血液病粒缺期发热.ppt
认知临床解读指南理顺思路,肿瘤患者粒缺伴发热的抗感染治疗策略,面对复杂临床问题，应想到什么背景 感染是血液系统恶性肿瘤化疗或HCT中最主要的死 亡原因之一，也是影响疗效的主要因素之一。感染的诊治过程，常存在方方面面的临床与基础医 学问题，需要综合多学科的知识。确诊难、病情进展快，临床过程复杂凶险，多种因素并 存，死亡率高，尤其是HSCT。对象 免疫缺陷性宿主，重症感染 目标 有效的初始治疗，提高生存率,血液病抗感染治疗的目标基本目标：清除病原菌，治愈感染高层目标：清除病原的速度，降低感染后的炎 症病理反应，防止多脏器功能竭。治疗的安全性，避免耐药，生存率与生活质量，最 佳药物治疗的性价比。,治疗干预时机的循证,能否果断作出可能诊断，或排除性诊断对疾病危险度及临床预后的评估对宿主的正确认识对临床不良事件的预测能力,中性粒细胞绝对计数(ANC)0.5x109/L或预估未来48小时内 ANC将减少到0.5x109/L以下称为中性粒细胞缺乏，简称粒缺。肿瘤患者常因化疗而导致中性粒细胞缺乏,粒缺伴发热肿瘤患者的抗感染诊治流程,风险评估,初始经验性抗细菌治疗,治疗调整,治疗终点,临床评估MASCC评估,根据风险评估，确定初始抗细菌治疗给药方案,根据病情进展和微生物学检查结果调整初始给药方案,根据ANC值、病原体或感染部位确定治疗终点,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,粒缺伴发热患者重度感染并发症的风险评估,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,临床评估,MASCC评估,根据风险评估确定：给药方式：口服或静脉给药给药地点：院外治疗或入院治疗治疗持续时间,经验性抗细菌治疗,临床重度感染风险评估,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,高风险患者：MASCC评分21分，应入院给予经验性治疗低风险患者：MASCC评分21分，应口服给药和/或门诊经验性治疗,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,早期评估的实验室检查及细菌培养,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,实验室检查,全血细胞计数白细胞分类计数血小板计数血浆肌酐浓度尿素氮浓度电解质浓度肝转氨酶浓度总胆红素浓度,血培养,至少两组血培养中心静脉插管：分别来自导管内和外周静脉无中心静脉插管：来自不同穿刺部位可疑感染部位血培养患者体重40kg时，血培养体积应小于总血容量的1%,粒缺患者感染常见致病菌,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,革兰阴性杆菌是我国血液科患者感染主要致病菌,05-08年血液科医院感染病原菌检出率显示：血液科感染病原菌仍以革兰阴性杆菌为主，其中大肠埃希菌为第一位致病菌,一项自2005-2008年对苏州大学附属第一医院血液科1770例医院感染患者的统计分析，共检出病原菌562株,王秀丽等.中华医院感染学杂志.2010;20(11):1589-1591,大肠埃希菌 22.2%肺炎克雷伯菌 13.0%鲍曼不动杆菌 9.1%铜绿假单胞菌 8.5%其他克雷伯菌 8.0%,表皮葡萄球菌 16.2%金黄色葡萄球菌 5.5%化脓性链球菌 3.0%溶血葡萄球菌 1.8%,N=562株,493321.7-70.8%41.4%,799233.3-78.5%56.5%,6930-33.3%16.0%,菌株数检出率范围总检出率,产ESBLs是肠杆菌科细菌最主要的耐药机制,汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.,（2009年ESBLs的检出率）,-内酰胺酶,金属碳青霉烯酶：活性部位需要有锌离子结合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型别。,非金属碳青霉烯酶：活性部位不需要金属离子存在，包括OXA(D类)、KPC（C类）代表酶。