著统计学意义(均P0.001),其中内膜厚度在新鲜周期组最厚(11.131.63)mm,NC-FET组次之(10.611.74)mm,HRT-FET组L(9.771.58)mm最低。FET周期囊胚移植比例NC-FET组54.8%(3646/6648)、HRT-FET组52.4%(1901/3629)较新鲜周期组3.8%(461/12118)增加(PvO.OOl)。囊胚移植后单卵双胎的发生率增加(P0001)母胎结局：三组间活产率差异有统计学意义(P=0,011)o三组间分娩孕周差异有统计学意义新鲜周期组(38.392.08)周、NC-

6、FET组(38.691.87)周、HRT-FET组(38.402.31)周，P新生儿体质量(3168.05土607.90)g、(3124.70683.53)g巨大儿出生率7.8%(521/6648)8.5%(309/3629)均高于新鲜周期组16.6%(2017/12118)、(3007.61627.60)g、6.6%(804/12118),均P69.4%(46116648)9.6%(637/6648),均P妊娠期糖尿病发生率为6.7%(244/3629)及胎膜早破发生率为3.4%(124/3629),新鲜周期组分别为1.6%(198/12118)2.4%(198/12118)、2.9%(35

7、1/12118),NC-FET组分别为2.0%(134/6648)6.2%(4i0/6648)2.1%(140/6648),三组间差异均有统计学意义(P0.001)0胎盘异常/产后出血发生率在HRT-FET组1.0%(37/3629)较NC-FET组升高0.6%(41/6648),差异有统计学意义(P=0.042)。结论FET是辅助生殖技术中安全、有效的治疗方案，胎儿并发症少于新鲜移植周期，但HRT-FET周期中母亲产科并发症增加。因此，不同内膜准备方案FET中，在可进行NC-FET的情况下，建议其作为首选治疗。胚胎冷冻保存是指在辅助生殖技术(assistedreproductivetechn

8、ology,ART)体外受精-胚胎移植(invitrofertilizationandembryotransfer,IVF-ET)周期中将可利用胚胎进行冷冻保存，在适当时机进行冻融胚胎移植(frozen-thawedembryotransfer,FET)o这不仅可避免胚胎浪费，减少反复促排卵和取卵过程中患者的不适，也降低治疗费用1-2。近年来冻融胚胎技术不断完善和改进，FET已经发展为辅助生育的常规治疗手段之一。新鲜移植与不同内膜准备方案FET相比较，助孕结局影响及子代结局的文献报道仍然较少3,且将FET周期不同内膜准备方案与新鲜胚胎移植周期的产科结局进行比较的研究不多。本研究回顾性总结分析2

9、014年1月至2017年6月期间在大学第三医院妇产科生殖医学中心进行IVF新鲜胚胎移植周期、FET获得分娩结局的12118个周期及10277个周期的临床资料，统计新鲜胚胎移植、自然排卵周期（naturalcycle,NC）和激素替代周期（hormonereplacementtherapyHRT）行FET不同内膜准备方案在早产率、足月引产率、活产率及产科并发症等方面的产科结局指标，探讨移植方案对产科结局的影响，以指导后续临床咨询及应用。资料与方法一.研究对象本研究为回顾性队列研究，分析2014年1月至2017年6月期间在大学第三医院妇产科生殖医学中心因不孕症接受IVF-ET或FET得到宫内妊娠而

10、成功分娩的患者的临床资料。纳入标准：IVF新鲜移植周期和FET助孕。排除标准：女方输卵管积水或宫腔镜检查显示生殖道畸形、宫腔重度粘连等不孕因素周期；失访、未妊娠、异位妊娠、生化妊娠及早期流产等病例资料。本研究获得大学第三医院生殖医学伦理委员会批准（2018SZ-002）,所有研究对象均签署书面知情同意书。二.研究方法1.新鲜胚胎移植和黄体支持：取卵术后，采取IVF/1CSI授精方式、胚胎培养，根据文献标准进行胚胎评分，受精后（171）h观察原核评估受精情况，受精后（44土1）h和（681）h观察胚胎卵裂以及发育情况。移植胚胎及囊胚数目均不超过2个，剩余可利用胚胎均冷冻保存，解冻后细胞存活数N5

11、0%为可移植胚胎。黄体支持用药：黄体酮凝胶（雪诺同，瑞士默克雪兰诺，90mg支），1支，1次d,用药至胚胎移植后14do胚胎移植后第12-14日查血清P-人绒毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin,hCG）,若血-hCG水平NlOU/L诊断为生化妊娠，移植胚胎4周后对患者行阴道超声检查，见妊娠囊诊断为临床妊娠，黄体支持用药至妊娠第810周。2.FET和黄体支持：HRT用于既往内膜薄、月经周期不规律患者，月经期第3日开始口服戊酸雌二醇（补佳乐，德国先灵公司）46mgd,根据内膜厚度调整剂量，内膜厚度达到8mm以上时给予黄体酮转化内膜（至少持续使用戊酸雌二醇片时间达1

