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2023肥胖相关肿瘤发生机制和防治研究进展（全文）摘要超重、肥胖是包括心血管疾病、2型糖尿病和代谢综合征等多种疾病的主要危险因素,并对恶性肿瘤风险和预后产生负面影响。肥胖已被证明是一些恶性肿瘤的独立危险因素,包括乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌、肾癌、食管腺癌、胰腺导管腺癌和肝癌等。但关于肥胖促进肿瘤发生的机制知之甚少,目前主要集中在肥胖后的胰岛素抵抗、脂肪因子失调、性激素失衡、全身炎症、免疫系统变化和肠道菌群失调。这些机制并不是单独地在起作用,而是以炎症为基础,相互联系、相互促进肿瘤的发生。肥胖对恶性肿瘤的发展和死亡率的影响,大部分可以通过饮食结构的调整和增加体育锻炼来预防。以抗炎为基础的药物治疗可作为预防的优先策略,减重手术也为肥胖相关恶性W瘤的预防和治疗提供更多选择。本文将综述超重和肥胖促进恶性S中瘤发生、发展的机制,并探讨未来肥胖患者的肿瘤预防和治疗措施。21世纪肥胖已经成为一个重大公共卫生问题,全球成人和儿童超重、肥胖率都在上升,给公共卫生和世界经济造成巨大负担。肥胖是心血管疾病和2型糖尿病在内的几种疾病的主要危险因素1,大约90%的2型糖尿病可以归因于肥胖2。在长期的研究过程中,发现肥胖与恶性肿瘤发病率升高和恶性W瘤相关死亡风险增加有关。据估计,体质指数超过40kgm2的男性和女性死于恶性S中瘤的总体风险分别高出1.5和1.6倍4,男性肥胖患者患肝癌和胰腺癌的风险分别增加了2.6倍和4.5倍;而肥胖女性因肾癌和肠癌而死亡的风险分别增加了4.8倍和5.3倍5-6,在所有恶性W瘤死亡中,男性和女性分别有14%和20%是由于超重和肥胖4因素引发的。恶性肿瘤是一种复杂的疾病,包含遗传、环境、临床和生活方式等影响因素,所有这些因素都会导致肿瘤的发生和恶性进展。饮食早已被证明对肿瘤的生长有直接作用口,研究发现肥胖和肿瘤之间的一个关键联系是慢性炎症增加和免疫细胞群的变化8。流行病学证据表明,肥胖是多种恶性肿瘤的独立危险因素,包括乳腺癌9-10、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌11、结肠癌12、肾癌13、食管腺癌、甲状腺癌、胰腺导管腺癌14和肝癌4。相反,现有的证据表明,肥胖不是某些肿瘤发展的关键因素,如睾丸癌15。此外肺癌和头颈部鳞癌,在肥胖者中也不太常见16。这也就说明了肥胖对不同器官的恶性肿瘤风险的影响并不相同,而且肥胖引发的肿瘤促进机制不仅是组织特有的,而且是性别特有的。关于肥胖与肿瘤关系的研究,涉及全身和细胞层面的多个因素,目前认为肥胖通过一系列的病理生理改变增加了恶性肿瘤发病率和恶性肿瘤相关死亡风险,包括胰岛素抵抗（高胰岛素血症和高血糖）、脂肪因子失调（高瘦素和低脂联素）、性激素（雌激素、雄激素）失调、全身炎症、免疫系统变化和肠道菌群失调,所有这些都可能影响恶性肿瘤的发生17-19,见图Io本文将讨论肥胖对肿瘤发生、发展的潜在机制及其对肿瘤预防和治疗方面的影响进展。ff1.I肥胖促进肿痛发生的系统机制注：、EFAs,non-esteifk>dfat1.yacids.再酯化肮肪酸：I1.-IB.inte*ukin-1.B.白细胞介素-甲；I1.-6,in1.orknikin-6白细胞介素-6；TNF-.tumorIWcmtde田±-.肿嘀坏死因子r；SHBGwM1.hurmunebindingg1.tbu1.in.性激*结合量向O1潜在机制1.1胰岛素抵抗肥胖通过不同的机制触发胰岛素抵抗(insu1.inresistance,IR),但它主要通过升高的非酯化脂肪酸(nonesterifiedfattyacids,NEFAS)起作用也被称为游离脂肪酸(freefattyacids,FFAs),这些脂肪酸来自脂肪细胞20。高饱和的NEFAs导致胰岛素受体底物(insu1.in-receptorsubstrates,IRS)1和IRS2的磷酸化抑制胰岛素信号转导21,在肥胖相关的IR综合征中,胰岛素和血糖均升高。