,（CLSI）/NCCLS规定：“凡是产ESBLs的细菌无论体外对头孢菌素是否敏感，临 床均应报告耐药”,粒缺伴发热肿瘤患者的治疗,抗细菌治疗抗真菌治疗抗病毒治疗造血生长因子治疗,根据可能致病菌初始经验性治疗,粒缺伴发热,低风险,高风险,院外治疗：口服给药环丙沙星+阿莫西林-克拉维酸钾,门诊观察4-24h，确保患者对初始经验性治疗可以耐受，且患者状态稳定可以出院治疗,院内静脉给药：单药治疗碳青霉烯类哌拉西林-三唑巴坦头孢他啶头孢吡肟,根据临床特征、影像学检查和/培养结果调整抗菌药物，如万古霉素或利奈唑胺治疗蜂窝织炎或肺炎加氨基糖苷类或换成碳青霉烯类治疗肺炎或革兰阴性菌血症甲硝唑治疗腹腔症状或可疑艰难梭菌感染,符合院外治疗条件,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,院内静脉给药,不同原发疾病状态中的抗感染疗效,总死亡率,归因死亡率,Nieves Sopena,Miquel Sabria,and the Neunos 2000 Study Group.CHEST 2005;127:213-219.,P=0.003,P=0.02,起始充分治疗显著降低死亡率,注：关于院内获得性肺炎的前瞻性研究归因死亡定义为院内获得性肺炎为死亡的首要原因或原因之一。,死亡率(%),22.4%,75.0%,15.1%,50.0%,起始充分治疗有效清除病原菌并降低死亡率,Luna CM,Vujacich P,et al.Chest 1997;111(3):676-685.,注：图中起始不充分治疗包括未接受起始治疗与起始治疗不恰当65例VAP患者中进行的前瞻性、观察性队列研究,高风险患者初始经验性抗细菌治疗,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,ESBLs:早期使用碳青霉烯类药物MRSA：早期加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素VRE:早期加用利奈唑胺或达托霉素KPCs:早期使用多粘菌素E或替加环素,碳青霉烯、头孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦单药治疗,若初始抗菌药物耐药或有并发症时，可加用其他抗菌药物,初始经验性抗细菌治疗的调整,经验性治疗后2-4天,低风险,高风险,不明原因发热,不明原因发热,发热持续病情不稳定,入院治疗，给予广谱抗菌药物,根据细菌培养结果或感染部位调整给药方案,退热细菌培养阴性,持续给药,感染,根据细菌培养结果或感染部位调整给药方案,治疗持续7-14天或更长,发热持续病情稳定,退热细菌培养阴性,不调整初始给药方案,持续给药,新发或感染加重部位实验室检查或CT、MRI检查感染加重部位菌培养、活检或引流调整药物种类或剂量加用抗真菌药物对血液动力学不稳定患者，采用更广谱的药物治疗,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,无效,有效,不同患者初始经验性抗细菌治疗的调整,无需调整初始给药方案的患者：不明原因发热，病情稳定,需调整初始给药的患者及调整方案,低风险患者：病情稳定,高风险患者：治疗4-7天发热持续,血液动力学不稳定者,已证实临床和/或微生物感染,万古霉素或其他抗G+菌药物治疗的患者,简化治疗方案,经验性抗真菌治疗,覆盖耐药G菌、G+菌、厌氧菌和真菌,根据感染部位和致病菌敏感性调整给药方案,未能证实G+菌感染，2天后停药,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,抗细菌治疗持续时间,粒缺伴发热患者，如何确定抗细菌治疗的终点？,不明原因发热,感染引起的发热,治疗终点：ANC0.5x109/L或更长；也可根据病原体或感染部位确定,治疗终点：骨髓功能恢复，常用标准为ANC0.5x109/L,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,粒缺患者预防性抗细菌治疗,发热在粒缺的肿瘤患者中较为常见指南推荐对ANC0.1x109/L且持续时间7天的高风险患者，给予预防性抗细菌治疗,预防性抗细菌治疗：氟喹诺酮,注意事项：不推荐氟喹诺酮与抗G+菌药物联合预防给药,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,1.Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e932.Hughes WT et al.Clinical Infectious Diseases 2002;34:73051,02年IDSA指南,10年IDSA指南,静脉给药患者，初始治疗方案：单药治疗或联合治疗联合治疗的基础药物为万古霉素或氨基糖苷类,静脉给药患者，初始治疗方案：单药治疗不推荐万古霉素作为常规经验性治疗药物高风险长期粒缺患者预防性给药,Q1,最新指南为何仅推荐单药治疗作为初始给药方案？,Q2,最新指南为何不推荐万古霉素作为常规经验性治疗药物？,联合用药可能增加药物毒副作用，且需要同时考虑药物相互作用问题研究显示，碳青霉烯、头孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦等单药治疗时，其疗效与联合治疗相当，但不良事件发生率及患者死亡率则显著低于联合治疗,研究显示，加用或不加用万古霉素，患者发热持续时间和死亡率无明显差异万古霉素过度使用可能导致耐药肠球菌和耐药金葡菌流行病学改变,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,亚胺培南单药治疗与联合治疗疗效相当,研究显示，亚胺培南单药治疗粒缺伴发热肿瘤患者的疗效与联合治疗相当,亚胺培南(n=236),亚胺培南+万古霉素(n=258),亚胺培南+阿米卡星(n=162),*P0.05 VS亚胺培南,有效率,*,*,Raad II et al.Cancer 1998;82:244958.,数据来自1985-1994年7项前瞻性、开放、随机研究的荟萃分析结果,02年IDSA指南,10年IDSA指南,亚胺培南美罗培南头孢吡肟头孢他啶,亚胺培南美罗培南头孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦头孢他啶,1.Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e932.Hughes WT et al.Clinical Infectious Diseases 2002;34:73051,采用静脉单药治疗的粒缺伴发热肿瘤患者，指南推荐的抗菌药物对比,与02年指南相比，10年指南不再推荐头孢他啶为经验性单药治疗的首选药物；而亚胺培南则始终被推荐为首选药物,10年IDSA指南明确指出：由于头孢他啶对革兰阴性菌的抗菌活性降低，且对大多数革兰阳性菌活性较弱，因此不再推荐头孢他啶为经验性单药治疗粒缺伴发热患者的首选药物,1.Spanik S et al.J Infect Chemother.1999;5:180-1842.Fritsche TR et al.Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2003;47:435440,头孢他啶对革兰阴性菌的抗菌活性降低,头孢他啶对大多数革兰阳性菌的活性较弱,汪复,等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334.,美罗培南,亚胺培南,厄他培南,阿米卡星,哌拉西林/他唑巴坦,头孢哌酮/舒巴坦,头孢吡肟,头孢他啶,环丙沙星,2009年16750株肠杆菌科细菌敏感率-其中大肠杆菌+克雷伯菌占85%,碳青霉烯的敏感性仍然最好,亚胺培南始终被IDSA指南推荐为经验性治疗粒缺伴发热患者的首选药物,Q3,WHY？,亚胺培南对常见细菌抗菌活性始终较高,1.2005年中国CHINET细菌耐药性监测结果2.2006年中国CHINET细菌耐药性监测结果3.2007年中国CHINET细菌耐药性监测结果,抗菌活性(%),05年-10年中国CHINET细菌耐药性监测结果显示，亚胺培南对常见细菌抗菌活性始终较高，约在95%以上,4.2008年中国CHINET细菌耐药性监测结果5.2009年中国CHINET细菌耐药性监测结果,亚胺培南单药治疗粒缺伴发热患者的疗效显著,研究显示，亚胺培南治疗粒缺伴发热肿瘤患者的临床有效率达71%,有效 71%,无效 29%,不明原因发热,已知病原体感染,不明原因感染,N=102,有效率,Raad II et al.Cancer 2003;98:103947.,结果来自一项前瞻性、随机、对照研究，102名1996-2001年入院治疗的肿瘤患者接受亚胺培南500mg IV 每6h治疗,对于产ESBL细菌血流感染患者，亚胺培南起始治疗的患者21天死亡率更低,P=0.40,P=0.24,P=0.01,P 0.001,a 