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2023绝经后女性高雄激素血症诊治病例一名2型糖尿病伴高脂血症的绝经后66岁未产女性，由于多年来疑似雄激素依赖性脱发，被转诊至专科。她额颍部发，已经使用假发数年。该名妇女多年前首次寻求医疗帮助，但被告知绝经后脱发是正常的。检查患者时，注意到患者超重，体重指数(BMI)为29,腹型脂肪分布。此外，她有所谓的谢顶，相当于Ludwig等级的III级(图1),油性皮肤，体毛增多,血压160/90mmHgo实验室分析中最显著的发现是睾酮水平明显升高至5.6nmol/L俵1)o此外，雄烯二酮(A4)为6.8nmol/L时,高于绝经后妇女正常值JClinEndocrinolMetab.2018;103(3):1214-1223o硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)(4.0molL)和性激素结合球蛋白(SHBG)(28nmol/L)均在参考范围内。妇科检查显示:可见阴蒂肿大和触诊时子宫大幅增大，经阴道超声检查可见双侧卵巢明显增大。她被转诊接受多普勒超声检查，检查证实有较大的子宫肌瘤和卵巢增大，血流正常。患者接受了子宫切除术和双侧附件切除术。组织病理学检查显示良性子宫肌瘤和双侧卵巢基质增生，存在黄体化卵泡膜细胞巢，符合卵巢滤泡膜细胞增殖/hyperthecosiso没有恶性肿瘤的征象。术后，睾酮水平在数周内恢复正常(0.8nmolL)o症状自然消退，导致体重减轻，腹型肥胖、多毛和油性皮肤改善。然而，雄激素性脱发和阴蒂肥大仍然存在。表1此例患者的激素值激素患者值参考区间FSHt国际单位/升30绝经后30-150左侧,国际单位/升16绝经后15-65岁睾酶/nmol/L5.60.3-3绝经前SHBGfnmol/L2835-350雄烯二酶,nmol/L6.81.6-12绝经前DHEAS,mo!L4.00.5-4.1雌二醇,pmo1L98绝经后40简称:DHEAS、硫酸脱氢表雄酮；FSH,卵泡刺激素；LH,促黄体生成素;SHBG,性激素结合球蛋白。绝经过渡期与循环睾酮绝经过渡期与窦卵泡数量和卵巢体积减少以及作为窦卵泡计数和卵巢储备指标的血清抗苗勒管激素(AMH)减少有关。当窦卵泡和卵巢颗粒细胞数量减少时，雌二醇水平下降，卵泡刺激素(FSH)水平升高。绝经(最后一次自发月经)平均发生在51岁，此时循环雌二醇已降至不足以刺激子宫内膜生长进而脱落的水平。在此期间，更年期症状(包括潮热、出汗和睡眠问题)很常见，并与雌二醇逐渐下降有关。与雌二醇的减少相反，睾酮的循环水平下降是由于与年龄相关但与绝经无关的肾上腺和卵巢分泌的减少【JClinEndocrinolMetab.2005;90(7):3847-3853。这意味着与18-24岁年龄组的女性相比,40-45岁的女性睾酮水平降低50%o在绝经前女性中，约50%的循环睾酮来自卵巢和肾上腺的直接分泌，两者的量相等,分别在垂体促黄体生成素(LH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)的控制下J.ClinEndocrinolMetab.1986;15(2):213-228o其余50%的睾酮由卵巢和肾上腺非活性雄激素前体(A4、脱氢表雄酮/DHEA和DHEAS)经外周转化产生。睾酮在靶组织中通过酶5斑原酶进一步转化为二氢睾酮(DHT),这些激素共同构成2种与雄激素受体结合的经典生物活性雄激素。在绝经后妇女中，根据内分泌学的概念,这些活性雄激素的较大部分在细胞内来自DHEA的外周组织中合成JSteroidBiochemMolBiol.2017;168(April):9-18o最近证实，来自肾上腺的雄激素衍生物Il-酮基睾酮和Il-酮基二氢睾酮也是人雄激素受体的有效激动剂【NatRevEndocrinoL2020;16(5):284-296o与经典的雄激素(DHEA、DHEASxA4和睾酮)相反，Il-酮雄激素不会随年龄增加而减少【JClinEndocrinolMetab.2019;104(7):2615-2622。止匕外，这些雄激素已显示出在包括多囊卵巢综合征(PCOS)JClinEndocrinolMetab.2017;102(3):840-848和先天性肾上腺增生(CAH)EurJEndocrinoL2016;174(5):601-609在内的多种高雄激素血症疾病中占优势。