抗心律失常药.ppt
第二十章 抗心律失常药,学习指南,目的与要求1.掌握 抗心律失常药物的分类；常用的抗心律失常药物；各代表药物的药理作用及应用；快速型心律失常的药物选用。2.熟悉 各类抗心律失常药的基本电生理作用；熟悉心律失常发生的电生理学机制。3.了解 正常心肌电生理和抗心律失常药的致心律失常作用。,心律失常的概念,心律失常的治疗方式,结果：药物治疗在抗心律失常方面发挥着重要作用，但抗心律失常药又存在致心律失常的副作用。要正确合理应用抗心律失常药。,心律失常（arrhythmia）即心动节律和频率异常。,药物治疗和非药物治疗（起搏器、电复律、导管消融和手术等）两种。,心脏不同部位细胞的动作电位特征及与心电图的关系,第一节 概 述,1.快反应细胞 包括心房肌细胞、心室肌细胞和希-普细胞。其动作电位0相除极由钠电流介导。2.慢反应细胞 包括窦房结和房室结细胞。其动作电位0相除极由L-型钙电流介导。,一、心肌细胞的分类,根据心肌电生理特性，心肌细胞可分为快反应细胞和慢反应细胞。,二、静息电位的形成,静息电位（resting potential,RP）是指安静状态下肌细胞膜两侧的电位差，一般是外正内负。,药物、静息膜电位对AP的影响 静息膜电位水平改变影响钠通道的功能状态，也影响动作电位的发生。当静息膜电位绝对值80mV时，钠通道处于可开放状态；当静息膜电位为-60mV时，能开放的钠通道数目明显减少，兴奋 性降低、传导速度下降。如钙通道阻滞药。,三、心肌细胞动作电位的产生机制,动作电位（action potential,AP）是指一个阈上刺激作用于心肌组织可引起一个扩布性的去极化膜电位波动。AP产生的基本机制是心肌组织受到刺激时会引起特定离子通道的开放及带电离子的跨膜运动，从而引起膜电位的波动。,1,2,3,0,4,Outside,Membrane,Inside,Na+,k+,Ca+,k+,Na+,Pump,ATP,Na+,Ca+,Exchanger,心肌细胞膜电位 静息电位-90mv(心室肌、浦肯野)动作电位 0相（快速除极）Na+内流 1相（快速复极期）K+短暂外流 2相（缓慢复极）Ca2+和Na+（少 量）内流，K+外流 3相（快速复极末期）K+外流 4相（静息期）,非自律细胞的膜电位维持在静息水平，自律性细胞则为自发性舒张期除极。离子通道：Na+、Ca2+、K+通道。,SA 结细胞膜电位(mV),0,-50,200 msec,If or 起搏电流,Ca2+通道,K+通道,窦房结细胞AP的形成,mv,30 0-70-90,0相Na+内流,1相K+外流,2相K+外流,Ca2+内流,3相K+外流,4相,APD,有效不应期(ERP)当膜电位恢复到-60-50mV时，细胞才对刺激产生可扩布的动作电位。它反应快钠通道恢复有效开放所需的最短时间.,有效不应期（ERP）0相-60mV 绝对不应期(ARP)0相-55mV,ERP与APD的关系（1）二者同向关系，ERP在APD内，若APD延长，ERP延长（绝对延长）（2）ERP相对延长 即 ERP/APD（利多卡因）,有效不应期,ERP(effective refractory period),ERP,图解:,ERP尚未终了时,期前冲动只可引起不可扩布的局部反应ERP终了,4相开始前,可引起可扩布反应,但0相上升慢、低4相开始后,膜电位已到静止电位,反应接近正常。,1.折返（reentry）概念：是指一次冲动下传后，又可顺着另一环形通路折回，再次兴奋原已兴奋过的心肌，是引发快速型心律失常的重要机制之一。单次可表现早搏；多次可表现心动过速（阵发性室上性、室性等）。,分为解剖性折返和功能性折返。