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2023卵巢低反应的发病机制与治疗进展摘要随着高龄产妇构成比不断增加，卵巢低反应(poorovarianresponse,POR)事件发生日益增多，其所导致的体外受精周期取消率的增加和活产率的降低仍然是生殖临床医生面临的最大挑战之一。既往POR的标准混乱且异质性强，造成了临床试验和实践的不便，2016年提出的波塞冬(Patient-OrientedStrategiesEncompassingIndividualizedOocyteNumber,POSEIDON)分类细化了患者亚群，并将概念更新为"低预后"，为规范PoR标准带来了希望。随着基于POSEIDON标准的临床试验不断增加，有效治疗PoR的循证医学证据不断丰富。本综述总结了当前临床试验进展，旨在为未来的POR临床诊疗提供依据。控制性卵巢刺激(controlledovarianstimulation,COS)是体外受精(invitrofertilization,IVF)治疗过程中的一个主要步骤，旨在通过促性腺激素(gonadotropin,Gn)刺激，募集足够的卵泡和卵母细胞，产生质量良好的可受精卵，使早期胚胎发育达到最佳状态并成功进行胚胎移植。然而不同人群对COS的反应差异很大。COS达到最佳反应是IVF成功的基石，当卵巢低反应(poorovarianresponse,POR)时，IVF可用的卵不足，导致IVF失败。当前POR的发生率在5.6%351%之间1,是降低IVF成功率的重要因素。因此，预防POR的发生，将是生殖临床领域关键任务之一。为此研究者提出了各种刺激方案、辅助疗法和单个月经周期内卵泡期及黄体期双重刺激(doubIeoVarianStimUlatiOrI,DuoStim)的方法，以努力提高POR患者的卵细胞产量1-2o然而，针对POR患者的临床策略依然缺乏共识3。本文通过回顾POR的定义以及探讨可能的发病机制，旨在梳理和评价现有研究成果中改善PoR患者妊娠结局的卵巢刺激策略和辅助治疗方式，为后续POR临床管理提供系统线索和方向。-.POR的定义2011年欧洲人类生殖与胚胎学会(EuropeanSocietyforHumanReproductionandEmbryology,ESHRE)提出的Bologna标准，是目前最常用于鉴别POR患者的定义，以下3条标准中满足2条即可诊断POR:高龄产妇(40岁)或存在其他POR的风险因素；有POR的既往史(使用常规刺激方案获得43个卵母细胞)；卵巢储备测试异常即窦卵泡计数(antralfolliclecount,AFC)<57或抗苗勒管激素(anti-Mullerianhormone,AMH)<0.71.3g/L0此外，连续2次最大刺激方案后获卵数43个，亦可诊断为POR4-5°然而，Bologna标准下存在不同预后的患者亚群，年轻亚群相比高龄亚群,在新鲜周期和累积活产率(cumulativelivebirthrate,CLBR)方面均表现更佳。由于该标准不能区分可能受益于特定干预措施的POR患者亚群，因此难以为临床实践提供具体决策和咨询建议6。2016年由Alviggi等7提出了波塞冬（Patient-OrientedStrategiesEncompassingIndividualizedOocyteNumber,POSEIDON）标准，综合考虑了女性年龄、卵巢储备标志物以及卵巢获卵数，如表1所示，其将POR分为预期外（组1和组2）和预期内（组3和组4）。相比Bologna标准，POSEIDON分类提出了低预后的概念，扩大了POR概念的适用人群获卵数4-9个的次优反应人群7。已有研究证明这部分人群的。CLBR远低于相应年龄组高反应（获卵数>15个）和正常反应者（获卵数1015个）8。