酪酸梭菌在婴儿细菌性肺炎相关性腹泻治疗中的效果评价.docx

酪酸梭菌在婴儿细菌性肺炎相关性腹泻治疗中的效果评价【摘要】目的探讨酪酸梭菌活菌散治疗婴儿细菌性肺炎相关性腹泻的临床疗效。方法选择我院2018年10月至2020年10月住院的132例细菌性肺炎合并腹泻的婴儿为研究对象。按随机数字表法分为对照组(66例)和观察组(66例)。对照组给予常规支持对症治疗，观察组在常规治疗基础上给予酪酸梭菌活菌散治疗。疗程均为1周。比较两组患儿整体临床疗效、临床症状好转时间(包括腹泻缓解时间、食欲改善时间和便检正常时间)及T淋巴细胞亚群(包括CD3+、CD4CD8+)改变水平。结果观察组总有效率为84.85%,高于对照组的71.21%(P<0.05)。观察组腹泻缓解(1.80±0.3d)和食欲改善(2.60±0.4d)以及大便检查恢复正常所需的时间(3.30±0.5d)小于对照组(3.10±0.4d)(4.50±0.1d)>(5.90±0.2d)(P<0.05)o治疗后两组CD3+、CE4+水平均明显升高，观察组高于对照组；治疗后两组CD8+水平均明显下降,观察组CD8+水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)°结论酪酸梭菌活菌散治疗婴儿细菌性肺炎相关性腹泻疗效肯定，能迅速改善小儿腹泻症状，对儿童T淋巴细胞水平和免疫功能有积极的调节作用，值得临床推广。【关键词】酪酸梭菌；婴儿；肺炎；腹泻；效果评价EvaluationoftheefficacyofClostridiumtyrosineinthetreatmentofinfantilebacterialpneumonia-associateddiarrheaAbstractObjectiveToinvestigatetheclinicaleffectofprobioticsClostridiumcaseinatelivepowderinthetreatmentofinfantilebacterialpneumoniaassociateddiarrhea.Methods132casesinfantswithbacterialpneumoniacomplicatedwithdiarrheawhowerehospitalizedinourhospitalfromOctober2018toOctober2020wereselectedasstudysubjects.Accordingtotherandomnumbertablemethod,66casesweredividedintocontrolgroupandobservationgroup.Thecontrolgroupwasgivenroutinesupportivesymptomatictreatment,whiletheobservationgroupwasgivenClostridiumcaseinateviablepowderonthebasisofroutinetreatment.Thecourseoftreatmentwas1week.Theoverallclinicalefficacy,thetimeofimprovementofclinicalsymptoms(includingthetimeofremissionofdiarrhea,thetimeofimprovementofappetite,andthenormaltimeofstoolexamination)andthechangesofTlymphocytesubsets(includingCD3+,CD4+,andCD8+)werecomparedbetweenthetwogroups.ResultsThetotaleffectiverateoftheobservationgroupwas84.85%higherthanthatofthecontrolgroup71.21%(P<0.05).Thetimeneededfordiarrhearemission(1.80÷0.3d),appetiteimprovement(2.60÷0.4d)andstoolexaminationtoreturntonormalintheobservationgroup(3.3O÷O.5d)waslessthanthatinthecontrolgroup(3.10÷0.4d)、(4.50+0.Id)、(5.90÷0.2d)(P<0.05).Aftertreatment,themeanlevelsofCD3+andCD4+waterinthetwogroupsweresignificantlyincreased,andthelevelintheobservationgroupwashigherthanthatinthecontrolgroup.Aftertreatment,theCD8+levelinbothgroupswassignificantlydecreased,andtheCD8+levelintheobservationgroupwaslowerthanthatinthecontrolgroup,withstatisticalsignificance(P<0.05).ConclusionClostridiumcaseinatelivepowderhasapositiveclinicaleffectinthetreatmentofdiarrheaassociatedwithbacterialpneumoniaininfants,canquicklyimprovethesymptomsofdiarrheainchildren,andhasapositiveregulatoryeffectonTlymphocytelevelandimmunefunctioninchildren,whichisworthyofclinicalpromotion.Keywords!Clostridiumtyrosine;Thebaby;Pneumonia;Diarrhea;Effectevaluation肺炎是婴幼儿常见的呼吸道疾病。据调查，在全世界5岁以下小儿死亡原因中，肺炎和早产已经成为儿童的第一死因口。临床上，患有细菌性肺炎的患儿并发腹泻较为常见，这多与肺炎本身或者抗生素的使用有关。由于婴儿免疫系统和消化系统功能发育尚未成熟，自身抵抗力较低，故在各种原因存在的情况下更容易发生腹泻2L腹泻严重影响患儿的生长发育。患一次腹泻病，患儿的身高和体重，较正常发育将会出现迟缓近4-6个月L3目前，在婴幼儿肺炎相关性腹泻辅助治疗方面，益生菌常被提及，但对不同益生菌的选择上却饱受争议4。采用随机对照研究方法，本研究对132例细菌性肺炎相关性腹泻患儿病例进行分析总结，旨在探讨酪酸梭菌治疗婴儿细菌性肺炎相关性腹泻的疗效。现报告如下1资料与方法1.1 一般资料选择我院2018年10月至2020年10月住院的132例细菌性肺炎合并腹泻的婴儿为研究对象。按随机数字表法分为对照组（66例）和观察组（66例）。对照组患儿男34例，女32例，平均年龄（10.56±0.43）个月，平均体质量（4.0±0.56）kg,腹泻时间2-6d,平均（3.67±0.13）do观察组患儿男33例，女33例，平均年龄（11.58±0.56）个月，平均体质量（4.1±0.52）kg,腹泻时间3-7d,平均（3.56±0.32）do两组一般情况比较差异无统计学意义（P>005）°所有患儿的父母都签署了知情同意书，研究得到了医院伦理委员会的批准。1.2 纳入与排除标准纳入标准：（1）患儿须诊断为细菌性肺炎合并腹泻，腹泻诊断标准符合儿科学教材定义5,即排便次数增加，每日3次，或者性状改变、呈稀便、水样便或黏液便。（2）研究对象为足月新生儿和满月至1岁的婴儿。（3）住院前、后发生腹泻，病程不到1周。排除标准：（1）营养不良、先天性疾病、免疫系统疾病等。（2）牛奶蛋白过敏。（3）单纯性腹泻。（4）入院前口服其他益生菌。1.3 方法两组患儿均给予饮食调节、抗感染、必要时补液、蒙脱石散止泻对症支持治疗。观察组在对照组治疗基础上给予酪酸梭菌活菌散治疗。酪酸梭菌活菌散（日本米雅利桑制药株式会社，规格：LOg/袋），溶解于温水中（水温V40°C）口服，0.5g次，2次/日。避免与抗菌药物同服。对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。疗程1周。1.4 观察指标比较两组患儿的整体临床疗效、临床症状好转的时间（包括腹泻缓解的时间、食欲改善的时间和大便恢复正常所需要的时间）以及T淋巴细胞亚群（包括CD3+、CD4+、CD8+）改变水平。1.4.1 整体临床疗效判定标准5o显效：治疗3天后，患儿大便性状好转或恢复正常，每日大便次数<3次，患儿临床症状基本消失。有效：治疗5天后，患儿大便性状好转或恢复正常，每日大使次数<3次，患儿临床症状得到明显改善。无效：治疗7天，患儿大便性状无明显好转，每日大便次数3次，患儿临床症状无改善甚至加重。总有效率=(显效+有效)/总例数XlO0%。1.4.2 T淋巴细胞亚群水平测定。入院当天及治疗后1周，采集所有研究对象清晨空腹静脉血3ml,使用贝克曼流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群包括CD3+、CD4+、CD8+水平，评估患儿免疫功能。标本采集后半小时内送检，以免影响检验结果。1.5 统计学方法采用SPSS22.0进行数据分析，计量资料以均数土标准差(x±s)表示，采用I值检验比较；计数资料以例或百分率形式n(%)表示，采用卡方(2)检验比较。组间差异以P<0.05具有统计学意义。