12、012d）,后添加孕激素进行内膜转化，黄体酮凝胶，1支，1次d+口服地屈孕酮片（达芙通，荷兰苏威制药公司，IOmg/片），10mg,bid2d,后改为20mg,bid；转化第5口（day5,D5）解冻移植卵裂期胚胎或第7日解冻移植囊胚；自然周期，常用于月经周期规律患者，月经周期第810日开始经阴道B超监测排卵（卵泡生长和排卵情况），排卵后第3日（day3,D3）移植卵裂期胚胎或排卵后D5移植囊胚。排卵日开始，口服地屈孕酮片，20-40mgd,用药至胚胎移植后1214d0胚胎移植后第1214日查血清p-hCG,若妊娠则自然周期继续行黄体支持至810周，人工周期黄体支持继续用至妊娠12周。三.主要

13、结局变量1.患者一般资料：女方年龄、男方年龄、女方体质量指数（bodymassindex,BMI）不孕年限、原/继发不孕、内膜厚度、移植胚胎数目（卵裂期/囊胚期）；多胎妊娠、单卵双胎、减胎情况。2.产科结局指标：产科病历记录分娩和新生儿资料，基于电话随访结果。包括分娩孕周、早产、足月引产、活产、剖宫产、低出生体质量儿、巨大儿、产科疾病发生。根据出生体质量分为低出生体质量（出生体质量v2500g,包含极低出生体质量儿15（X）g、超低出生体质量儿V100Og）和巨大儿（出生体质量4000g）0根据出生孕周，37周为早产、37-40周为足月产；足月引产率为大于40周引产率。产科并发症：妊娠高血压疾

14、病，包括妊娠期高血压、子痫前期和子痫等；妊娠期糖尿病、胎膜早破、胎盘早剥、前置胎盘及产后出血诊断标准参照妇产科学（第九版）。四.统计学方法采用SPSS26.0软件进行统计分析。对于连续变量，采用ShaPiro-Wilk法检验其在各组间分布正态性，均符合正态分布，以均数标准差（xs）表示，组间比较采用方差分析，采用多重比较分析两两之间的差异。分类变量以构成比或率（%）表示，采用2检验分析其在不同组间分布差异。采用IOgiStiC回归分析三组周期与各产科结局的关系，纳入女方年龄、BMk男方年龄、不孕年限、原/继发不孕、hCG注射日/转化日内膜厚度、移植胚胎数目、D3/D5移植、单胎妊娠/双胎妊娠作

15、为混杂因素。本研究采用双侧检验，（X为0.05,认为P0.05差异有统计学意义。结果一.三组患者的基础临床特征及移植策略比较本研究共纳入22395个周期，其中新鲜周期组患者12118个周期，NC-FET组为6648个周期，HRT-FET组为3629个周期。三组间不孕年限差异有统计学意义（P=（三）O7）,且女方年龄、女方BMI、男方年龄、不孕类型比例、hCG注射日/转化日内膜厚度差异均有统计学意义（均P0.001）,其中内膜厚度在新鲜周期组最厚，NC-FET组次之，HRT-FET组最低（均P0.001）。FET周期囊胚移植比例较新鲜移植周期组增加（Pv（100l）,NC-FET与HRT-FET

16、两组囊胚移植比例为54.8%和52.4%。详见表1、表2。1-:组达到分娩忠齐的基/临床特征比较(XF)Table1n*ariMofIj*m-ahratl*ri*tilhc*uiic*Un(rirMItdivrn11MMlhrllrrftFMFrrJyX/FQaIUrPVMWWjttNo.ofcyrlm121183629女性年FrndrafIyear)31.6914.123l.92t4.l431.0714.02*51.420.001fl:年小%”罗)Frnulrap129.060.001253.7(445/12118)324212/6648)3(I3I362925-2927J(29(VI2II

17、8)25.943(2993/664841.7(1515/3629*3539213(2576/12118)28(l5WM6M817.4(633/3629)*403.4412/12118)259/6648)(2.6(3/5629尸173M0.X)l2470,7*24-272I.7(258(VI2118)I7.9(IO74A6M8-24J(824/3629)287.7(916/12IIK)4*(2X7/664Kr9(333429)a男方年岁)MalrAfr(year.2233,3t5.l632.60t4.92*3950.001不牛年Rl(年)InIrftililydunliMi(var)42913.

