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系统性红斑狼疮治疗进展2023EULARSLE最新药物治疗进展系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性全身性自身免疫性疾病，好发于育龄期女性，临床异质性强，通常有多器官、系统损害。近年来，随着对SLE发病分子机制认识的深入，使得SLE治疗的新兴靶点不断被发现，高度选择性的靶向新药不断上市，给SLE的治疗带来了突破性的进展。2023年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）大会,全球的研究者关注并传递着SLE治疗方面前沿热点。在北大人民专家带你看EULAR2023系列直播中，医学界风湿免疫频道特邀北京大学人民医院安媛教授对SLE治疗新进展进行了分享，让我们继续了解精彩内容的解读吧O1SLE患者的全因死亡分析显示主要的死亡原因包括狼疮本病活动、心血管疾病和癌症多个研究已经证实SLE患者全因死亡率高。JonhSHopkins的单中心、前瞻性队列，通过死亡证明提取SLE患者的死亡原因，进一步分析了SLE患者的全因死亡率。该队列纳入了2238例患者（92%为女性，52%为高加索人,39%为非洲裔美国人)，其中92%患者来自马里兰州及周边州(MD71%,VA9%,PA7%,DE3%,WV1%zDC1%)o对于2020年之前失访的1288例患者的死亡情况是从疾病控制中心(Atlanta,GA)的国家死亡指数(NDI)中获取，获得死亡原因的共594例。NDI根据姓名、性别、种族和出生日期进行匹配，为每位患者提供了最佳匹配的主要和次要死亡原因，确定了207项死亡记录。研究结果显示，死亡证明上列出的主要死亡原因为：SLE(n=116f23%)、心血管疾病(n=114z23%)、癌症(n=74z15%)、感染(n=66,13%)、其他疾病(n=55,11%).呼吸道疾病(n=28,6%)、意外事故(n=17,3%)、肾脏疾病(n=9,2%)和胃肠道疾病(n=8,2%)o因SLE死亡或意外死亡明显在较年轻的患者中发生更多(配对t检验的P值小于0.05；图1)；非裔美国人的死亡年龄比白种人低(50±15岁vs58±16岁，p<0.001);非裔美国人死于感染或肾脏疾病的比例高于白种人(p=0.0017似然比检验)。图1.死亡年龄与死因总之，SLE患者全因死亡的平均死亡年龄为55岁（与之相对应的是美国女性的预期寿命>80岁），在死亡证明上，SLE疾病活动和心血管疾病为主要死亡原因，癌症和感染分别是第三和第四大死因。非裔美国人比白种人死亡年龄更早，因感染和肾脏疾病原因死亡的患者更多；呼吸道损害致死的情况只在白种人中常见。02SLE患者的诊断延迟和疾病活动度增加、疾病负担加重密切相关近年来，尽管SLE的诊断延迟和治疗策略都有了显著的改善，但是，SLE患者的疾病负担依旧较高。本研究0通过欧洲大样本的SLE群体研究，研究诊断延迟、疾病活动度和疾病负担（BODL）的关系。2020年5月，欧洲狼疮患者协会（LupusEurope）对来自35个欧洲国家的共4150例SLE患者的进行了一项多语言匿名在线横断面调查研究。在5个领域（行动能力、焦虑/抑郁、自我护理、日常活动和疼痛/不适）进行BoDL评分。研究结果显示,受试人群的平均（±SD）B。DL评分为37.8（±18.7）fBoDL随年龄有轻度下降的趋势（从25岁至65岁，从42.1%下降到33.4%,在长达40年的时间里下降了9%）。在诊断为SLE的患者中，首次出现症状2年内诊断为SLE患者，平均日常生活负担评分显著低于首次出现症状5年后诊断为SLE的患者（33.6vs44.0,p<0.001）（表1）,说明改善SLE诊断延迟对于降低患者疾病负担至关重要。表1.不同诊断时间SLE患者生活负担差异诊断延迟时间患者例数（名）患者占比平均日常生活负担评分诊断延迟<2年190347.5%33.6*诊断延迟在2至5年之间105626.3%诊断延迟5年104926.2%44*(p<0.001)2980例（71.8%）患者认为SLE在过去3个月得到了控制,但是1166例（28.1%）患者并不这样认为，感觉SLE在过去3个月内得到控制的SLE患者的日常生活负担评分明显优于其他患者（34.0%对47.6%,p<0.001）o综上所述这项大样本的SLE患者调查研究结果，充分说明了及时诊断SLE的重要性。疾病活动性和疾病负担对欧洲SLE患者日常生活的影响很大，进一步的研究应集中在降低诊断延误，对难治性SLE患者的治疗策略调整。未来，非常有必要优化及时诊断和治疗管理，以改善SLE患者的预后。03接受积极治疗的SLE患者仍然存在着沉重的疾病负担和未满足的需求当前，虽然部分SLE患者使用诸如生物制剂或者JAK抑制剂等积极治疗方法（AdvancedTherapy,AT）来控制疾病，但SLE患者的治疗仍然存在未满足的医疗需求。