慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展.ppt

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展,HBV感染的流行情况,全世界HBV 感染者:3.5亿 中国HBV感染者:1.2亿 慢性乙型肝炎:3 000 万 20%可发展为肝硬化 1%5%可发展为肝癌,慢性乙型肝炎的特点,慢性乙型肝炎,HBV持续复制,肝脏病变持续存在和发展,慢性乙型肝炎的抗HBV治疗,一.干扰素,二.核苷类似物,三.免疫调节剂(一)非特异性免疫调节剂 胸腺肽、胸腺素1、左旋咪唑、中药等。(二)HBV特异性免疫调节剂 Pre-S2和S蛋白疫苗 CTL多肽疫苗 DNA疫苗,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间最大限度地长期抑制或消除HBV,持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因,HBV DNA水平与肝癌的相关性,(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系,1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间(年),HBV DNA 103 cp/mL,低水平HBV DNA1.6 x 103-105 cp/mL RR=1.8(0.5-5.8),高水平HBV DNA 105 cp/mL RR=9.9(3.2-31.0),HBeAg和肝癌的关系,肝癌累积发生率(%),0,HBsAg+HBeAg+,HBsAg+,HBeAg-,HBsAg-,HBeAg-,1,2,4,3,5,6,7,8,10 years,9,0,2,4,6,8,12,10,台湾对11 893例乙肝病人的长期随访,研究HBeAg和肝癌的关系,HBeAg转换可以有效减少肝硬化的发生率,1.Liaw YF et al.Hepatology 1988;2.Liaw YF et al.2005;3.Hsu et al.Hepatology 2002;,肝硬化,例数%/年,HBeAg(+)1 509 3 35 2.4(+)(+)2 134 6.8 3.5(+)(-)2 74 6.8 1.5HBeAg 血清转换3 269 8.6 21 0.9,状态,例数,随访(年),抗病毒治疗的一般适应证,ALT 2ULN 如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平应2ULN；ALT 2 ULN 肝组织学：Knodell HAI 4，或G2炎症坏死HBV DNA105 拷贝/ml(HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗,对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，可根据肝穿刺病理结果，如G2炎症坏死需要抗病毒治疗。应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常,干扰素治疗慢性乙型肝炎,普通干扰素聚乙二醇干扰素,普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析,37%,33%,8%,2%,17%,0,10,20,30,40,50,HBV DNA,106 拷贝/mL,HBeAg 消失,HBsAg,阴性,干扰素,未治疗,12%,对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人),IFN 5 to 10 MIU 每周三次，4 至 6个月,病人比例,普通-干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝荟萃分析,HBV DNA-,n ALT,两者都应答,HBsAg-,干扰素6-12 个月,对照组,28%,29%,24%,2.5%,10%,0%,0%,6.4%,0,20,40,Hadziyannis et al,J Hepatol 1990;11:S133-S136Fattovich et al,Hepatology 1992;15(4):584-589Lok et al,Gastroenterology 2001;120:1835,患者%,PEG-IFN-2a和普通干扰素治疗比较,25%,39%,35%,33%,26%,35%,IFN 4.5 MIU tiw,PEG-IFN a-2a 180ug qw,HBeAg转阴率(%),HBeAg转阴率,n=46,n=51,n=51,n=51,HBV DNA转阴率,ALT正常率,HBeAg转换率,25%,25%,n=46,n=46,n=51,n=46,PEG-IFN-2a治疗的联合应答率*显著优于普通干扰素,12%,28%,24%,获得应答的病人*(%),4.5 MIU IFN-2a,n=51,n=46,所有剂量组,n=143,P=0.036,Cooksley et al.JVH 2003,干扰素治疗能显著减轻肝组织炎症Knodell指数下降,Hepatology,1997,26:1621-1625,10.3,9.3,5.3,9.8,0,2,4,6,8,10,12,背景资料42例慢性乙肝患者6MU,tiw 24月随访12月以上,*治疗组治疗前后对比P=0.01,干扰素 对照组治对照组疗组 对照组 对照组对照组 对照组,干扰素治疗患者的生存率更高,累积生存率(%),0 2 4 6 8 10 12(年份),50,75,100,治疗组,P=0.018,对照组,随访时间（年）,Hepatology,1999,29:971-975,干扰素治疗患者原发性肝癌发生率降低,HCC累积发病率(%),50,25,0 2 4 6 8 10 12(年份),对照组,P=0.013,治疗组,随访时间（年）,Hepatology,1999,29:971-975,干扰素治疗慢性乙型肝炎,根据5项长期随访（5-10年）研究结果：干扰素治疗完全应答者的长期持续应答率：80%-90%,HBsAg阴转率：25%-65%，但亚洲患者极少阴转 Korenman J et al,Ann Intern Med 1991;114:629 Lau DT,et al,Gastroenterology 1997;113:1660 niederau,c et al,N Engl J Med 