表1计对低项后人群的IYKElDn、分类方法E姐例纳人徐准躯组纳人标席Mll¥酷<35岁备功能正亦AFO5AMH*12U出现债期外的IPR谨次优反2Cffila亚川Ib常规卵4刺激力案获卵数<4个常埋卵堆刺激方案获卵数39个狙2年龄>35岁第备功能正IhAFa5.AMHJH2fD出庾债期外的PoR成次优反应¥/H2a#组2b常规卵堪剌激方案获却数（4个常埋卵辘刺激方案获卵教4-9个组3年龄35岁.功能新AH：5,AMH1.2fIJ蛆4年龄335岁哪烫龄备功能差（HC<5.¾MH<L2pL）11:AFC示窦淳沮HehAMH东标与勒倩激*:POR东呻事抵反应二POR的发病机制1.年龄：高龄是PoR发生最主要的原因。一方面，卵巢储备衰竭会随着年龄的增长而加速，特别是在30岁以后，卵母细胞闭锁加快，IVF周期成功率每年下降约1.5%9。另一方面，随着年龄的增长，卵巢中的活性氧水平增加，而抗氧化剂减少，不能充分抵消氧化应激的负面影响，造成卵母细胞非整倍体高风险和发育能力下降10；同时，卵巢颗粒细胞的氧化应激加剧了卵泡功能异常，造成卵泡刺激素受体（follicle-stimulatinghormonereceptor,FSHR）表达减少和FSHR信号通路的紊乱，进一步引起高龄女性对卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)反应不佳11o卵泡数量减少与卵子质量下降，共同导致了高龄Pc)R患者不良的妊娠结局。2.基因多态性：Gn及其受体的单核昔酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)可能是影响卵巢对外源性Gn反应的主导因素。其中FSHR的rs6166、rs6165.rs1394205多态性与CoS期间FSH基础水平和消耗增加有关12-14,导致卵巢对内源性和外源性Gn的反应受损；而FSHB亚单位基因的rs10835638多态性携带者血清中FSH和黄体生成素(luteinizinghormone,LH)浓度显著较高15,可能是机体确保足够卵泡成熟的反馈表现。此外，部分LHB亚基或黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体(IUteiniZinghormone/choriogonadotropinreceptor,LHCGR)SNPs(LHrs1800447和LHCGRrs2293275)的携带者,即使卵巢功能储备良好，仍需要更高的Gn使用剂量和更长时间的刺激，以获得足够数量的卵母细胞140与此同时，AMH在原始卵泡的募集和FSH依赖的卵泡生长过程中发挥重要作用，AMH11型受体rs2002555的多态性携带者卵巢反应性预后较差，该人群的雌激素水平明显较低，卵泡和卵母细胞的数量也明显较低16。由于雌激素参与卵泡生长、成熟和卵母细胞释放，雌激素受体(estrogenreceptor,ESR)基因的多态性也可能和POR发生相关，但在不同地区的研究中结论不一致17-180TP53的rs1625895多态性纯合子携带者卵巢储备功能显著下降，进一步影响卵巢对rFSH的反应性和周期结局19。转化生长因子-(transforminggrowthfactor-,TGF-)超家族的生长分化因子(growthdifferentiationfactor,GDF)9和骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticproteins,BMP)15与卵泡成熟和颗粒细胞分化相关，已发现多个SNPs位点对COS反应产生了负面影响20,3.微小RNA(microRNAfmiRNAs):在卵母细胞成熟过程中，存在许多由性腺miRNAs改变导致的种系特异性转录变化。多种细胞内miRNAs含量的失衡都会导致功能失调的生殖结局。例如，有动物实验证实，颗粒细胞中复杂的miRNAs表达谱与邻近卵母细胞的成熟度相关，可能调控卵泡发育过程中卵母细胞的成熟效率21;特定miRNAs表达下降可导致黄体功能缺陷,孕酮分泌不足,造成不孕220miR-21是女性生育力的关键调节因子，生理状况下在颗粒细胞中发挥抗凋亡作用，促进颗粒细胞向黄体细胞转化；相比健康卵泡，闭锁卵泡中miR-21及其活性形式miR-21-5p有所升高,而二者在POR妇女的卵丘细胞中也出现了特异性升高23。