这是一项来自Adelphi真实世界狼疮疾病专项计划TM,风湿病医生的具有回顾性数据元素的横断面调查。纳入了2021年来自法国、德国、意大利、西班牙、英国和美国的风湿病专科医生和SLE患者。风湿科医生提供SLE患者人口统计、临床状态和治疗史的信息以及系统性红斑狼疮疾病活动指数(SLEDAI)评分。SLE患者亦完成了EQ-5D-5L.功能评估、慢性疾病治疗疲劳功能评估量表(FAQT-FatigUe),工作效率和活动障碍问卷(WPAI)。研究者分析了真实世界，使用AT治疗12个月SLE患者未满足医疗需求的负担。研究一共纳入了125名医生的234例患者。大多数患者(85%)为女性,平均年龄为45.8岁(SD:13.2)岁。自诊断以来的平均治疗持续时间为6.6(5.3)年，目前治疗方案的平均持续时间为3.3(3.0)年。尽管接受AT治疗12个月这些患者中仍有中高水平的疾病活动度，近一半(48%)患者SLEDAI评分10平均SLEDAI=11.4(11.2)o相当比例的患者(37%)被医生评估为中度/重度疾病。大多数(62%)患者继续接受类固醇治疗,其中41%的口服/皮下类固醇患者接受泼尼松或同等剂量7.5mgd(图2)。P>tiUonATM2monh¾(n«234)Pty*k4apoctdpatternCtnIcaletatiMMean(S0DenvedSLEDAIsen11.41112Orga×)yafaasa*ecM.(¼)Mscuosktfe(aiUjcutareouR6nal131(56¼7(37%)44(19%)SttroWUMSWOWuM.n(¼)145(62%)Prdn<soneequrvM11tdOM,n(%><7.5)ttay7.52day13177(59%)64(41¼)Patient-reportedOvuOmeSfMeanS0EO5D-5lUttWyscore(0三GeBlnto1Mhealth)USvalueset)*99070(0.27)Mean(SO!FAOTFusr(0worst(rtgto52no101324(124Mean(SolWPAI.percentageve<aNWOrteparmerrn=4527.420.4MeanISOjWRM.PefCfageacvyimpairmentn*9834.9(25.3图2.接受AT治疗12个月的SLE患者此外，SLE患者疾病活动相关的症状比例高（表2）。这些患者的平均EQ5D-5L评分为0.70（0.27）,平均facit-疲劳评分为32.4分（12.4分），而美国一般人群标准为43.6分（9.4分）。WPAI测量的整体工作障碍和平均日常活动障碍分别为27.4%（20.4%）和34.9%（25.3%）。表2.SLE患者疾病活动相关的症状SLE的临床表现临床表现占比（）骨骼肌肉症状56%皮肤黏膜37%肾脏损害19%总之，尽管SLE患者长期使用AT治疗，但仍然存在着未被满足的临床治疗需求。研究结果表明，需要更有效的治疗方案，以减少SLE的疾病活动，减少SLE患者对大剂量类固醇的依赖，并提高生活质量。O4SLE中靶向治疗的超说明书使用尽管最近风湿病的治疗取得了进展，出现了新的靶向治疗方法，但SLE的治疗选择仍然有限，并且部分患者常规治疗难以缓解。本研究旨在评估生物制剂在SLE队列中超适应症使用的疗效和安全性。该研究一共纳入了52例SLE患者接受了54种适应症外的靶向治疗，其中以女性居多（86.3%）。SLE诊断时的平均年龄为46.4岁。非适应症治疗开始时的平均病程为8.8（10.8）年，治疗开始前的平均SLEDAI为6.6（3.7）最常用的适应症外的治疗是利妥昔单抗（84.6%）,其次是托珠单抗（9.6%）和JAK抑制剂（5.8%）（图3）。图3.患者临床信息主要适应症为持续、严重、难治性肌肉骨骼和粘膜皮肤活动（44.2%）、神经精神性狼疮（23.1%）.血液系统损害（13.5%）和狼疮性肾炎（115%）。治疗6个月后所有患者的SLEDAl平均值下降至4.3（2.7）0平均药物生存期为2.2（1.2）年，治疗6个月后，糖皮质激素的剂量大幅降低至4.3mgd（基线时为12.7mg）。无中度/重度不良反应。总之，对于SLE患者使用适应症外靶向治疗可以改善疾病活动性，即使在表现为长期难治性患者亚群中也能起到减少糖皮质激素使用剂量的作用。05ABBV-599高剂量和乌帕替尼单药治疗SLE的有效性和安全性SLEek是一项11期、随机、安慰剂（PBo）对照、平行组、多中心研究，以评估ABBV-59911UPA单药治疗中度至重度活动性SLE成人患者的疗效和安全性（NCT03978520）。新型靶向药物ABBV-599高剂量是指使用60mgElsubrutinib（ELS;选择性BTK抑制剂）联合30mgUpadacitinib（UPA;一种JAK抑制剂）的联合治疗方案。