1996;334:1422 Lok ASF,et al,Gastroenterology 1993;105:1833 Lin SM,et al,Hepatology 1999;29:976,N Eng J Med 1996;334:1422Gastroenterology 1997;113:1660Hepatology 1997;26:1338Hepatology 1999;30:257,Gastroenterology 1993;105:1833Hepatology 1999;29:971Hepatology 1997;26:1621,干扰素治疗慢性乙肝小结,持久完全应答率：20-40%几点共识：适应证：ALT升高(3-5ULN)、HBeAg和HBV DNA阳性的慢性乙型肝炎 禁忌证：重型肝炎和失代偿期肝硬化 不宜用于慢性HBV携带者和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎 剂量和疗程：5MU tiw,疗程：6个月 完全应答者多数可获持久疗效 干扰素应答者可降低肝硬化和肝细胞性肝癌的发生 不良反应较多、较大,核苷(酸)类似物,拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定,拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果,27,37,54,56,63,38,42,65,69,77,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,疗程（年）,HBeAg血清转换患者(%),ALT 1 ULN(n=41),ALT 2 ULN(n=26),拉米夫定治疗HBeAg阴性患者4年,Gaia et al.Aliment Pharmacol Ther.2004;20:287.,患者%,月,22,74,42,94,n=,83,66,60,39,8,34,40,59,0,100,12,24,36,48,75,50,25,N=94,0/7 肝癌应答者中,拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展,野生型(n=221),YMDD变异(n=209)(49%),随机化之后的时间(月),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,安慰剂(n=215),YMDD变异,野生型,安慰剂,5%,13%,21%,疾病进展的患者比例%,阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝,Marcellin P et al.2004 AASLD;Abstract 1135,ALT 复常,HBV DNA 3 log copies/ml,HBeAg阴转,HBeAg 血清转换,(PCR方法 1000 copies/mL),%,阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙肝5年研究结果(ITT),68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者(%),血清HBV DNA 1000 拷贝/mL,ALT 正常化,治疗时间(周),48,96,144,192,48,96,144,192,n:69 58 69 65 55 64 53 64 59 55,67%,240,69%,240,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA 300 c/mL,ETV(n=354)LVD(n=355),ETV(n=325)LVD(n=313),ETV(n=141)LVD(n=145),67,患者比例,36,90,72,19,1,P 0.001 P 0.001 P 0.0001,初治 eAg+,初治 eAg-,LVD失效 eAg+,TT Chang NEJM 354(10),Mar 9,2006:1001-1010 CLLai.NEJM 354(10),Mar 9,2006:10121020,恩替卡韦治疗48周时组织学改善情况,ETV(n=314)LVD(n=314),ETV(n=296)LVD(n=287),ETV(n=124)LVD(n=116),72,患者比例,62,70,61,55,28,P=0.009 P=0.01 P 0.0001,初治 eAg+,初治 eAg-,LVD失效 eAg+,恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢乙肝48周和96周时HBeAg血清转换比例,P=0.33,LVD,ETV,患者比例,48周时,96周时,替比夫定治疗且未出现基因型耐药HBeAg阳性慢性乙肝患者,累积e抗原血清学转换率（%）,GLOBE与015研究中，HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB患者应用替比夫定或拉米夫定治疗2年。在这两项研究接受替比夫定治疗的患者中入组847名患者继续替比夫定治疗2年（2303研究），统计HBeAg阳性且未出现基因型耐药患者中累积HBeAg血清学转换率。,替比夫定治疗至4年患者的e抗原血清学转换率逐年增加,替比夫定一年的HBeAg血清学转换率达25%,HBeAg 血清学转换率(%),*亚洲人群数据,目前中国上市的核苷（酸）类似物共有四种。我们对其大型临床研究中1年的e抗原血清学转换数据进行对比。素比伏显示出了高e抗原血清学转换的优势。,1年,均为ITT分析，非头对头比较,核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化,干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者,慢性乙型肝炎抗毒治疗存在的问题,1.疗效不满意 抑制HBV复制，很难消除HBV 免疫耐受 HBVcccDNA很难清除 病毒变异，对抗病毒药耐药 HBV DNA与宿主细胞整合 2.不良反应3.治疗费用较高,研制新的有效、低毒的抗HBV药及治疗方法：PEG-干扰素，新的核苷类似物，治疗性疫苗(多肽疫苗、蛋白质疫苗、DNA疫苗)、反义核酸等联合治疗(Combination treatment)：-抗病毒药+抗病毒药联合治疗-抗病毒药+免疫调节剂联合治疗序贯治疗(Sequential treatment),