众所周知,肿瘤细胞表现出葡萄糖代谢的变化,特别是它们依赖糖酵解作为一种能量产生手段22。这就意味着肿瘤细胞需要更多的葡萄糖来提供能量,有研究显示,肿瘤细胞通过上调葡萄糖转运蛋白表达克服了这一缺点,从而增加了它们对葡萄糖的摄取,并潜在地增加了它们对肥胖引起的全身葡萄糖水平升高的敏感性23。全身葡萄糖水平的升高可能通过为肿瘤细胞提供所需的能量来维持其快速分裂的状态,从而影响肿瘤的发生和进展24。高浓度的胰岛素、葡萄糖和NEFAs是细胞存活、生长和增殖的强大促进剂,对肿瘤前体细胞也有类似的作用。高血糖还导致缺氧诱导因子-Ie(hypoxiainducib1.efactor-1.zH1.F-IC()的激活,这增加了肿瘤细胞在低氧条件下的存活率,并进一步增强了糖酵解酶的表达25。肥胖和IR也会增加胰岛素样生长因子(insu1.in-1.ikegrowthfactor,IGF-I)的表达,IGF-I和胰岛素具有相似的分子结构,二者不仅能分别与靶细胞胰岛素样生长因子受体(insu1.in-1.ikegrowthfactorreceptor,IGF-IR)和胰岛素受体结合,还能与胰岛素受体和IGF-IR组成的异源二聚体结合,能同时传递来自胰岛素和IGF-I的信号,并活化细胞通路26。在受胰岛素受体和IGF-IR调控的众多信号中,有2条最重要的信号通路与人类恶性肿瘤有关,即磷脂酰肌醇3-激酶(PhoSPhatidy1.inoSito1.3-kinasezPI3K)-蛋白激酶B(ProteinkinaseB,PKB,又名AKT)-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mamma1.iantargetofrapamycinzmT0R)和Ras/Raf信号网络。PI3K的p85调节亚基与磷酸化的胰岛素受体底物蛋白相互作用,导致AKT和mT0R信号的激活,增加蛋白质合成、细胞生长、存活和增殖27-28,见图2。W2祀肿保送”发生的分FWM注：XKF.aM集tI."1.¢.Mr<tM>6.ni1.fb*M0.mwERMMiB".环ItRF-<jIGF-I.tMinIA*tmAfar1.w.KM7;K.NMAhBm(nr*,t*KM;NFIR.ma1.Mfm1.h(*W<w*4w.*m2.火体1/2,»1/2.I-e"*IM»12拿二体混!/，M.FH-4>TM3-aAKTZMPk1.13WB.f1.anBW：.ZM*Um.Ci<编VtHC化C更令#I。幽1.tMTrtdFF<CE/IMM<n9*Kft1.'1.M合体11M.SkrKfifh«>J.ffticMFi-xK>.K¾>:KU.KUirim；MIK1.1.IIf2.ttVVM<tM2MtK1/2.4JM-NVM1/2.1«扑信号»里门1«2xK.MUm.I«H*M：!MF-mM.mtwUw-*B.IWf-<BjJ.c-n1.aw*.r-B,P-I.rnf1.k<p*4*I.标门I，STATJ.iwiIniwkarvtacai4Inat-F3.偏号件V或KW场3.1.2脂肪因子失调脂肪因子是由脂肪细胞分泌的激素或细胞因子,并与相应受体结合对新陈代谢、血管生成和细胞增殖具有多种重要作用。在肥胖状态下观察到的脂联素和瘦素循环水平的失衡可能导致有利于肿瘤细胞增殖和生长的细胞内信号网络的一系列变化,从而可能对许多肥胖相关恶性肿瘤的发生率和预后产生影响28。1.2.1 瘦素在肥胖状态下,由于其较大的脂肪组织而产生更多的瘦素29,瘦素水平急剧上升,因此普遍认为瘦素在肥胖和恶性肿瘤发展的过程中起着关键作用30。瘦素通过与瘦素受体结合激活细胞网络中的信号通路,包括PI3K和JanUS激酶(JanUSkinasezJAK)/信号传导及转录激活蛋白(signa1.transducerandactivatoroftranscription,STAT)途径31,通过炎症、细胞增殖、抑制细胞凋亡和血管生成等多种方式影响肿瘤细胞32,见图2。1.2.2 脂联素脂联素由脂肪细胞特异性分泌,其表达与肥胖呈负相关33,肥胖患者体重减轻后可增加循环中的脂联素含量,说明脂联素水平能够可逆性的调控34。