入组的患者按1:1:1:1:1随机分配至每日一次（QD）ABBV-599高剂量（HD;ELS60mg+PA30mg）、ABBV-599低剂量（LD;ELS60毫克+UPAI5毫克）、单药ELS60毫克、单药UPA30毫克，或PBO组。主要终点是在24周时达到SLE应答指数4（SRI-4）和糖皮质激素剂量10mgQD的患者比例，次要研究终点是48周时的疗效和安全性。研究一共纳入了341例患者，中期分析显示,50%的患者治疗达到24周,ABBV-599LD和ELS60mg组因缺乏疗效而终止研究（无安全性问题）。205例持续治疗的患者分别为（ABBV-599HDn=68,UPA30mgn=62,PBOn=75）,基线特征匹配，ABBV-599HD组和UPA30mg组达到了主要终点（达到SRI-4的比例和在W24与PBo时糖皮质激素10mgQD）（图4）。PBO（n-7S）ABBV>599HD（n,丽UPA30m¾62）SRMandsteroiddoee<10mg.n(%)(95%Clr24(32.0X214.4Z33(4-5X67,60427(43.5X31X55.9SRI-4.(%)(95%CIr24(320X214,42636(515X396.63328(452X32,575,BICLA.n(%)(95%C19(25.3X155.35233(485)(367.6041133(S32X40,656fLLDAS.n(%)P5%CT1(240X143,337Z71197X281.51331(500X376.624fJoint-Count50InPeUOntBwitf16aflocodIOir0!bsottro,n/n(%)95CIr26/59(441)(31%567375(385l4,76234/50(576X450.702*CLAS*5OinPabonAwebosenoCLASl，10.M(¼)ps%Of614(367i0.6086/12(500X217,7835/8(2.5290.96QrCh>gefromt>aseftreSStBfOiddose.mg.LSmen(SE户-1.5(0.5)-13(05)-12(OS)SFl.evvrtsabnt*yfs(95%ClrOwoilAaros28(24.33)15(1219L20(1.24)-MtkVfnodoratoom25(21.29)13(1.0.1)19(15.2.3SevereAams03(02.05)02(01.03)0(01.0.3)*ThnetorflrebyS11.Oy>.mOn(Qt.Q3Ul(57.NE)3124.NET311(99.NE)-BILAG-DeswJflarerme.ostmaMInadenCertot057or0ABBV-599HD组和UPA30mg组在48周时也达到了关键的次要终点,显著减少了疾病活动时间（图5）,减少了疾病首次复发，抗双链DNA抗体显著降低。与研究药物相关的不良反应发生率在各组的情况为ABBV-599HD组为42.6%、UPA30mg组为32.3%和PBO组为33.3%,无恶性肿瘤或静脉血栓栓塞。O4812120242832340444852Weekssince11rstdoseintrialPOIABavSMMOUR¾90mgOZS74M4e403>122x>11>1FOAMV-MMOMM0M347OM>7M33222OS3OrOMmf0<Mampul<）UWl9AOABBV-5MHO19utxvntf>60MQQDOndUPA30GOQO.AO.MoM<vaPBO.pacOo.SeLEZA.Jtetyofslra9mGLiusErymak>usNattofWBIAssessmentSLEOAISrStemlCLusWryOematMUSDmsAdMtyIndeKUPAUpedacitinKi图5.SLEDAI评估数据非致死性心血管事件3例PBO组1例心肌梗死，2例脑动脉瘤破裂（ABBV-599HD和UPA30mg组各1例）,所有这些都与研究药物无关。除了之前已知的UPA或ELS数据外，没有观察到新的不良事件。总之，接受ABBV-599HD（ELS60mg+UPA30mg）和UPA30mg治疗的患者，在48周内表现出SLE疾病活动性的显著改善，安全性可接受。06CAR-T治疗在SLE的治疗中具有长期安全性和疗效自体CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞单次输注可以深度清除B细胞，诱导难治性、重度SLE患者达到无药物临床缓解。本研究分析了前7例接受了自体（CD19）靶向CAR-T细胞治疗的SLE患者长期疗效和安全性数据。患者的基线特征为SLE患者7例，其中6例女性，1例男性，年龄在1939岁。所有患者的疾病活动，平均SLEDAI评分为10（8-16）z平均4个（8-16）器官受累，平均7次（4-15次）治疗失败，均有活动性狼疮性肾炎。