然而，Il-酮雄激素测定尚未成为临床常规方法。SHBG,一种由肝脏分泌的蛋白质调节睾酮的生物利用度。大约65%-70%的循环睾酮被SHBG结合和失活,30%-35%松散地结合到白蛋白，只有0.5%-3%代表自由循环的睾酮。由于睾酮与白蛋白的结合较弱，游离和白蛋白结合部分被定义为生物可利用睾酮。总睾酮与SHBG的比值乘以100(游离雄激素指数)用作循环游离睾酮的测量值。然而，当总睾酮出现病理性升高时，该指标相关性较低。在绝经过渡期，卵泡耗竭导致睾酮的卵巢卵泡膜细胞产生减少，但这种损失可通过睾酮基质细胞产生的LH刺激增加得到补偿。因此，卵巢雄激素的产生与绝经没有显著关系。同时，由于卵巢雌激素生成减少，SHBG减少，随后游离雄激素指数增加。总体而言，这将导致在绝经过渡期从雌激素优势向雄激素相对优势的生理转变【Menopause.2009;16(2):257-264o除典型的绝经症状外，健康绝经后妇女出现雄激素依赖性症状也并不少见，如由于雄激素相对过剩导致的面部毛发生长增加和毛发稀疏。绝经后妇女绝对雄激素过量的最常见原因是PCOS,引起轻-中度高雄激素血症症状JClinEndocrinolMetab.2018;103(3):1214-1223,而除严重的多毛症和可能的雄激素性脱发之外，男性化症状包括例如阴蒂肥大、声音加深和乳房萎缩(表2)是罕见的，如有，则应更仔细检查。简称:17-0HP,17-羟孕酮;A4,雄烯二酮；ACTH,促肾上腺皮质激素；DHEAS,硫酸脱氢表雄酮；PCOS,多囊卵巢综合征。绝经后女性高雄激素血症的病因多囊卵巢综合症PCOS被认为是育龄女性中最常见的内分泌疾病，根据诊断标准和所研究的人群，患病率在8%-13%之间BMCMed.2010;8(June30):41;NatRevDisPrimers.2016;11(August11):16057o根据鹿特丹标准以下3项标准中至少2项才达到诊断标准【HumReprod.2004;19(1):41-47:月经稀发或闭经；生化或临床高雄激素血症如多毛症和座疮；多囊卵巢形态。没有具体的标准来诊断绝经后PCOSo因此，内分泌学会临床实践指南建议，绝经后女性的PCOS诊断可基于生育期的月经稀发/闭经和高雄激素血症病史JClinEndocrinolMetab.2013;98(12):4565-45920PCOS的生殖表型通常随着年龄的增长而改善，这是由于卵泡的缺失导致更规则的周期和卵巢体积的减少【FertilSteriL2003;79(5):1154-1160o然而，在绝经过渡期卵巢体积和血清AMH的下降，PCOS女性可能相对少于其他女性JClinEndocrinolMetab.2009;94(12):4961-4970;FertilSteril.2011;96(5):1259-1265o因此，PCOS绝经的平均年龄比健康对照组晚约2年【HumReprod.201025(7):1775-1778】。随着雄激素水平随着年龄的增长而逐渐降低，像多毛症这样的高雄激素血症的症状在患有PCOS的女性中可能会改善【FertilSteriL2018;110(5):794-809。尽管如此，在瑞典的一项长期随访研究中，平均年龄为81岁的绝经后PCOS女性的多毛症患病率仍显著高于对照组女性(33%对4%)JClinEndocrinolMetab.2021;106(2):421-430PCOS被认为是一种相对温和的高雄激素血症，因为循环睾酮水平通常在正常女性上限范围内，而SHBG水平较低，导致游离和生物可利用睾酮水平升高。如今，与基于免疫的临床方法相比，液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)被认为是测定血清中睾酮的金标准方法。基于免疫的临床方法与结构相似的类固醇激素有交叉反应性，而且对测定相对低浓度的类固醇不够灵敏【HumReprod.2017;32(6):1147-1150】o基于LC-MS/MS的可用测量结果表明,绝经前女性的睾酮正常范围为0.1-1.8nmol/Lz而PCOS女性的睾酮上限为3.1nmolL(单侧95%CI)EndocrRev.2018;39(5):803-829o尽管睾酮水平随着年龄的增长而下降，但大多数研究显示，绝经后PCOS女性的睾酮水平高于对照组女性EurJEndocrinoL2015;172(2):R79-R91;JClinEndocrinolMetab.2011;96(7):2178-2185;.JClinEndocrinolMetab.2011;96(3):623-631。