第3章酰化反应.ppt
第三章 酰化反应Acylation Reaction,定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应,分类：根据接受酰基原子的不同可分为氧酰化、氮酰化、碳酰化 意义：药物本身有酰基 前药原理 合成手段,硝苯地平,常用的酰化试剂:,第一节 酰化反应机理,掌握内容：在理解酰化反应的基础上，能够根据被酰化物和酰化试剂写出反应产物,一、电子反应机理 亲电反应机理:单分子历程-酰卤、酸酐,双分子历程酰化速率与酰化剂和被酰化物浓度均有关系，为动力学二级反应,酰化剂的强弱顺序 Z的电负性越大,离去能力越强,其酰化能力越强 判断方法:HZ的Ka越大或Pka越小，酸性越强,被酰化物的活性 亲核能力越强，越容易酰化，可以根据被酰化物R-YH碱性来衡量 RNH2 ROH RH R的影响:在O,N酰化中,R=Ar时,活性下降,故 RNH2ArNH2及ROHArOH R的影响:立体位阻大，酰化困难,第二节 氧原子的酰化反应,是一类形成羧酸酯的反应是羧酸的酯化反应是羧酸衍生物的醇解反应,一、醇的氧酰化,1、羧酸为酰化剂 提高收率:加快反应速率:1)提高温度 2)催化剂(降低活化能),1)增加反应物浓度 2)不断蒸出反应产物之一 3)添加脱水剂或分子筛除水,1)加成消除机理,双分子反应一步活化能较高,质子转移,加成,消除,四面体正离子,-H2O,-H+,按加成消除机制进行反应，是酰氧键断裂,酯化反应的机理:,3oROH按此反应机理进行酯化.由于R3C+易与碱性较强的水结合,不易与羧酸结合,故逆向反应比正向反应易进行.所以3oROH的酯化反应产率很低,2)碳正离子机理,属于SN1机理,该反应机理也从同位素方法中得到了证明,(CH3)3C-OH,H+,(CH3)3COH2,+,-H2O,-H+,按SN1机理进行反应，是烷氧键断裂,+(CH3)3COH,+H2O,仅有少量空阻大的羧酸按此反应机理进行,3)酰基正离子机理,H2SO4(浓),-H+,属于SN1机理,78%,CH3OH,立体影响因素:伯醇 仲醇 叔醇、烯丙醇 叔碳正离子倾向与水反应而逆转,影响因素:醇结构影响,电子效应的影响:羟基a-位吸电子基团通过诱导效应降低O上电子云 密度，使亲核能力降低 苄醇、烯丙醇由于p-共轭，使活性降低,羧酸的结构 R带吸电子基团-利于进行反应；R带给电子不利 于反应;R的体积若庞大，则亲核试剂对羰基的进攻有位 阻，不利于反应进行;羰基的a-位连有不饱和基和芳基，除诱导效应外，还有共轭效应，使酸性增强,催化剂 i 提高羧酸反应活性 a 质子酸催化法:浓硫酸,氯化氢气体,磺酸等,b Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3等),例:,c DCC 二环己基碳二亚胺,例：,应用特点:,伯醇酯的制备,仲醇酯的制备,薄荷醇,叔醇酯的制备,2.羧酸酯为酰化剂 1)反应通式 R2、R1要求？,2）反应机理 酸催化机理：增强羧酸酯的活性,碱催化机理 增强醇的活性,3）影响因素 羧酸酯结构的影响 如a-位有吸电子基团，将增强其活性 短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用 在RCOOR1中，R1OH酸性越强，酯的酰化能力越强,例：局麻药丁卡因,例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）,例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成,活性酯的应用 I 羧酸硫醇酯,ii羧酸吡啶酯,iii 羧酸三硝基苯酯Cl-TNB,iv 羧酸异丙酯（适用于立体障碍大的羧酸）,V 苯并三唑酯,3.酸酐为酰化剂 1）反应通式,2）反应机理 H+催化 Lewis酸催化,碱催化:无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、NaOH)去酸剂；有机碱：吡啶，Et3N,3）影响因素 催化剂的影响 三氟甲磺酸盐催化 Cu(OTf)2、Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Bi(OTf)3等比 吡啶类更有效,4）应用特点 单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐 i 羧酸-三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位组较大的 羧酸的酯化，临时制备）,ii 羧酸-磺酸混合酸酐 iii羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐Yamaguchi酯化,iv 羧酸-磷酸混合酸酐 BOP-Cl DPPA,其它混合酸酐,4.酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇)1)反应机理 Lewis酸催化,碱催化:,例:,2）应用特点 选择性酰化 有机锡体系实现选择性酰化 非1,2-二醇的酰化,叔醇的酰化 加入Ag+、Li+盐，提高收率,二.酚的氧酰化,用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯,酸酐为酰化剂例:,选择性酰化例:,第三节 氮原子上的酰化反应,比羧酸的反应更容易，应用更广,一、脂肪氨-N酰化,1.羧酸为酰化剂,1）DCC为催化剂2）活性磷酸酯为催化剂,2.羧酸酯为酰化剂 例:,例:,3.酸酐为酰化剂,如用环状酸酐酰化时，在低温下常生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化亚胺,4.酰氯为酰化剂,二、芳胺N-酰化,