18、1943513.15&1S包修5X)!0.007不类fI*afinfrrtility56.700.001单发小学Primanain35J(2W3629)TIr内瓜印康(In)EnlIomrIriMlIIiirkneMII.1311.63altl.74a9.77tl38*901.830.001注中示即性数版IkKCFKT示Fl”瑞明冰融杯脑称hHHTFTr示徽#疗M融环的住植；HMI示体顺状指数;示人0。5.、新IH周阚帆比较产示iimlarrAUilnumberinIicmkrt;XOFETrrprvShdnl-*l*(rnuImiiwfrcHRTFETpMnl*.hwolavtnrlIiir

19、rapv*(mxrnIhawnirmFn*trunrr;BMIrrwrwm*Imlyna*rir;*rrprrmtP0,Q5.rcnrrlrunrrMratrgirf.andIrr4lmntviIm)OnKIhrIlnrcgrFEgrouprmmfrr.11*11Mp71valuefftPAtM移怆胚版数个)M.4Jc*lr*trun4rrml1.9310.261.6110.49*IA4tO48u185.040.001D3MlffHPtrttk(个)N,dD3Eihryotm2rrnd1.9O.261.9610.20*l.97tr*27.945KfS(个)Xo.MDSblanrMNCranUr

20、nrd1.9110.29l.32tO.4T13*HM7u544.85PfEionDVDS门ZC7J27.694G(3002/6648尸47l72K3629)DS3.8(461/12118)54.8(3646/6648)52.4(1901/3629)机多航tfIK率47)Stl(MlilrIIfrKaI心ralr433Jo0.001维舱SinlllrjTrlCmW68.6(8312/12118)81.1(539l664X)80.212912/3629)*力IftMuhlrWrPMnry3.4(3MM2118)IK91257/6648)I97729I中配收曲率)nU0.2(20/12118)0.9

21、(6(V6MRr0.93W3629)60.640.001Mft术*(，)Multi(rtolwrpunrrva*Mrtiomralr0.7VI2118)0.6035.tiMHMlmm11?/K,0.05.rWl比较X*h*:n*iliSUlnlarrAydumM-rin1ClrkNC-FETrr*nMnt11Mumlyrb-fnwtnrIrmi4*gHRT-FKTrrnMftf*Imkwmhw*rrplacrrornlthrra(n*frrmth3wrtjmtlryCraft&匚1)3rrw*mlwday3;D5rrvMnrrnt*/,0.05.*rrlwith(rr4rvrlrc11H:rr

22、fnMl*0.05.mHmuillXOFCTgrmp二.三组患者产科结局比较三组间活产率差异有统计学意义(P=0.011)o三组间分娩孕周差异有统计学意义(P0.001),新生儿体质量、足月引产率FET组高于新鲜周期组，巨大儿率FET组高于新鲜周期组(P0.001)o早产率、剖宫产率、低出生体质量儿率在HRT-FET组显著高于NC-FET组(P0.001);妊娠高血压疾病发生率、妊娠期糖尿病发生率及胎膜早破发生率在三组间差异均有统计学意义(均P0.001);胎盘异常/产后出血发生率在HRT-FET组较新鲜周期组及NC-FET组升高(P0.05,表3)。表3：加缴存产科结局比较(T6Table3

23、ConriMMiUObHctrieqaHc”iiXfamongllwthreegroup*11ItemFrr4yrlr即NC-FCTaiNOFRTItnIU|，HRTFRTfHHRT41m11hp#FfaPitl7F%drPtaiur分施小Wtl.8T31MOt2”45.46PrfiwliifrBrlivrrynlrI5.8(I9ISI2IIS)I2d8阳668)16.9(613/3629)*IS龄4.230,001足月弓I产率Trrminductionrate16.6(2017/12118)I91315/664)I9.O(W(M3629)31.920.001IA产率(%)Mvrhirllra

24、lr99.9(12105/12118)99.K8.950,011MA产率(Cr*arranMVtianrale71.9(8Ml2118)69.4a47.6aoo所牛儿体限量(15)Neboe*rhl3007.6162703168.051607.903I24.7O168353*I6930.001新t儿体限M(单舱”K)NfhIm(it(lrIiivtliI3324“325.90331WL的zw.&r3355.9lt5K.I524.130,001断生儿体嗔依HlElIalrr/kwrbirthurijfidrMrate16.82()54/12IIS)9.6111(4W29)*198.220,001