然而，绝经后PCOS女性的睾酮水平很少超过2nmol/LJClinEndocrinolMetab.2011;96(3):623-631;JClinEndocrinolMetab.2018;103(4):1622-1630;ClinChem.2018;64(11):1636-1645oPCOS也是一种肥胖发生率增加的代谢性疾病，会加重该综合征的所有症状,包括多毛症。腹型肥胖与胰岛素抵抗有关,导致继发性高胰岛素血症。胰岛素分泌过多刺激卵巢雄激素与LH协同产生【EndocrRev.2012;33(6):981-1030o止匕外，胰岛素抑制SHBG的肝合成，导致游离雄激素指数增加IntJWomensHealth.2022;14(February2):91-105】。通过这种方式，肥胖和胰岛素抵抗会导致PCOS女性的高雄激素血症。睾酮又可能通过促进内脏脂肪组织中儿茶酚胺刺激的脂解作用而诱导肝胰岛素抵抗，并通过诱导毛细血管密度降低而诱导肌肉组织中的外周胰岛素抵抗.Diabetes.2002;51(2):484-492o腹型肥胖女性通常具有更显著的PCOS表型绝经后仍保持高雄激素血症甚至可能出现恶化的症状。从长远看，PCOS与2型糖尿病和代谢综合征的风险增加有关,而心血管疾病的风险在绝经后似乎没有增加JClinEndocrinolMetab.2018;103(4):1622-1630。尽管多毛症在PCOS可以很严重，但包括阴蒂增大在内的男性化症状通常与PCOS无关俵2和3)。在高雄激素症状增加并发展为男性化的情况下，必须排除雄激素过多的其他情况。卵巢卵泡膜细胞增殖症卵巢卵泡膜细胞增殖症是一种相对罕见的疾病，表现为围绝经期或绝经后女性高雄激素血症严重症状缓慢进展(表3)GynecolEndocrinoL2021;37(8):677-682它可能是绝经后女性高雄激素血症的第二大常见原因。据报告，在接受雄激素过多症状检查的绝经后女性中，卵巢卵泡膜细胞增殖症的患病率为9.3%o这种情况通常被描述为PCOS的一种极端形式；然而，没有明确的证据表明卵巢卵泡膜细胞增殖症与PCOS之间的联系次多数患有PCOS的女性永远不会发生卵巢卵泡膜细胞增殖症。与PCOS相反，卵巢卵泡膜细胞增殖症会发展为男性化症状，包括严重多毛症、雄激素性脱发、声音加深、乳房萎缩和阴蒂肥大(表2,图2)o此外,双侧卵巢明显增大，体积高达10cm3,而在有或无PCOS的女性中，正常绝经后卵巢的体积在1-5cm3之间ObstetGynecol.2002;99(5Pt2):893-897;EurJEndocrinoL2017;177(1):93-102o卵巢卵泡膜细胞增殖症与代谢症状密切相关，包括腹勖巴胖、高血压、高脂血症、胰岛素抵抗和黑棘皮病，换言之，即代谢综合征和2型糖尿病ObstetGynecol.2002;99(5Pt2):893-897o代谢症状通常比PCOS女性患者更严重。由于外周雄激素通过芳香酶转化为雌激素，卵巢功能亢进女性子宫内膜病变的风险也增加，包括息肉、增生和癌症【JClinEndocrinolMetab.1988;67(1):144-148;HumPathoL2017;59(January):120-124,以及乳腺癌EndocrRelatCancer.2019;26(2):R81-R94o卵巢卵泡膜细胞增殖症是由于卵巢基质中的黄素化卵泡膜细胞巢在没有其他升高的雄激素的情况下产生大量睾酮【JUltrasoundMed.2009;28(5):587-593。血清睾酮通常升高至5nmol/L以上GynecolEndocrinoL2021;37(8):677-682;EurJEndocrinoL2017;177(1):93-102,这使这种疾病区别于PCoS俵3)。卵巢甲状腺功能亢进的病因尚不清楚，但已提示有遗传倾向且与PCOS相关【AmJObstetGynecol.1972;112(2):309-3100睾酮生成增加背后的几个机制已被提出。