与之相反，miR-100-5p在Pe)R患者的颗粒细胞中表达显著降低，可能从而限制了颗粒细胞增殖与类固醇产生24。因此，POR发病过程中，人生殖细胞中miRNAs与受其调节的靶mRNAs的含量可能与生理状态下不同23,25o相比年轻女性，多种miRNAs被证明在高龄女性中存在表达差异，提示miRNAs可能还参与调节卵母细胞衰老260年龄、基因多态性、miRNAs三种机制共同介导了POR的发生，详见图1o注：POR示卵巢低反应;SNP示单核甘酸多态性；FSHR示卵泡刺激素受体；FSH示卵泡刺激素；LH示促黄体生成素；LHCGR示黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体；AMHR示抗苗勒管激素受体;ESR示雌激素受体;GDF9示生长分化因子9;BMPI5示骨形态发生蛋白15;miRNA示微小miRNA;GDF示生长分化因子图IPoR相关的生殖衰老、SNP与miRNA差异性表达三.基于POSEIDON分类的治疗方式由于Bologna标准纳入人群基础状态存在异质性和发病机制不同，目前更多的研究将目光聚集于POSEIDON分类下的低预后人群治疗。考虑到各组之间年龄、卵巢储备等基线水平的关键差异，每组治疗意见有所差异，详见表20POSEIDON组1和组2的患者仍有足够的卵巢储备，主要问题在于患者个体差异对标准COS剂量或剂型的抵抗，导致卵母细胞产量低于预期27。因此，对于这些患者，应积极干预，优化卵巢刺激方案。相比之下，在POSEIDON组3和组4中，主要问题在于卵巢储备不足7,重复刺激冻存胚胎方案可能是一个有效的方法.-2POSEH)O、分类卜低-M-的餐床饿中总结不同阶段网治疗扑WeIIH*DIIM.Gll.GiQIO，卜允"IIEACQIOH>允IHIKA.LnQIO力案E，U.(；nKH-AEHJ.GnRH-AgaZHR。£性.IttftUFSH和彳IKHR*Wfl.增加KMi«««KMffe.微刺激方*武言金BQ½冷冻.M225-M0l7d)WM<225-3001M>枳累崛期积事用明，卜充rLHPw&imH>充rl.H1.iuoSttm扳机匿略HVl较启和"龄较大的个体BHYI收育和年龄较大的个体WHMl粒席和年的较大的个体"HMl收病MI年龄收大泊个体。|以之认史高的hC<,国量；以:i4史高的MKEld；以之i史庙的卜J，制h以二次史高的M<,制址；G<lRH-rtftIiCG®ftlftlCcKHy和M：C效果帽OlCaHH-和Mx,敕HJfcUGnRH-1.ftlL(iftlftt;注EHEA小脱我我修JW:<；H东生KJt*QQO小懒筋Q10;CnRH.A小促性激素择放*拈拉其:EFU,小早期卵泡IWK效JRHYK方案:ZlH小期泡金心*$体;rLH小审用m体勺成索JMZim小双小制量方案；BVl小体啦&修敕；51UQ小期1泰嶂放徽水献动制；Hx示人城E粒他性*1量*1.评估个体化策略是否获益的方式：传统上，对卵巢刺激反应的敏感性的分析主要考虑COS结束时的排卵前卵泡计数(posteriorfolliclecell,PFC),但卵巢反应强度还取决于治疗前AFC,以及卵巢对外源性Gn刺激的抵抗7。Genro等28首次提出卵泡输出率(follicleoutputrate,FORT)的概念,定义为扳机日直径16-22mm的PFCX100/基线时直径38mm的AFC;低FORT与卵巢标志物减少无关，因此部分接受COS的患者尽管有足够的卵巢标志物，也可能出现低FORTo由于实际获取的卵母细胞数是一个与活产率更严格相关的参数,由此修正定义了卵泡-卵母细胞指数(follicle-to-oocyteindex,FoI),即回收的卵母细胞数XIoO/基线AFC27。二者能较好地反映卵泡对外源性Gn的动态响应，从而判断适合患者的个性化药物治疗；还可用于预测ART成功的可能性，成功代表每个患者获得至少1枚可移植的整倍体胚胎，进而获得活产29。