25、(Kil出生体*量几率()Vear)LMKIGrIbIfiGantkrule1.3(156(12118)0550/664)I.4,12M0.00218低出牛体版IItJL*()EXlEnrlylowbirthftinfntnri(15/12IIS)0.1O.J*11.410.003“大儿本MMnmNttien*tr6.6(MMI2II878.5(309/3629)0,001好惠高*FK唉l率(，IIhpntrnmr*mininIiCrPUUnratr1.6(198/12118)2XH134*8)SQ(182/3629)，145.67000iQl*期蚓病率%)(vr*UrtkmalIUt*ro*

26、MW*llitu*rlr2.4(286(12118)6J64XP6.7(24473629)22347I1TrnwttirrZPtUrrMMrwItrMnr*rjtr2.9051/12118)2.1I46IK3.4(124/3629)uI7J40,001曲般”，产后出*率(%)0.9(112/12IlS)0AM)!.0(57/3629)6.334O.(M2UmHUUt*41*1Nfu9淮龄时降柚/小，*0.(6.9籁饼周期排比小PegS.tj、C4rn比较H*:milir*mlw*f4tlIiuiiilarfinIirwkrt*;MVTrr*m.fHumlc4*(M*llNHnl*lrnmw*r

27、r4HFH*tt0.05.CNnlherrduilhfrrU,lrg11Htg;krrMTMvl*P三.产科结局高危因素分析采用IOgiStiC回归，平衡女性年龄、BMk男方年龄、不孕年限、原/继发不孕、hCG注射日/转化日内膜厚度、移植胚胎数目、D3/D5移植、单胎妊娠/双胎妊娠等混杂因素，研究不同移植方案对早产、足月引产、剖宫产、低出生体质量及产科并发症是否存在显著影响，结果显示：NC-FET对比另两种移植方案，早产发生风险下降，其OR(95%CD为0.849(0.723-0.997)；HRT-FET是剖宫产的独立危险因素，相比新鲜周期,OR(95%CD为1.397(1.243-1.569

28、)；NC-FET组与新鲜周期组差异无统计学意义(P0.05);FET相比新鲜周期，新生儿低出生体质量的风险显著降低(P0.05);FET周期妊娠期高血压疾病发生的风险显著增高，相比新鲜周期组，HRT-FET组和NC-FET组OR(95%CD分别为3.318(2.409-4.569)和1.564(1.127-2.170)；FET周期妊娠期糖尿病发生的风险显著增高，相比新鲜周期组，HRT-FET组和NC-FET组OR(95%CD分别为2.887(2.251-3.703)和2.348(1.873-2.945)；NC-FET组胎盘异常/产后出血发生的风险显著降低(P0.001)o详见表4。4产科结脑盛

29、危因索的多因索IxHi,网一分析Table4VtiIlivnnJitrlrrrgrr*icnunalM*Mhi*hri*k(nrtorwGirOImriroulrmr朱M整讹架Ufard4赞配杂AdjgrdffiiMrHAJKlkICrprrcor(11rirl9(/SalurOR95CHHKttH：r.-.ftMM*ffi0363.WIIRTJTTfflIIKTFE不中OXMM0.100I.0K79M-1.2010.1129HI.II90.945-1J11足“引产率TEnimlurlMirarM网IWfHF11Mr7(lrIenHiaRrfNC4TTttNOftKTpu*OJII0.0011

30、.2351.143-1.3340.0335540.9680.867-1D79IUrrFETMHKrFErmMip0.1620.0011.176l.068-1.2940.0690.2960.9330.820-1.062制*产率OlMlmeMirfMiMnlrFrr4OflrgmKrfNC-FKTfflNGFETpw.0.1220.0010.5o.829-o.as0.0620.2061.0M0.966-1.172HKT-KTmHr-r加小，98Sool1.219I.III3280.B4RHNSKTinNGFETaPO44041032547H-O5770.462jo0.63()OSlS9.771HR

31、T-FCTfllHf-FTPMWOJM.969微低出生体收儿VEIo*Wrth*rijInGlnHtfttM!fl11rec5clrgwipRefFWH7fflNCFETfwp-343O.(K)I0.5In0.422-0.8000.6950.026Q.4990.270-0.9227ffiIlMr-FzrKwaOXMX0.7691.050(I7&I.45O0.1090.723%0.4X7-149MliK出生体Mitt儿EMEnrIyIimlflbxilMifanbiWWflrr*hrtrlrpwpKefNCmNSKTA|，0.499OJM0.60722l-I7205560.3270.5730.I8S-I.744HKTHTrflIHOT-FKrpmp0.9R50.0112.6771.252-5.7240.661OJ20l.9J60.841-4.457巨大儿MJrENmaWNWfFrrJi7,kgiwpRrCNC4111,Sl