2024肝脏微环境与肿瘤转移.docx
2024肝脏微环境与肿瘤转移肝细胞癌（HCC）被列为癌症相关死亡的第三大原因。由于肝功能障碍或转移灶的存在，大量患者失去手术机会。肝脏微环境细胞在肿瘤定植转移过程有重大作用及意义。一、概述肿瘤转移是HCC患者高死亡率的主要原因，目前针对肝癌转移尚没有有效的治疗方法。探讨转移分子机制，提出全新的干预策略，是本领域亟待解决的重大科学问题。近年来，夏丽敏教授团队率先发现以关键转录因子建立的信号调控网络在肝癌转移中发挥着重要调控作用。本次汇报主要针该团队在抑制性免疫微环境重塑方面的部分工作进行分享。二、抑制性免疫微环境促进肝癌转移肝癌转移需要抑制性免疫微环境，抑制性免疫微环境是通过免疫细胞与肝癌细胞持续的相互作用而形成。髓系来源的髓源性抑制性细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在调控肝癌转移中发挥重要作用。通过抑制MDSC/TAM的招募与活化,可以逆转抑制性免疫微环境。重建和恢复免疫微环境的抗肿瘤功能成为肝癌治疗的新策略。靶向抑制性免疫微环境中的MDSC和TAM的临床试验已经在多种实体肿瘤中开展。2015年，该团队即发现MDSC和TAM在瘤内浸润的肝癌患者，其复发率高，生存率低，可作为肝癌预后不良的标志物。本研究发表后，NIH消化系统肿瘤研究中心主任TimF.Greten教授在Gastroenterology予以专题述评,提出重塑抑制性免疫微环境是促进肝癌转移的关键环节。那么肝癌抑制性免疫微环境是如何形成的呢？三、代谢异常是形成肝癌抑制性免疫微环境的重要因素肝脏是重要的代谢器官，炎症因子、生长因子及代谢产物共同调节着肝脏特殊的微环境。该团队推测代谢异常是形成肝癌抑制性免疫微环境的重要因素，并聚焦到一个非常重要的因子-成纤维细胞生长因子19(FGF19XFGF19的生理功能是调节肝细胞增殖与胆汁酸代谢，研究发现FGF19转基因鼠自发形成肝癌。2020年,该团队发现FGF19可以促进肝癌转移,研究成果发表在JournalofHepatology±o那么FGF19是如何通过影响免疫微环境从而促进肝癌转移的呢？经过3年的探索，最终发现转录因子ETV4的表达在促进肝癌转移中起到重要作用。JournalofHepatology杂志也配发了同期述评,提出转录因子调控MDSCs是促进肝癌转移的关键机制。该发现为肝癌治疗提供新的联合免疫策略。四、ETV4促进肝癌转移首先，通过TCGA数据库分析，该团队发现ETV4与髓系来源的免疫细胞浸润成正相关。流式与免疫荧光结果显示，ETV4可以促进小鼠肝癌瘤内TAMs和MDSCs的浸润。那么以ETV4为核心的转录调控紊乱如何重塑抑制性免疫微环境呢？团队成员利用高通量PCR芯片结合ChlP-seq共同筛选了ETV4下游靶基因,包括CD274、CCL2和FGFR4o通过细胞生物学实验，验证了ETV4转录可以上调CD274和CCL2表达，而CCL2通过CCR2将TAMs和MDSCs招募至肿瘤部位，促进肿瘤进展。而在小鼠中敲除TAMs或MDSCs细胞，都可以部分抑制ETV4介导的肝癌转移。在肝癌组织中进一步验证的结果显示，ETV4表达与CCL2表达、TAMs和MDSCs浸润呈正相关，共阳性的患者预后较差。此研究中的重要发现可以总结为：1 )肝癌细胞中ETV4转录上调PD-L1和CCL2表达。2 )ETV4通过CCL2-CCR2轴促进肝癌内TAMs和MDSCs浸润。3 )PD-L1和TAM以及MDSCs共同抑制CD8÷T细胞的杀伤作用，进而诱导抑制性免疫微环境，促进肝癌转移。那么ETV4为什么会表达上调呢？研究发现,FGF19/成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）和肝细胞生长因子（HGF）c-MET通过ERK1/2途径共同上调ETV4的表达。此外，ETV4上调FGFR4表达，下调FGFR4,减少了ETV4增强的HCC转移，形成了FGF19-ETV4-FGFR4正反馈环路。一方面，ETV4通过转录激活FGFR4促进肝癌转移；另一方面,FGF19通过FGFR4-ERK1/2-ELK1信号通路上调ETV4,因此构成正反馈环路，持续促进肝癌转移。由于FGFR4在HCC转移中的重要作用,团队成员将抑制HCC的转移聚焦到使用FGFR4抑制剂BLU-554,并提出两药联用策略，研究结果显示将抗PD-L1与FGFR4受体抑制剂BLU554联用可以显著抑制肝癌转移。五、氨基酸转运蛋白SLC7A11在HCC中发挥的作用转运蛋白亚基SLC7A11和调节亚基SLC3A2组成的胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白系统可以将细胞外的胱氨酸摄入到胞内,同时1：1比例交换谷氨酸出细胞外，还能促进细胞内生物抗氧化剂谷胱甘肤GSH的合成保护细胞的生存。SLC7A11转出谷氨酸，会导致细胞内Om戊二酸量（OKG）降低。Q酮戊二酸作为脯氨酸羟化酶PHDs的辅助因子,可以激活PHDs,促进HlFlafi勺降解。细胞内如同戊二酸量降低,导致HIFl坏被降解，从而表达量显著增加。研究发现5LC7A11的表达升高与肿瘤分化差和肿瘤-结节-转移（TNM）分期较高呈正相关，表明HCC的预后较差。SLC7A11通过输出谷氨酸,降低OKG水平来增加HIF1表达。SLC7A11通过OKG-HlFIO联上调程序性死亡-配体1(PD-L1)和集落刺激因子-1(CSF1)的表达。SLC7A11在HCC细胞中的过表达通过CSF1/CSF1R轴促进肿瘤内TAMs和MDSCs浸润，而CSF1的敲低减弱了SLC7A11介导的肿瘤内TAMs和MDSCs浸润和HCC转移。TAM或MDSC的消耗减少了SLC7A11介导的HCC转移。CSFlR抑制剂BZL945和抗PD-L1抗体的组合阻断了SLC7A11诱导的HCC转移。此外，白介素邛(IL-1)通过IL-1R1/ERK/SP1通路上调SLC7A11的表达。SLC7A11敲低损害了IL-邛促进的HCC转移。Anakinra是一种IL-IRl拮抗剂，可逆转IL-1促进的HCC转移。在人HCC组织中,SLC7A11表达与HIFlaPD-L1和CSF1表达以及肿瘤内TAM和MDSC浸润呈正相关。总之，该研究发现IL-1诱导的SLC7A11过表达通过OKGHIF1a上调PD-L1和CSF1,促进TAM和MDSC浸润。这种致癌环的中断可能为抑制SLC7A11介导的HCC转移提供一种有前景的治疗策略。