解剖性折返：当心脏内两点间存在不止一条传导通路，而且这些通路具有不同的电生理特征时容易发生解剖性折返。如：预激综合征（WPW syndrome)。,四、心律失常发生机制,解剖性折返发生在房室结或房室之间者，表现为 阵发性室上性心动过速；发生在心房内，表现为心房 扑动或心房纤颤。决定因素：存在解剖学环路；环路中各部位不应期不一致；环路中有传导性下降的部位。功能性折返在没有明显解剖环路时即可发生，如急性心 肌梗死后细胞间耦联改变，导致折返型室性心动过速。,正常传导,单向传导阻滞,传导阻滞区反向导通,折返形成,折返激动(reentry)发生的机制,2.自律性升高 自律性：组织和细胞在没有外来刺激的条件下，自动发生节律性兴奋。原因：窦房结的功能低下，潜在起博点功能增强，自发性除极速率加快；最大舒张电位减小；非自律细胞RP 减小到60 mV以下，也会出 现异常自律性，向周围组织扩布发生心律失常。电解质紊乱（高血钙、低血钾）、药物中毒、交感神经活性增加等。,是心肌细胞在一个动作电位后产生一个提前的除极化。特点：频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈振荡性波动，引起异常冲动发放，即触发活动。根据后除极发生的时间不同分为：早后除极（EAD）：2、3相中，为异常性动作电 位显著延长所致（Na+、Ca2+内流）迟后除极（DAD）：4相中（Na+内流、Ca2+超载）,3.后除极,早后除极(EAD)特点：发生在完全复极之前的2相或3相中；主要由Ca2+内流增多所引起；药物、低血钾均可引起；最大舒张电位水平较高（负值较小),除极频率快，振幅小。,早后除极与触发活动,迟后除极与触发活动,迟后除极(DAD)特点：发生在完全复极的4相中（舒张早期）；细胞内Ca2+过多而诱发短暂Na+内流所致；最大舒张电位水平较低（负值大),除极振幅较大。,5.心律失常发生的离子靶点学说 心肌细胞膜上存在多种离子通道，如INa、ICa、IKr，IKs等，通道表达和功能的彼此平衡是心脏功能正常的基础。若某种通道功能或表达异常时，通道平衡被打破，出现心律失常。,4.基因缺陷,基因突变造成通道功能异常，心肌复极化减慢,QT间期延长。如心动过速并发生晕厥及猝死。,第二节 抗心律失常药的基本作用机制和分类,（一）降低自律性 1.降低4相斜率；2.上移阈电位；3.增加最大舒张电位；4.延长APD。,一、作用机制,对心律失常的治疗就是要减少异位起搏活动、调节折返环路的传导性或有效不应期以消除折返。,一、抗心律失常药的基本作用机制,（二）减少后除极 1.减少早后除极：缩短APD的药物 2.减少迟后除极：减少胞内钙含量即发挥作用。,.（三）消除折返,1.改变传导性 终止折返激动。2.延长ERP减少折返激动。绝对延长ERP：延长APD、ERP，但ERP延长更显著 相对延长ERP：缩短APD、ERP，但APD缩短更显著 相邻细胞不均一的ERP趋向均一性。,钠、钾和钙通道阻滞药延长ERP,根据Vaughan Williams分类法，分为以下几类：类：钠通道阻滞药，又分Ia、Ib、Ic 三个亚类 Ia 适度阻钠；奎尼丁、普鲁卡因胺 Ib 轻度阻钠；利多卡因、苯妥英钠 Ic 重度阻钠；氟卡尼、普罗帕酮类：受体阻断药；普萘洛尔类：延长动作电位时程药；胺碘酮类：钙通道阻滞药；维拉帕米、地尔硫其他类：腺苷,二、抗心律失常药分类,第三节常用抗心律失常药,一、类 钠通道阻滞药,共性：适度阻滞钠通道，降低0相最大上升速率，减慢传导；K+、Ca2+通透性，延长APD和ERP；膜稳定。