同时，对于低FOl患者，还要考虑是否需改进获取卵母细胞和触发卵母细胞成熟的技术问题27。2.刺激方案(1)促性腺激素释放激素类似物：促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasinghormoneagonists,GnRH-a)与拮抗齐(gonadotropin-releasinghormoneantagonists,GnRH-A),分别通过抑制垂体和直接阻断LH分泌来防止LH诱发的过早黄素化。早期卵泡期长效GnRH-a长方案(early-follicular-phaselong-actingGnRH-alongprotocol,EFLL)可以额外改善子宫内膜容受性，并增加了获卵数30相较而言，GnRH-A方案治疗持续时间更短，经济负担也较低，同时避免了卵泡募集期对内源性FSH和LH浓度过深的抑制，是临床中PoR患者常用的降调节治疗31meta分析显示，使用GnRH-a与GnRH-A方案的POR患者移植率和妊娠率差异均无统计学意义，仅在既往周期获卵数少于4个的亚群中观察到GnRH-A可能导致较高的周期取消率32,这可能与GnRH-A抑制过早黄素化作用弱、子宫内膜容受性不良相关30o近期的回顾性研究表明，对于POSEIDON组1和组3的患者，EFLL相比GnRH-A方案妊娠率和活产率更高；但对于POSEIDON组2和组4的患者，二者妊娠率和活产率差异并无统计学意义，实践中可以使用垂体抑制少、Gn用量少的GnRH-A方案30,330(2)Gn剂量和种类:如前所述，FSHR的rs6166多态性携带者的基础FSH水平更高，需要增加FSH剂量或使用更有效的Gn制剂来克服卵巢对外源性FSH抵抗13,将重组FSH(recombinantFSH,rFSH)剂量调整为225300d,能够避免使用150udrFSH标准剂量刺激时的低雌二醇水平，并改善FORT14o需要注意，FSH的最大日剂量不应超过300U,超过不会增加LBR,甚至可能显著降低活产率34。然而，并非所有基因型的POSEIDON组1和组2患者都适用于更高的起始FSH剂量，这样一方面会增加患者的经济负担；另一方面可能诱导部分卵巢储备良好的妇女孕酮升高，不仅促使子宫内膜提前成熟、容受性下降，还导致了卵细胞和胚胎的质量下降35.理想情况下，针对不孕患者的个体化COS方案应该基于对患者特征的全面评估，包括基因型。rs6166多态性是迄今为止研究最多的，也是唯一可以对接受COS方案的妇女进行常规分析的标志物14也有部分研究认为提高Gn使用剂量于卵巢储备低下的患者无益36o相反，联合枸橡酸氯米芬(Clomiphenecitrate,CC)或来曲理等口服药物与低剂量Gn的微刺激方案，可以在维持相似IVF成功率的同时，减少患者的不适和花费36。微刺激与全胚胎冷冻、积累周期结合效果更佳,既可以减少CC对胚胎着床的不利影响37,也可以帮助单次获卵数极少的POSEIDON组3和组4患者积攒足够的可移植胚胎。在卵泡中期或后续周期的刺激第1天开始补充75150U/d的rLH也是一种克服卵巢抵抗的手段13。生理过程中,LH在最低和最高阈值之间的窗口浓度内促进卵泡充分发育，激增超过上限时诱导黄体化。POR中两类亚群可以考虑补充LH:一是采用FSH单药治疗反应差或GnRH-a长方案导致垂体抑制的患者38;二是POSEIDON组2和组4的高龄女性LH在促进卵母细胞质量改善的同时,还通过额外的黄体生成活动帮助高龄生育妇女的类固醇生成并改善其子宫内膜容受性的下降39o(3)重复刺激冻存胚胎方案：对于不考虑新鲜胚胎移植，且希望进行胚胎植入前遗传学非整倍体检测(preimplantationgenetictestingforaneuploidy,PGT-A)以排除POR非整倍体高风险的人群10,可以采取多个新鲜周期联合全胚胎冷冻方案，帮助单个周期获卵数较少的PCIR患者积累足够的胚胎数也可以采用DuoStim,在结合传统的卵泡期刺激(follicularphasestimulation,FPS)和新增的黄体期刺激(IUtealphasestimulation,LPS)的基础上，增加单个周期中的获卵数40。