一个与2-细胞假说有关，该假说认为绝经后女性卵泡膜细胞产生卵巢睾酮是由于颗粒细胞介导的睾酮芳构化为雌二醇的损失FertilSteriL1999;71(2):328-333。另一种机制涉及绝经后LH水平升高引起的促性腺激素刺激增加FertilSteril.1994;62(1):20-27o第三，有证据支持胰岛素抵抗和高胰岛素血症可能诱导间质黄体化导致雄激素过度产生JClinEndocrinolMetab.2017;102(6):1789-1791卵巢卵泡膜细胞增殖症最重要的鉴别诊断是产生雄激素的肿瘤，这种情况可以是恶性的。在这两种情况下，患者都有男性化症状，但进展在卵巢卵泡膜细胞增殖症是缓慢的，但产生雄激素的肿瘤中是迅速的。此外，两种疾病中的睾酮水平均显著升高(>5nmol/L),但多见于有雄激素生成肿瘤的女性患者，高于卵巢卵泡膜细胞增殖症患者【EurJEndocrinoL2017;177(1):93-102o止匕外，其他雄激素在卵巢卵泡膜细胞增殖症中通常不升高，而产生雄激素的肾上腺肿瘤与高水平的DHEAS和A4以及高水平的抑制素B的卵巢肿瘤有关。几乎所有卵巢卵泡膜细胞增殖症的女性都有肥胖症和胰岛素抵抗，但产生雄激素的肿瘤女性并非如此。卵巢卵泡膜细胞增殖症的另一个特征是卵巢基质双侧增加，而卵巢肿瘤通常表现为单侧增大。尽管如此，仍很难将卵巢甲状腺功能亢进与产生雄激素的肿瘤区分开来。因此，卵巢卵泡膜细胞增殖症的诊断由组织病理学证实。分泌雄激素的卵巢肿瘤分泌雄激素的卵巢肿瘤起源于性索间质，包括支持细胞瘤、支持-间质细胞瘤、间质细胞瘤、卵泡膜细胞瘤和颗粒细胞瘤Onkologie.2001;24(3):286-291;FrontHormRes.2019;53(September9):100-107.0这些肿瘤主要为良性，发生于任何年龄，但约25%发生于绝经后AmJSurgPathol.1985;9(8):543-569它们一起构成所有卵巢肿瘤的5%-8%EurJEndocrinol.2015;172(2):R79-R91。表现通常为雄激素和/或雌激素分泌过多的临床表现迅速进展(表3)男性母细胞瘤/Androblastomas(支持细胞瘤、支持-间质细胞瘤、间质细胞瘤)主要分泌雄激素，卵泡膜细胞瘤和颗粒细胞瘤主要分泌雌激素，可导致绝经后出血、子宫内膜增生或癌症。然而，约10%的颗粒细胞肿瘤分泌雄激素并可能导致男性化WorldJSurgOncoL2013;11(June18):142o据报道，在有高雄激素血症症状的绝经后女性中，分泌雄激素的卵巢肿瘤的患病率为2.7%JClinEndocrinolMetab.2018;103:1214-1223】。男性母细胞瘤/ArldrOblaStOmaS(雄激素母细胞瘤？)的内分泌特征是睾酮明显升高，通常在较低的男性范围(8-29nmolL)EndocrRev.2018;39(5):803-829,伴有A4和17-羟孕酮(17-0HP)升高,而DHEAS和皮质醇水平通常正常Onkologie.2001;24:286-291。就颗粒细胞肿瘤而言，除雌二醇和/或睾酮外，它们通常还共同分泌AMH和抑制素BNewEnglJMed.1993;329(21):1539-1542;HumPathoL2000;31(10):1202-1208。卵巢肿瘤通常较小，但可通过经阴道超声结合彩色多普勒或磁共振成像(MRl)进行识别。卵巢不对称可能提示肿瘤。分泌雄激素的肾上腺肿瘤分泌雄激素的肾上腺肿瘤不如相应的卵巢肿瘤常见。良性肾上腺腺瘤包括非分泌性(意外瘤)和分泌性腺瘤，后者可导致高雄激素血症。另一方面，肾上腺皮质癌通常是高度恶性肿瘤,约25%的病例伴有导致男性化的高雄激素血症的严重症状(表3)JClinEndocrinolMetab.2018;103(3):1214-1223。发病率为每年1-2例/百万人口。存在双峰年龄分布，峰值出现在5岁之前以及30-50岁。肾上腺皮质癌被视为与促性腺激素非依赖性,表现为肾上腺雄激素、DHEA和DHEAS增加【JClinEndocrinolMetab.2018;103:1214-1223】0DHEAS的浓度通常超过上限的两倍,高于19mol/L的值表示需要进一步评估。此外,睾酮在男性范围内高度升高，A4也是如此Surgery.2003;134(6):874-880o在雄激素分泌腺瘤和癌中，皮质醇分泌都可能增加，除高雄激素血症外，还会导致库欣综合征的临床表现。