这些患者接受单次自体的1×10CD19-CAR-T细胞/kg输注（第7例为半量输注），之前停用所有治疗狼疮的药物。在输注的第。天、10天以此类推，每个月随访3次，此后每3个月随访一次。安全性方面,未观察到免疫相关效应细胞神经毒性综合征（ICANS）,4例发生轻度的细胞因子释放综合征（CRS）（图6）。8LED<MOMtINtoWWI0000000UXMIOMtlOMw-W)OOMSRemMMfi(I-Ut)CRSffM*4)101I1IUMlr4tX000000图6.CAR-T治疗在SLE中的长期安全性和疗效07长期维持缓解的SLE停用糖皮质激素和停用免疫抑制的随机对照研究本研究是一个单中心、非劣效性、开放标签、分层随机对照研究，旨在比较临床缓解的SLE患者停用糖皮质激素与停用免疫抑制剂(IS)的结果。纳入了接受IS治疗至少3年的SLE患者,在筛查前DORIS缓解至少1年,并且使用稳定的泼尼松剂量7.5mgd加上维持非生物IS治疗。所有患者在研究期间继续服用HCQz泼尼松或IS在随机化后3个月内逐渐减少。研究的主要终点是52周时的复发率Selena-Sledai复发指数（sfi）和BILAG指数,次要终点是复发时间和严重程度，根据is使用时间（3年和23年）和是否存在增殖性狼疮性肾炎进行分层。PednisolonwitdmwalgroupmV)ImmunosuppnsMntwithdrawalgroup(n59)Mttivtrisk(95%Cl)PVWUdPtimuyndpolfiti.MyflVVaCCeBin9IoSA,n信)15(259)a(134)191(08H15)009AnyItemacvoUngto8MG,fl画9(155)7(11WU1(052428)0AryvaccordingtoPGA1n(¼)15(259)am191(OflM15)009Sco>dMyf>inftDtuholSFlllvtNolM.Am43(74151(w4)I(W)WMMMentt.n(%)13(224)7。W189(045-440)0.13StHMf)2MKin203(019-2183)02Dm1，OfBtLAGfleNoHart,n(%)41(Ml)52网IM)WUinfli)7(121)4伯8)178(055-SM)033MOdan同IM)2(34)a51(0.4754)100Sew9n(¼)1(1.7)1(17)IS(Oo-15B8)100P<fitstxpnnc*g«n<nwsinSMn(X)I(U)O(O)096(OSI-IOI)023图7.次要终点与主要终点L 犯 g gz O (/- IeAlAJnt 上 -e UO*>=>Qeqox AqtruurxO100200FOaOWup(days)300400NumberatnskGroup三158(5)53()4635(1)0Group=25957(3)53(2)40(1)095%Cl95%ClGroup=1Group=2PrednkolonewithdrawalImmunowppretMntwithdrwlFigure1:ComparisonOfKaplan-Meierestimatesofthecumulativeprobability'offlre-freesun*ivalbetweenprednisonewithdrawalandimmunosuppressantwithdrawalgroups.ClinicallyquiescentSLEpatientswereallocatedatdayOtostopprednisolone(blueline)orimmunosuppressant(redhue)andwerefollowedfor52weeks.Eachcomerandthenumbermparenthesesrepresentalupusflare,definedbySELENA-SLEDAIflareindex.TheverticallinesontheCUrVeSrepresentthecensoredparticipants.PatientswhohadaflareinanyorganSyStemwererecorded.Kaplan-Meierplotsshowthepercentageofpatientswithflare-freesurvivalinanyorgansystem.CurVeSwerecomparedusinglog-ranktest.CrUdeHRwascalculatedusingCoxproportionalhazardsmodel.SLE,systemiclupuserythematosus.图8.患者缓解情况研究结果显示，在中位随访46周之后，117例患者中72%的患者处于延长缓解期（治疗后5年的DORIS缓解期）（图7）。该研究显示，长期临床缓解的SLE患者中，停用糖皮质激素者复发率略高于停用免疫抑制剂者，差异无统计学意义，复发多为轻中度的复发。