传统的卵泡单次募集理论对DuoStim的可操作性和安全性提出质疑，但研究已表明LPS较FPS显著提高了获卵数且有相似的持续着床及分娩率，初步验证了LPS的安全性；缩短受孕时间对深受不孕症困扰的女性愈发重要，而DuoStim可以缩短第一次和第二次取卵的时间2f41o在一个纳入13例POSEIDON组3患者和41例组4患者的临床试验中,患者每个Du。Stim周期的持续妊娠率达到20%420未来临床研究的重点方向，应当是对比DuoStim与两次传统COS的疗效，以及明确各POSEIDON分组患者对应的最佳剂量。3.临床常用辅助治疗(1)月兑氢表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA):生理性雄激素可以诱导颗粒细胞上调FSHR,并通过胰岛素样生长因子1(insulin-likegrowthfactor1,IGF-1)增加窦前和窦卵泡的生长和募集43.低预后患者的卵泡液和血清雄激素水平较正常卵巢反应者更低44,因此，COS前补充DHEA被认为可以补偿高龄群体的生育力下降1。meta分析显示，DHEA显著提高了受孕率，且疗效好于辅酶Q10(coenzymeQ10,CoQW)、人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,hCG)、来曲嗖和rLH等其他治疗方式1,使DHEA的临床应用前景格外值得期待。然而女性使用生理剂量的DHEA存在不良反应,包括座疮、脱发、多毛症等，且伴有血脂、血糖代谢紊乱45,提示DHEA的广泛使用仍有一定障碍。(2)生长激素：生长激素是一种由腺垂体分泌的多肽激素。生理性生长激素帮助增加卵母细胞的功能性线粒体，改善颗粒细胞的增殖和分化，并增加子宫内膜的血液灌注；补充生长激素还能够增加颗粒细胞中FSHR、黄体生成素受体(IUteiniZinghormonereceptor,LHR)和生长激素受体(growthhormonereceptor,GHR)的密度，从而改善卵泡FSH反应性，促进窦卵泡的募集过程46。因此，补充生长激素后，一个拥有正常卵泡池的PoR患者有潜力提供更多成熟的卵母细胞。然而，生长激素的临床效果尚存争议：早期meta分析中，未显示补充生长激素对POR人群的活产率、流产率或持续妊娠率的影响47;近期研究中，卵巢储备良好的POSEIDON组1和组2明显增加获卵数、高质量卵母细胞比例和妊娠率，但组3和组4在不同研究中获益差异大48-49。止匕外，补充生长激素还需要慎重评估可能的癌症风险和长期随访必要50。(3)CoQ10:POR的潜在分子事件仍然未知，氧化应激和线粒体功能障碍是研究最深入的可能机制，补充抗氧化剂也被认为是改善生殖衰老的重要策略之一10。CoQIO是一种脂溶性辅酶，参与线粒体呼吸链以产生ATP;泛醇作为CoQIO的还原形式，通过抑制脂质过氧化、蛋白质和DNA氧化来参与细胞内源性抗氧化系统51。由于性腺机能减退和其他类固醇激素水平的改变，在超过30岁的女性中可观察到C。QIo水平下降,且与生育力下降和胚胎非整倍体率增加同步进展，还与自然流产的增加有关52。动物实验中，CoQIO显著改善了高龄相关的生育力下降，包括预防卵泡闭锁和增强卵母细胞线粒体基因表达和活性，从而提高卵母细胞的数量和质量；而在线粒体功能正常的年轻小鼠中，CoQIO没有显著效益53o一项针对POSEIDON组3的随机对照试验研究表明，C。QIo的预处理可有效改善卵巢对刺激的反应，并改善卵母细胞和胚胎质量；研究的主要缺陷是缺少安慰剂组54。未来需要更多前瞻性的工作来确定C0QIo对妊娠并发症和活产率的总体影响，以及对高龄患者的适用性.4.扳机策略：作为ART成功的关键因素之一，促排卵需要在卵母细胞成熟后、排卵发生前，适时扳机以回收卵母细胞，卵泡的其余部分形成黄体并产生孕酮，使子宫内膜利于胚胎植入。