2结果2.1 两组患儿整体临床疗效比较观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)o见表Io表1两组患儿治疗效果对比n(%)组别n显效有效无效总有效率对照组6632151971.21观察组6645111084.85x2值5.426P值0.020注：与对照组相比，P<0.052.2 两组患儿临床症状好转时间比较观察组腹泻缓解的时间、食欲改善的时间和大便恢复正常所需要的时间均短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）°见表20表2两组患儿症状好转时间比较（d,X±s）组别n腹泻缓解时间食欲改善时间便检正常时间对照组663.10+0.44.50±0.15.90÷0.2观察组661.80±032.60±0.43.30±0.5I值21.12237.43739.223P值0.0000.0000.000注：与对照组相比，P<0.052.3 两组患儿T淋巴细胞亚群水平比较治疗前两组患儿T淋巴细胞亚群水平比较，差异无统计学意义（均P>0.05）;治疗后两组患儿CD3+、CD4+水平均明显升高，且观察组水平高于对照组；治疗后两组患儿CD8+水平均明显降低，且观察组CD8+水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）o见表3。CD3+(%)CD4+(%)CD8+(%)组别例数治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组6650.34±4.1053.38±4.2131.28±2.2335.09±1.3429.08±1.6024.54±2.07观察组6653.30±3.5961.05+4.0633.34+2.3441.72+2.8227.92+2.2322.62±3.15t值0.5056.7010.4146.8540.5296.154P值0.3210.0000.5390.0000.5690.000表3两组患儿T淋巴细胞亚群水平比较（x±s）注：组内治疗前后比较，P<0.05;组间比较，P<0.053讨论3.1 婴儿细菌性肺炎相关性腹泻发病机制婴儿细菌性肺炎相关性腹泻较常见的原因有两个。一是肺炎本身由于低氧血症和病原体毒素的刺激，使胃肠粘膜充血、水肿甚至糜烂，发生腹泻6。二是在肺炎的治疗过程中，因不合理使用抗生素引起腹泻7。这两种病因共同导致的结果是肠黏膜屏障功能破坏，肠道菌群失调，从而出现腹泻。肺炎本身引起腹泻的病理生理类似于感染性腹泻的发病机制，主要包括细菌产生的毒素作用和病原体的直接入侵8,临床上多以肺炎链球菌、大肠埃希茵、空肠弯曲菌及金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌感染为主。在细菌性肺炎的治疗中，抗生素是关键，但大量、长期不合理的抗生素滥用同时也会引起患儿肠道菌群紊乱，使肠道正常菌群减少（肠道正常菌群对入侵的致病微生物有拮抗作用），耐药性致病菌如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等可大量繁殖，引起药物难以控制的肠炎，从而导致胃肠功能障碍，如腹泻、肠黏膜屏障受损等9。ALLEN等报道指出，抗生素相关性腹泻是一种轻度自限性疾病，但仍有15%39%的患儿可能会发生严重腹泻和死亡10。国外研究指出11,腹泻病仍然是世界性的公共卫生问题，特别是在发展中国家，腹泻在婴幼儿和儿童患病及死亡原因中占有极重的比例。3.2 口服酪酸梭菌可以改善患儿腹泻症状起初益生菌被定义为“以适当剂量给药时有益于宿主健康的活生物体”12。根据2017年墨西哥关于胃肠炎的共识，益生菌在治疗急性感染性腹泻和抗生素相关性腹泻方面有一定的益处13。2008年，欧洲儿科学会推荐益生菌作为婴儿腹泻治疗的一线辅助药物14。目前，诸多益生菌如双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌和链球菌等都是从国外菌株分离出来，并基于国外的meta分析TCR研究15。而本研究所使用的酪酸梭菌活菌散主要成分为酪酸梭状芽抱杆菌，属国内分离菌株。本研究结果显示两组患儿整体临床疗效比较，观察组总有效率（84.85%）高于对照组（71.21%）,差异有统计学意义（P<0.05）°同时观察组在腹泻缓解的时间、食欲改善的时间和大便恢复正常所需要的时间方面也短于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）°根据既有的动物实验和临床试验结果，认为酪酸梭菌能够改善婴幼儿细菌性肺炎相关性腹泻的主要机制为：它的应用可以增加肠腔有益菌，抑制肠道致病菌（包括条件性致病菌）的生长繁殖。酪酸梭菌对氨羊青霉素引起的小鼠腹泻有明显的止泻作用。SANCHEZ等体外试验研究显示16,酪酸梭菌对01群霍乱弧菌、0139霍乱弧菌、肠出血性大肠杆菌0157和痢疾志贺菌的生长均有较强的抑制作用。它的代谢产物酪酸在肠上皮细胞的修复过程中能够提供能量底物。应用酪酸梭菌能够促进肠黏膜SIgA的分泌，提高肠腔SIgA水平，参与介导免疫应答口5。3.3 口服酪酸梭菌有助于提升患儿免疫力在肠道免疫方面，血清免疫球蛋白IgM（起抗革兰氏阴性杆菌作用）、胃肠道分泌型IgA（起肠粘膜保护作用）和T淋巴细胞水平至关重要6。关于应用益生菌有助于提升患儿免疫力方面，临床已有较多的研究报道。国外研究指出:16-17,益生菌能够在一定程度上维持肠粘膜上皮细胞屏障的完整性，同时具有抑制病原菌粘附、清除病原微生物的作用；而且，益生菌还可以通过刺激机体产生抗菌物质（如血清免疫球蛋白IgM）来调节患儿的免疫功能。