肾上腺肿瘤最好通过计算机断层扫描(CT)显示为单侧肿块。腺瘤通常较小,为2-2.5cm,而肾上腺皮质癌较大,为4-21cmEndotextInternet.MDTextcomzInc.;2000非经典先天性肾上腺增生CAH是一种常染色体隐性遗传疾病,其特征为皮质醇和醛固酮的产生低或缺乏，同时由于肾上腺皮质类固醇生物合成中的酶缺乏而伴随雄激素的过量产生【Lancet.2017;390(10108):2194-2210最常见的类型是由编码肾上腺21-羟化酶的基因(CYP21A1)突变引起的21-羟化酶缺乏ClinEndocrinolMetab.2018;103(11):4043-4088o根据酶缺乏的程度，有不同的CAH临床表现形式：重度盐耗型(CAHSW)、单纯男性化型(SVCAH)不太严重的非经典型(NCCAH)0SWCAH和SVCAH(通常称为经典CAH)通常在婴儿期通过新生儿筛查计划(如果有)进行诊断，原因是女性出现了不同程度的男性化，或在最严重的情况下是因为SW危及生命ClinEndocrinolMetab.2018;103(11):4043-4088。CAH的治疗包括糖皮质激素和盐皮质激素的替代治疗，这将减少雄激素的过度产生ClinEndocrinolMetab.2018;103(11):4043-4088。与经典CAH相反,NCCAH女性通常在晚年因雄激素过多的轻度症状而被诊断出，如多毛症、月经失调和不孕俵3)HumReprodUpdate.2017;23(5):580-599。NCCAH症状与PCOS非常相似，均不表现男性化症状。由于这些女性中的一些可能因年龄而未被诊断或具有恶化的症状AmJObstetGynecol.2000;183(6):1468-1474,患有高雄激素血症的绝经后女性应考虑NCCAHo据估计，NC型CAH是最常见的常染色体隐性遗传疾病之一，在有高雄激素血症症状的女性中患病率为1%-10%HumReprodUpdate.2017;23(5):580-599。血清17-0HP由于在酶阻滞前积聚而升高，这表明存在CAHJClinEndocrinolMetab.2004;89(2):453-462.临界情况应通过AeTH刺激试验对其进行进一步检查。睾酮和肾上腺雄激素前体(A4、DHEA和DHEAS)的血清浓度也升高。可通过基因检测和检测导致酶缺乏和皮质类固醇合成受损的突变而确诊。库欣综合征库欣综合征是一种罕见的疾病，可能是ACTH依赖性的，由垂体ACTH分泌过多引起(库欣病，约70%),也可能是肾上腺皮质腺瘤或癌(约20%)引起的非ACTH依赖性的【Lancet.2015;386(9996):913-927】oACTH依赖性库欣综合征与ACTH水平升高有关，导致双侧肾上腺皮质增生和皮质醇分泌过多。相反，ACTH非依赖性库欣病与皮质醇分泌增加引起的负反馈抑制ACTH分泌有关【Lancet.2015;386(9996):913-927。库欣综合征的总发病率估计为每百万人口1.8-3.2例。库欣病主要发生于25-45岁的女性。库欣综合征的主要临床表现为满月脸及面部多血质、腹型肥胖、紫纹、水牛背、近端肌无力、瘀伤、高血压、葡萄糖耐量异常、抑郁症等神经心理症状EurJEndocrinoL2015;173(4):M33-M38o约50%的库欣综合征女性患者也有高雄激素血症症状，如多毛症，原因是肾上腺雄激素过多(A4、DHEA和DHEAS)俵3)ClinEndocrinoL2000;53(4):493-500o此外，内源性皮质醇增多症会增加游离雄激素指数，这可能是由于SHBG减少所致。然而，高雄激素血症的体征通常为轻度至中度，很少导致男性化。库欣综合征的诊断是由皮质醇分泌过多确定的皮质醇分泌过多可通过24小时尿游离皮质醇、深夜唾液皮质醇或1-mg地塞米松抑制试验JClinEndocrinolMetab.2008;93(5):1526-1540.。需要进行进一步评估，通过测量血浆ACTH来确定ACTH的依赖性或独立性,并通过垂体MRI和肾上腺CT或其他相关成像来确定垂体、肾上腺或异位病因。一线治疗是手术切除分泌ACTH或皮质醇分泌的肿瘤JClinEndocrinolMetab.2008;93(5):1526-1540.0医源性应考虑因过度使用或滥用雄激素药物导致高雄激素血症的医源性原因。