GnRH-A方案可选择的扳机方案较为灵活，不同扳机策略与有效回收的成熟卵母细胞数量相关，影响妊娠机会和ART治疗的安全性。目前的扳机方案，多数采用hCG或GnRH-ahCG与LH同源，能够激活LHR,触发卵母细胞成熟，是目前扳机方案的金标准；体质量指数(bodymassindex,BMI)较高和年龄较大的个体可以从更高的hCG剂量中受益，以确保更有效地促进卵母细胞成熟55。GnRH-a诱导垂体产生类似自然周期的Gn激增，显著降低并发症风险；但另一方面，诱导的LH持续时间较短，GnRH-a后的黄体期功能障碍比应用hCG后更严重，联合改良的黄体期支持策略后，与hCG联合标准黄体期支持相比，可产生相当的生殖结果56。近年来，联合扳机方案方兴未艾，主要用于前一周期FOI低或成熟卵母细胞比例低的患者，在一定程度上克服卵母细胞减数分裂成熟和卵丘扩展的障碍，以改善ART结局。其中，联合扳机被定义为GnRH-a和低剂量hCG同时给药；在卵巢储备低下的患者中，应用联合扳机较hCG单药提高了受精率、临床妊娠率和活产率57。而联合扳机是指在取卵前40h和34h分别给予低剂量GnRH-a和hCG,其原理是一些患者可能需要更长时间地暴露于适时扳机试剂以允许卵丘扩张和卵母细胞脱离；联合扳机应用于POR的证据有限，试验组仅获得更多高质量胚胎，而没有改善妊娠率58。在一项针对卵巢储备极差的人群(年龄3542岁,AFC<3,AMH<0.2gL)的研究中,力口量hCG的联合扳机有效改善了单次hCG未能松解的卵丘与卵泡壁间黏附，减少假性空卵泡综合征，从而改善卵母细胞回收的数量和质量，且该人群不会被诱发卵巢过度刺激综合征59。四.总结2016年的POSEIDON分类综合考虑了年龄、卵巢储备和卵巢反应性，将低预后人群分成发病机制类似、临床预后相近的亚群，帮助临床分类患者，选择更加清晰的方案。近年来，在多项以POSEIDON分类为纳排标准的临床试验中，个体化刺激方案、DuoStim.辅助治疗以及联合扳机等治疗方式展现出一定的前景，但尚存争议，需要更多研究来证实，以期待真正实现精准治疗。参考文献11ZhangV,ZhangC,ShuJ,etalAdjuvanttreatmentstrategiesinovarianstimulationforpoorrespondersundergoing1VF.asystematicreviewandnetworkmeta-analyssJ.HumReprodUpdate,2020,26(2):247-263.DOk10.1093humupddmz0462KuagY,ChenQ,HonQ.©tal.DoublestimulationsduringthefollicularandIUtealphasesofpoorrespondersinIVF/ICSiprogrammes(Shanghaipftocol)J.ReprodBiomedOnhnel2014,296):68469LDOI:l0.10l6j.rbmo.2014.08.009.3BiumefeldZ.WhatisthebestregimenforovarianstimulationofpoorresponderstnART/1VF?(J|.FrontEndocrinolUusane>.2020.11:192.D01.103389fendo.2020.00192.4FerrarettAP.LaMafCaA.FauserBC.etal.ESHREconsensusonthedefinitionofpoorresponse'toovarianstimulationformvitrofertilization,theBolognacrteriaJ).HumReprod,2011,26(7>:1616-1624.DOI:10.1093humfepder092.SjFerrarettiAP1GtanaroliLTheBolognacriteriaforthedef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