同时，益生菌还可以通过与免疫细胞的直接相互作用来维持和调节胃肠道的免疫平衡18o本研究结果显示，口服酪酸梭菌活菌散治疗后两组患儿CD3+、CDr水平均有明显的升高，且观察组水平高于对照组；治疗后两组患儿CD8+水平均明显降低，且观察组CD8+水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）°临床提示，使用酪酸梭菌能够有效改善患儿体内T淋巴细胞亚群水平，从而在提升患儿免疫力方面能起到一定作用，这与国外报道结果相一致1920。3.4 口服酪酸梭菌的安全性评估曾有研究报道21,与益生菌相关的潜在不良反应主要包括三点：（1）、胃肠道不适（如腹痛、恶心呕吐）；（2）、代谢产物损伤（如乳酸中毒）；少见的全身感染（如败血症、脑膜炎）。虽然在以往的临床研究中没有发现与酪酸梭菌芽胞杆菌相关的不良反应，但是益生菌在免疫系统不成熟的早产儿中应用，其绝对安全性仍有待证明22o本试验研究对象为足月新生儿和满月至1岁的婴儿，并非早产儿，这保证了酪酸梭菌的临床应用安全性。综上所述，酪酸梭菌是以含有芽胞酪酸菌为主的活菌制剂。酪酸梭菌进入肠道，可对各种肠道有害细菌的发育起抑制作用，减少其增殖和产生毒素；同时促进有益菌双歧杆菌的生长，还可通过抑制5-羟色胺，对肠易激综合征也有很好的治疗作用。酪酸梭菌还能抑制肠黏膜的萎缩，促使肠道产生一些活性酶和维生素类的有益物质，这有利于腹泻患儿的康复。结合本研究，酪酸梭菌在治疗婴儿细菌性肺炎相关性腹泻方面，能有效调节肠道菌群，改善患儿腹泻症状，对病儿T淋巴细胞水平和免疫功能都有积极的调节作用，值得临床推广。参考文献lLiuL,JohnsonHL,CousensS,etal,Global,regional,andnationalcausesofchildmortality:anupdatedsystematicanalysisfor2010withtimetrendssince2000.Lancet2012,379(9832):2151-2161.2GaoXW,MubasherM,FangCY,ReiferC,MillerLE.Dose-responseefficacyofaproprietaryprobioticformulaofLactobacillusacidophilusCL1285andLactobacilluscaseiLBC80Rforantibiotic-associateddiarrheaandClostridiumdifficile-associateddiarrheaprophylaxisinadultpatients.AmJGastroenterol.2010.105(7):1636-413UroojS,MemonHU,MemonY,etal.ComarisonoftheeffectivenessofzincsupplementationintabletsformwiththatofthesuspensionforminthetreatmentofacutediarrheaJ.JPakMedAssoc,2017,67(2):156-165.04IshaqueSM,KhosruzzamanSM,AhmedDS,SahMP.Arandomizedplacebo-controlledclinicaltrialofamulti-strainprobioticformulation(Bio-Kult®)inthemanagementofdiarrhea-predominantirritablebowelsyndrome.BMCGastroenterol.2018.18(1):71.5桂永浩)CM.北京：人民生出版社，2016.6王卫平孙琨,常立文主编J用学第9版.北京：人民卫生出版社,2018253-254.7HempelS,NewberrySJ,MaherAR,etal.Probioticsforthepreventionandtreatmentofantibiotic-associateddiarrhea:asystematicreviewandmeta-analysis.JAMA.2012.307(18):1959-69.8江载芳,申昆玲沈颖主编.诸福堂实用儿科学.第8版.上册.北京：人民卫生出版社2015.1381-1382.9 HANY,LENGYX,YAOGQ.EffectsofantibioticsonintestinalmicrofloraandintestinalmucosalbarrierfunctionanditsmechanismsJ.ZhonghuaWeiZhongBingJiJiuYiXue,2017,29(11):1047-1051.DOI:10.3760cma.j.issn.2095-4352.2017.11.019.10 