对绝经后女性的性欲减退或其他雄激素缺乏相关症状进行系统性睾酮和DHEA治疗，如果不通过测量血清睾酮进行仔细监测，可能会导致治疗过度JClinEndocrinolMetab.2018;103(4):1233-1257o此外,在流行病学研究中，抗癫痫药物丙戊酸治疗已显示增加PCOS样表型的风险EpilepsyRes.2011;97(1-2):73-82o其机制归因于丙戊酸直接刺激卵巢雄激素的产生【End。CrinoIogy.2004;145(2):799-808】o以前用于治疗子宫内膜异位症，现在仍用于治疗遗传性血管性水肿的合成代谢类固醇达那嗖，据报道可诱发多毛症OrphanetJRareDis.2014;9(December5):205o众所周知，合成代谢类固醇在被滥用时会导致女性出现男性化【MinervaEndocrinol.2018;43(4):476-488o评估临床症状应始终将患者的发病和症状进展的病史作为进一步检查的指导。男性化症状出现较晚且发展迅速,提示存在产生激素的肿瘤，而围绝经期或绝经后女性男性化症状发展缓慢是卵巢功能亢进的典型表现。而早期症状发生和轻-中度高雄激素血症症状的缓慢进展更符合PCOS或其他内分泌疾病（图3）。ACTH,促肾上腺皮质激素；CTx计算机断层扫描;GnRH,促性腺激素释放激素；17-0HP,17-羟孕酮；MRL磁共振成像；NCCAH,非经典型先天性肾上腺增生；PCOS,多囊卵巢综合征。高雄激素血症的轻度至男性化症状的临床体征如所示表2多毛症被认为是女性雄激素过多的最有效措施【BestPractResClinObstetGynaecol.2016;37（November）:98-118o定义为雄激素依赖性身体区域的面部和身体终毛过多。多毛症的评估可采用改良的FerTiman-gallwey评分,0（无终毛）至4（明显多毛症）,在9个身体部位进行:上唇、下巴和脸颊、上胸部、上腹部、下腹部、上臂、大腿、上背部和下背部（表4）在改良的Ferriman-gallwey评分中，截断评分4至6分提示多毛症,这取决于种族FertilSteriL2018;110（3）:364-379然而，该方法尚未在绝经后女性中得到验证。简称:17-OHP、17-羟孕酮;A4,雄烯二酮;ACTH,促肾上腺皮质激素；CTx计算机断层扫描；DHEAS硫酸盐；FSH,卵泡刺激素；HOMA,稳态模型评估；LH,促黄体生成素;MRI、磁共振成像；NCCAH,非经典型先天性肾上腺增生；SHBG,性激素结合球蛋白。瘗疮与雄激素水平升高有关，但座疮对高雄激素血症的预测价值已受到质疑【BestPractResClinObstetGynaecol.2016;37(November):98-118;EurJObstetGynecolReprodBiol.2017;211(April)21-25o此夕卜，没有普遍接受的用于评价座疮的分类工具。建议对正在接受高雄激素血症评估的患者进行座疮评估(表3)BestPractResClinObstetGynaecoL2016;37(November):98-118o雄激素性脱发或女性型脱发的特征是头皮额顶区的毛发变薄(图2)JInvestigDermatolSympProc.2003;8(1):24-27。这种情况依赖于雄激素尤其是DHT和毛囊中的5遍原酶活性【JInvestigDermatolSympProc.2003;8(1):24-27o头皮脱发可使用Ludwig量表俵4)(图1)【BrJDermatol.1977;97(3):247-254o阴蒂肥大可能是最容易识别的男性化征象(图2)。定义为1.5×2.5cmEurJEndocrinol.2015;172(2):R79-R91;ObstetGynecoL1979;54(5):562-564o然而，必须仔细研究阴蒂肥大的体征，因为它们很容易漏诊，尤其是在肥胖女性中。男性化的其他体征可能是乳房萎缩和严重多毛症。内分泌评估绝经后女性的高雄激素血症和特别是男性化症状(包括，如阴蒂增大、声音加深和除严重多毛症和可能的雄激素性脱发之外的乳腺萎缩）应通过内分泌筛查进行评估，优选血清FSHxLH、睾酮、SHBG.A4、DHEASx雌二醇、17-0HP和抑制素B（表4）。对于类固醇激素测定，强烈建议使用LC-MS/MS代替上述免疫学方法。