,奎尼丁（quinidine）普鲁卡因胺（procainamide）丙吡胺（disopyramide),（一）a类,奎尼丁（quinidine）,【药理作用】阻滞K+外流和Ca2+内流；抗M胆碱受体；阻断受体自律性：抑制4相Na+和Ca2+内流传导：降低0相上升速率；但抗胆碱用前先服强心苷抑制房室传导；变单向为双向传导阻滞，消除折返。不应期：抑制3相K+外流，延长APD及ERP。ECG QT间期延长。负性肌力对自主神经作用,Q,R,S,T,AP与Electrocardiogram(ECG)的关系,QRS:0相J点：1相S-T段：2相T波：3相T波下I个兴奋开始：4相QT间期：APD,J,0,1,2,3,4,奎尼丁对心室肌细胞APD,ERP和 ECG 的影响,：给药前,：给药后,【临床应用】广谱，治疗各种快速心律失常。【不良反应】1.心血管方面 低血压、心衰、房室传导阻滞、严重者可发生“奎尼丁晕厥”。2.金鸡纳反应 恶心、呕吐、腹泻、食欲不振及耳鸣、视听力下降等症状。3.过敏反应 皮疹、血管神经性水肿、血小板减少。,奎尼丁（quinidine）,普鲁卡因胺（procainamide）,【药理作用】特点（与奎尼丁比较）对心肌作用与奎尼丁相似；无抗受体及抗胆碱作用。【临床应用】主要用于室性心律失常，作用快。【不良反应】较奎尼丁少且轻。,丙吡胺（disopyramide),与奎尼丁作用相似，延长APD、ERP程度同；有明显抗胆碱作用。用于房颤、房扑、室性心动过速和室颤。,（二）b类（轻度阻滞钠通道）,共性：抑钠促钾，降低自律性，缩短APD，相对延长ERP利多卡因(lidocaine)【药理作用】机制:Na+，K+1.降低自律性 K+外流最大舒张电位远离阈电位自律性 Na+内流4相除极速率-自律性,利多卡因（lidocaine）,2.传导性 治疗量:无影响，但 高浓度:传导3.APD和ERP K+外流复极加快-APD；2相少量Na+内流 2相平台期缩短 ERP K+外流轻度2相Na+内流 APDERP ERP/APD比值（相对延长）折返,细胞外高K+传导细胞外低K+/牵张传导心肌缺血传导,利多卡因对心室肌细胞APD 和ERP及ECG的影响,-85mV,0mV,【体内过程】首关消除明显，静脉给药【临床应用】主要用于室性心律失常，特别适用于急性心梗或强心苷中毒所致室性早搏、室性心动过速或室颤。【不良反应】1.中枢神经系统2.心脏抑制 过量心率、房室传导阻滞、低血压。3.禁用于、度房室传导阻滞。,利多卡因（lidocaine）,苯妥英钠 phenytoin,【药理作用】膜稳定作用（Na+，K+）1.仅作用于希-浦系统；自律性，APD、ERP 2.与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，恢复因强心苷中毒而受抑制的传导【临床应用】主要用于室性心律失常，特别是强心苷中毒所致室性心律失常（首选）【不良反应】静注过快可引起低血压、心律失常孕妇禁用（致畸）。,又称慢心律、脉律定。化学结构和电生理作用与利多卡因相似，可口服，常用于治疗快速型心律失常。,美西律（mexiletine）,（三）c类（重度阻滞钠通道）,共性：抑制4相Na+内流，降低自律性；明显抑制传导；安全范围窄。普罗帕酮（propafenone，心律平）【药理作用】1.浦肯野纤维及心室肌细胞的自律性；2.延长APD和ERP；3.心房、心室、浦肯野纤维传导速度；4.具有弱的受体阻断作用，阻滞L-型钙通道，具有轻度负性肌力作用。,普罗帕酮 propafenone,【体内过程】首过效应明显，血浆蛋白结合率90%【临床应用】室上性和室性早搏、心动过速；预激综合征伴发心动过速或心房纤颤。【不良反应】消化道反应；严重可致心律失常，如增加折返性室性心动过速的频率和发作次数；可致传导阻滞，心衰加重。