ALLENSJ,WAREHAMK,WANGD,etal.Ahigh-dosepreparationoflactobacilliandbifidobacteriainthepreventionofantibiotic-associatedandClostridiumdifficilediarrhoeainolderpeopleadmittedtohospital:amulticentre,randomised,double-blind,placebo-controlled,parallelarmtrial(PLACIDE)J.HealthTechnolAssess,2013,17(57):1-140.DOI:10.3310/hta17570.11 DICKINSONB,SurawiczCMJnfectiousdiarrhea:anovervieJ.CurrGastroenterolRep,2014,16(8):399.DOI10.1007/sl1894-014-0399-8.12 MORELLIL,CAPURSOL.FAO/WHOguidelinesonprobiotics:10yearslaterJ.JClinGastroenterol,2012,46(Suppl):S1-2.DOI:10.1097/MCG.ObO13e318269fdd5.13 VALDOVINOSMA,MONTIJOE,ABREUAT,etal.TheMexicanconsensusonprobioticsingastroenterologyJ.RevGastroenterolMex,2017,82(2):156-178.DOI:10.1Ol6j.rgmx.2016.08.004.14 GUARINOA,ALBANOF,ASHKENAZIS,etal.EuropeanSocietyforPaediatricGastroenterology,Hepatology,andNutrition/EuropeanSocietyforPaediatricInfectiousDiseasesevidence-basedguidelinesforthemanagementofacutegastroenteritisinchildreninEurope:executivesummaryJ.JPediatrGastroenterolNutr,2008,46(5):619-621.DOI:10.1097/MPG.ObO13e31816e219e.15络酸梭菌二联活菌散剂预防肺炎儿童抗生素相关性腹泻的多中心随机对照临床试验中华儿科杂志2012年10月第50卷第10期732-736.16 SANCHEZB,DELGADOS,BLANCO-MfGUEZA,etal.Probiotics,gutmicrobiota,andtheirinfluenceonhosthealthanddiseaseJ.MolNutrFoodRes,2017,61(1).Epubaheadofprint.DOI:10.1002/mnfr.17 1.EEHJ,CHOIJK,RYUHS,etal.TherapeuticmodulationofgutmicrobiotainfunctionalboweldisordersJ.JNeurogastroenterolMotil,2017,23(1):9-19.DOI:10.5056jnml6124.18 ABRAHAMBP,QUIGLEYEMMTrobioticsininflammatoryboweldiseaseJ.GastroenterolClinNorthAm,2017,46(4):769-782.DOI:10.1016j.gtc.2017.08.003.19 VernayaM,McAdamJ.TheeffectivenessofprobioticsinreducingtheincidenceofClostridiumdifficileassociateddiarrheainelderlypatients:asystematicreviewprotocol.JBIDatabaseSystemRevImplementRep.2015.13(8):79-91.20 SharifA,KashaniHH,NasriE,SoleimaniZ,SharifMR.TheRoleofProbioticsintheTreatmentofDysentery:aRandomizedDouble-BlindClinicalTrial.ProbioticsAntimicrobProteins.2017.9(4):380-385.21 1.ACYBE.Reviewarticle:ananalysisofsafetyprofilesoftreatmentsfordiarrhoea-predominantirritablebowelsyndromeJ.AlimentPharmacolTher,2018,48(8):817-830.DOI:22 10.1111/apt.14948.23 1.IUYY,TRANDQ,RHOADSJMTrobioticsindiseasepreventionandtreatmentJ.JClinPharmacol,2018,58(SullO):S164-179.DOI:10.1002jcph.ll21.