使用ROC分析,通过LC-MS/MS测定血清睾酮以识别雄激素生成肿瘤的诊断阈值定义为睾酮5.1nmolL（灵敏度，90%；特异性，81%【ClinChem.2018;64（11）:1636-1645o血清睾酮5nmol/L与男性化症状明显相关俵2）EndocrinolMetabClinNorthAm.2021;50（1）:97-111o因此，建议在第一步研究中以睾酮的这一值作为界限值，以排除绝经后女性中产生激素的肿瘤或非肿瘤原因的严重高雄激素血症，如卵巢卵泡膜细胞增殖症。有男性化症状的女性与卵巢甲状腺功能亢进症相比,男性卵巢肿瘤患者的睾酮水平往往较高（在较低的男性范围内），促性腺激素水平较低；然而，没有提出睾酮的界限值来区分产生激素的肿瘤和卵巢卵泡膜细胞增殖症EurJEndocrinol.2011;165（5）:779-7880因此，下一步是继续诊断成像（图3）,见下文。进一步的内分泌评估可能仍有助于区分男性化症状的肿瘤性和非肿瘤性原因。卵巢卵泡膜细胞增殖症通常与睾酮的单独升高有关，而其他雄激素通常在参考值范围内JClinEndocrinolMetab.2018;103(3):1214-1223,参见上述患者病例。止匕外，胰岛素抵抗是卵巢卵泡膜细胞增殖症的特征ObstetGynecol.2002;99(5Pt2):893-897;AmJObstetGynecol.1986;154(2):384-389;ClinEndocrinoL1997;46(2):123-128,因此在计算稳态模型评估或HbAIc时应考虑空腹胰岛素和葡萄糖。对于产生激素的卵巢肿瘤，除睾酮外,其他激素也可能升高,包括抑制素B、AMH、A4、17-0HP和雌二醇，而DHEAS和皮质醇正常Onkologie.2001;24(3):286-291;EurJEndocrinoL2011;165(5):779-788o相反，产生雄激素的肾上腺肿瘤与DHEAS水平升高有关，通常高于正常上限(>19molL)的两倍，同时睾酮、A4和皮质醇也升高JClinEndocrinolMetab.2018;103(3):1214-1223o促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂试验可用于区分产生雄激素的卵巢和肾上腺肿瘤，并通过抑制睾酮成功确定卵巢来源和肾上腺来源EurJEndocrinol.2017;177(1):93-102o但是，该检测不能区分卵巢卵泡膜细胞增殖症和卵巢肿瘤，因为两种疾病都是促性腺激素依赖性的，并且会对GnRH产生睾酮抑制反应【IndianJEndocrinolMetab.2019c;23(6):593-601o选择性卵巢和肾上腺静脉导管插入术，可通过证明卵巢、肾上腺和外周静脉之间雄激素水平的差异梯度，定位产生雄激素的肿瘤。然而，成功率很低，这种侵入性方法存在潜在风险。最近的一项系统综述和荟萃分析得出结论，在绝经后女性中使用选择性静脉取样鉴别雄激素生成肿瘤的证据有限GynecolEndocrinol.2021;37(7):600-608o有轻度至中度高雄激素血症症状的女性在具有轻度至中度高雄激素血症症状且睾酮<5nmol/L的绝经后女性中,PCOS是最可能的诊断，并有绝经前月经异常、高雄激素血症和/或多囊性卵巢病史作为支持(图3)o在这些女性中，雄激素水平略高于对照组，但血清睾酮在大多数情况下低于2nmol/LJClinEndocrinolMetab.2011;96(7):2178-2185;JClinEndocrinolMetab.2011;96(3):623-631;JClinEndocrinolMetab.2018;103(4):1622-1630;ClinChem.2018;64(11):1636-1645。建议进行经阴道超声检查(见下文)，但如果筛查样本正常且诊断有病史支持，则无需进一步内分泌评估。如果晨间值增加至17-OHP(>9nmol/L),则应进行ACTH刺激试验以排除NCCAH(三3)JClinEndocrinolMetab.2018;103(11):4043-4088o促肾上腺皮质激素(ACTH)对检测的反应显著增加,需要通过基因检测进行进一步研究以确认CAH诊断【JClinEndocrinolMetab.2018;103(11):4043-4088。如果因为库欣综合征的典型症状而怀疑库欣综合征，则应进行24小时尿游离皮质醇和/或地塞米松抑制试验以及血浆ACTH检查,然后进行成像。