,氟卡尼（flecainide）,明显阻钠，心房、心室及希-浦系统Vmax而传导；自律性；延长APD。用于顽固性心律失常或其他药无效时。该药致心律失常发生率高。,【药理作用】机制：竞争性阻断受体，心率、房室传导 抑制Na+内流，具膜稳定作用。1.窦房结、心房和浦肯野纤维自律性，运动和情绪激动时明显；儿茶酚胺所致DAD而防止触发；2.房室结、浦氏纤维传导；3.房室结ERP。,普萘洛尔 propranolol,共性：阻断受体,二、类 肾上腺素受体阻断药,普萘洛尔 propranolol,【临床应用】主要用于室上性心律失常。对交感神经过度兴奋有关的窦性心动过速效果较好；对由甲亢及嗜铬细胞瘤等引起的室性心律失常亦有效；也用于预激综合征及QT延长综合征引起的心律失常。【不良反应】窦性心动过缓、房室传导阻滞，并能诱发心衰和哮喘。长期应用影响脂质代谢和糖代谢。停药有反跳。,三、类 延长动作电位时程药,共性：阻滞钾通道药，抑制K+外流，或增加内向电流（如Na+和Ca2+内流），延长ERP。胺碘酮 amiodarone【药理作用】阻滞钾通道；非竞争性阻断、受体；抑制Na+、Ca2+通道。1.窦房结和浦氏纤维自律性；2.房室结、浦氏纤维传导速度；3.显著APD和ERP；4.扩张冠脉，降低外周阻力，冠脉血流量，心肌耗氧量。,【临床应用】广谱抗心律失常药。用于房颤、房扑、室上性心动过速效果好，对预激综合征引起者效果更佳。对室性心动过速，室早亦有效。【不良反应】与剂量及用药时间有关。常见窦性心动过缓，房室传导阻滞，QT间期延长，偶见尖端扭转型心律失常。长期用可见角膜褐色微粒沉着，停药消退。少数有甲亢或甲减，监测血清T3,T4。个别有间质性肺炎或肺纤维化，定期测肺功能，肺部X光检查。,胺碘酮 amiodarone,索他洛尔 sotalol,选择性阻滞IK，非选择性阻断受体。明显APD及ERP，窦房结及浦氏纤维的自律性，房室传导，延长房室不应期而中止折返。用于室性、室上性心动过速及房颤、房扑。不良反应较少，少数QT间期延长者偶可出现尖端扭转型室性心动过速。,溴苄胺 bretylium,延长APD、ERP，提高室颤阈值，增强心肌收缩力；用于利多卡因或电除颤无效的室颤，并可预防其再发作。,四、类 钙通道阻滞药,共性：阻滞钙通道，作用于慢反应细胞，心率，房室结传导速率，ERP。维拉帕米 verapamil【药理作用】1.抑制ICa,L；抑制Ikr 自律性；0相Vmax，窦房结、房室结传导；ERP。2.抗受体扩张冠状动脉和外周血管,维拉帕米 verapamil,【临床应用】阵发性室上性心动过速首选药室上性和房室结折返引起的心律失常疗效佳【不良反应】口服有便秘、腹胀、头痛、骚痒，静脉注射致血压降低；、度房室传导阻滞、心功能不全及心源性休克者禁用；老人，肾功能低下者慎用；一般不与受体阻断药合用。,五、其 他 类,腺苷 adenosine作用于G蛋白耦联腺苷受体，激活Ik（ACh），抑制窦房结、房室结传导，自律性，房室结ERP机制：与促K+外流，抑制cAMP激活的Ca2+内流有关静脉注射后迅速起效，t1/2约10s。主要用于迅速终止折返性室上性心律失常。不良反应极短暂，治疗剂量下多有胸闷、呼吸困难。可见短暂心脏停搏。,1.去除诱发心律失常的因素缺氧、电解质紊乱、心肌缺血、药物2.明确治疗目的，合理用药只有当心律失常有明显症状时，才考虑应用抗心律失常药治疗。根据治疗目的的不同，合理选择药物。3.减少不良反应,六、常用抗心律失常药的药理学特征,抗心律失常药的疗效比较,1.心律失常的发生机制及目前四大类抗心律失常药的抗心律失常作用机制。2.简述动作电位各时相中的参与电流。,思考题,