基于对起始充分治疗亚组97例患者的分析结果b-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂：阿莫西林/克拉维酸或哌拉西林/他唑巴坦;头孢菌素类：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶或头 孢吡肟；氨基糖苷类：阿米卡星或庆大霉素；,Tumbarello M,et al.Antimicrob Agents Chemother.2007;51(6):1987-94.,亚胺培南/美罗培南(n=28),-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂(n=33)b,氨基糖苷类(n=20)b,环丙沙星(n=16)b,患者(%),根据5000例患者的药代动力学资料和Mystic Surveillance研究的MIC值(由Sentrydata 2002审核)，采用蒙特卡罗(Monte Carlo)模拟法计算不同暴露条件下抗生素杀菌效果的范围(%t MIC)引起医院内血行性感染的病原菌株中排除肠球菌,Dana Maglio,Joseph L.Kuti,and David P.Nicolau.Clin Therapeut 2005;27:1032-1042.,药代动力学研究(N=5000)显示，亚胺培南杀菌的目标达成率高达99%,亚胺培南杀菌的目标达成率高,亚胺培南具有良好的安全性,不良反应发生率,Raad II et al.Cancer 2003;98:103947.,结果来自一项前瞻性、随机、对照研究，患者均接受亚胺培南500mg IV 每6h治疗,N=124共17名患者(14%)出现不良反应,研究显示，亚胺培南治疗粒缺伴发热肿瘤患者的不良反应发生率低,Novelli A,et al.Clin Pharmacokinet 2005;44(5):539-549.,Cmax=最高血药浓度；AUC8=静脉输注后0-8小时的药时曲线下面积,20例脓毒血症危重患者中，亚胺培南和美罗培南的药动学特性,亚胺培南在危重症患者中具有良好的药动学特性药动学的差异也导致了药效学的不同,在脓毒血症危重患者中，亚胺培南的药代动力学特性优于美罗培南,20例脓毒血症危重患者中,亚胺培南和美罗培南的血药浓度与细菌MIC,对不动杆菌，亚胺培南1g血药浓度超过MIC的时间高于美罗培南,Novelli A,et al.Clin Pharmacokinet 2005;44(5):539-549.,对于碳青霉烯类，血药浓度维持在细菌MIC以上的时间（TMIC）是预测其临床疗效的一个重要药动学/药效学参数 研究显示，针对不动杆菌：亚胺培南(泰能)1g血药浓度超过MIC的时间达3小时，而同剂量美罗培南仅为1.5小时,Infectious Disease in Clinical Practice,1997,6(5):291-303,美平在脑脊液中的浓度,脑膜炎和有神经系统疾病的患者,适用,禁用,粒缺伴发热患者外部环境管理,手部卫生是预防院内感染传播的有效方法(A)所有患者采取标准防护措施，有一定症状和体征的患者应进行特殊隔离(A)接受HSCT的患者应单独一个房间(B)。接受同基因HSCT的患者病房换气频率12次/h且能高效分子空气(HEPA)过滤(A)粒减患者病房不允许摆放植物和花(A),Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,造血生长因子的治疗,骨髓CSF预防给药可用于具有发热风险且粒细胞减少20%的患者已确诊为粒缺伴发热的患者一般不推荐使用CSFs,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,小结,风险评估,初始经验性抗细菌治疗,初始治疗的调整,终止治疗,放化疗等因素导致肿瘤患者极易发生粒细胞缺乏；粒缺患者感染发病率较高针对粒缺伴发热的肿瘤患者因早期选择适当药物开始经验性治疗,粒缺伴发热患者的抗感染治疗流程,临床评估MASCC评估,推荐单药治疗碳青霉烯头孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦,根据病情进展和微生物学结果调整,ANC0.5*109/L或根据病原体及感染部位确定终止治疗时机,Freifeld AG et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56e93,