成像经阴道超声用于研究高雄激素血症的可能卵巢原因，主要是一种产生雄激素的卵巢肿瘤。正常绝经后卵巢的平均大小估计为2.2±0.01cm3,95%±CI<5.0cm3GynecolOncol.2000;77(3):410-412o卵巢肿瘤可能非常小，难以识SjJ,但卵巢不对称可能提示存在此类肿瘤。此外，彩色多普勒超声可识别高血管化区域，提示肿瘤【EurJEndocrinol.2011;165(5):779-788。无法通过超声识别肿瘤并不排除这种可能性；因此重要的是用MRI进一步研究。卵巢卵泡膜细胞增殖症与超声检查显示双侧卵巢基质均匀增大而无过度血管化有关【Ultras。UndObstetGynecol.2008;32(5):694-699;EurJEndocrinol.2017;177(1):93-102o平均卵巢体积可高达10cm3。患有PCOS的绝经后女性的卵巢通常比对照女性的大，尽管明显小于10cm3EurJEndocrinoL2011;165(5):779-7880MRI对检测分泌雄激素的卵巢肿瘤的阳性和阴性预测值(分别为78%和100%)均高于经阴道超声EurJEndocrinol.2011;165(5):779-788o此外,据报告MRl在鉴别卵巢男性W瘤和卵巢甲状腺功能亢进症方面具有良好的敏感性(83%)和特异性(80%)EurJEndocrinoL2017;177(1):93-102oCT是检测肾上腺肿瘤的首选影像学技术；它将检测>5毫米的结节SeminOncoL2010;37(6):638-648。MRl可能是检测肾上腺肿瘤的一种替代成像方法。大多数库欣综合征病例为ACTH依赖性,下一步评估是使用MRI确定可能的垂体肿瘤JClinEndocrinolMetab.2008;93(5):1526-1540.o如果未发现肿块，应考虑岩窦取样和/或进一步成像，以确定ACTH的异位来源。治疗治疗策略取决于雄激素过多的原因、症状和困扰(图3)。对有严重症状且睾酮5nmol/L的患者，尤其是疑似恶性肿瘤的患者，应紧急处理。出现男性化症状并有卵巢来源雄激素过多指征的绝经后女性(卵巢肿瘤、卵巢卵泡膜细胞增殖症)主要通过手术治疗，换句话说，腹腔镜卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术ClinEndocrinol(Oxf).2018;88(1):13-20o如病例所示，术后数周内睾酮水平将迅速恢复正常，而雄激素过多的症状(包括多毛症、油性皮肤和座疮)将逐渐消退。虽然阴蒂肿胀可能消退，但阴蒂肥大通常持续存在。雄激素性脱发也是如此；即使在睾酮水平恢复正常后,严重的脱发通常仍然存在。雄激素过多导致的噪音加深也是治疗后不会消退的症状。因此，早期诊断对于迅速处理高雄激素血症的潜在严重原因很重要，因产生雄激素的卵巢肿瘤少数是恶性的，并避免尽管消除了雄激素过量的持续性症状。代谢症状可能在一定程度上改善，但通常不会消失ClinEndocrinol(Oxf).2013;78(4):533-538o当患者因严重高雄激素血症的良性卵巢原因而不适合手术治疗时，可选择GnRH类似物治疗JClinEndocrinolMetab.2011;96(5):1197-1201Jo根据患者的绝经状态，她可能会出现雌激素戒断症状，在这种情况下，可考虑采用雌激素补充治疗【ExpertOpinDrugMetabToxicol.2020;16(9):759-768o考虑到加速骨丢失的风险，在长期使用GnRH类似物治疗期间，雌激素替代也是需要考虑的重要因素【FertilSteriL2019;112(5):799-8030分泌雄激素的肾上腺肿瘤的主要治疗方法是切除肾上腺，以便对恶性或良性肿瘤进行组织病理学诊断【EurJEndocrinol.2018;179(4):G1-G46o完全手术切除是足够的治疗方法。在恶性肿瘤的情况下，可以使用米托坦辅助治疗、化疗或放疗。术后必须密切监测肾上腺功能，以发现肾上腺功能不全或肿瘤复发【EurJEndoCrinoI.2018;179(4):GI-G46】o睾酮5nmol/L且有PCOS史的绝经后女性，如果有持续或加重的高雄激素血症症状,可接受抗雄激素治疗【EurJEndocrinoL2013;170(2):R75-R90存在具有各种作用机制