大多数肿瘤细胞都表达脂联素受体AdipoR1.和AdipoR2脂联素与其受体的结合导致激活细胞内负向调节增殖的途径,如AMP依赖的蛋白激酶(AMP-activatedProteinkinase,AMPK)信号网络,并抑制那些刺激细胞分裂和生长的途径,包括PI3KAKTmTOR.JAK/STAT和细胞外调节蛋白激酶1.2(extrace1.1.u1.arregu1.atedproteinkinases1.2zERK1.2)35,见图2o同时通过减少炎症来增强胰岛素敏感性而改善IR,其含量与恶性肿瘤风险和相关死亡率负相关34。13性激素失衡性激素包括雌激素和雄激素,具体可分为雌酮、雌二醇和睾酮。流行病学证据提示,较高水平的雌酮和雌二醇水平与较高的乳腺癌发病率相关,但在关于乳腺癌预后方面的研究,结果却不相一致24。有研究显示,细胞色素P450芳香酶能将雄激素转化为雌激素36,因此在维持性激素水平之间的平衡起着关键性作用。绝经前女性产生芳香酶的主要部位是卵巢滤泡;然而,在绝经后女性中芳香酶主要在脂肪组织和皮肤中产生37。所以在绝经后肥胖女性中观察到芳香酶表达增加,导致雄激素向雌激素转化提高,从而增加了乳腺癌的风险38。止匕外,肥胖是一种慢性炎症状态,在这种状态下,促炎细胞因子(proinf1.ammatoryCytokineS)如肿瘤坏死因子-(tumornecrosisfact。1.a,TNFa)和白细胞介素6(inter1.eukin6,I1.-6)的循环水平升高。TNF-也可诱导人类脂肪细胞芳香化酶的表达,从而提高循环雌激素水平39o同时肥胖患者的IR状态导致肝脏合成能力下降,性激素结合蛋白(sex-hormonebindingg1.obu1.in,SHBG)合成减少,当SHBG水平降低时,性激素过表达,血液循环中雌激素水平上升,乳腺上皮细胞雌激素受体过表达,进一步促进恶性肿瘤发生40-41。1.4 全身炎症30年前首次报道了肥胖会促进炎症42,在脂肪组织中,高胰岛素和瘦素水平促进T细胞和巨噬细胞§羊的炎症状态,并促进这些细胞的促炎亚群。由此产生的炎症环境对组织进行重新编程,以释放NEFAS,产生更多的瘦素,而减少脂联素。脂肪组织中的NEFAs含量较高会导致脂肪储存增加和脂肪生成增加,局部炎症和脂质堆积的后果是肝脏胰岛素抵抗和肝细胞应激和死亡18。在正常体重人群中,脂肪组织巨噬细胞(adiposetissuemacrophages,ATM)倾向于M2表型;但在肥胖患者体内,促炎症的M1.表型巨噬细胞水平更高43。促炎ATM主要通过IkB激酶(IKBkinase,IKK)-核因子-B(nuc1.earfactor-B,NF-KB)和C-JUn激酶(C-JUnkinasezJNK)-AP-1信号通路协调产生促进肿瘤的细胞因子,包括TNF-.I1.-6和白细胞介素-邛(inter1.eukin-邛,I1.-1.)等44,所有这3种细胞促炎因子在肥胖期间表达增加,并通过活化一系列促炎细胞信号促进肿瘤细胞生存和增殖45;也可能增加DNA损伤,从而增加突变负荷46。TNF-a和NEFAs一样可促进IRS-I和IRS-2的磷酸化抑制胰岛素信号传导,导致IR21I1.-6主要由Kupffer细胞(KUPfferCe1.1.S,亦称肝巨噬细胞)和肝星状细胞(hepaticste1.1.atece1.1.s,HSCS)分泌,可诱导IR,也可激活STAT3,促进细胞增殖、存活、血管生成、侵袭、转移和干性的基因的表达47,见图2,其作用可被I1.-6中和抗体逆转48。I1.-1.的作用类似于TNF-C(,其分泌增加可极大地加剧急性炎症49,从而加强炎症对肿瘤的促进作用。1.5 免疫系统变化肥胖患者体内细胞毒性CD8+T细胞减少,细胞毒性较低的NK细胞数量也较少50。在高脂喂养的小鼠中,除此特征外,还观察到巨噬细胞、单核细胞的增加,以及产生感染和自身免疫所引起的免疫反应的类似损伤。虽然T细胞在肥胖的背景下发生了显著的变化,但在肥胖患者的肿瘤组织中髓系细胞的增加最为显著,而髓系细胞在肥胖诱导的免疫抑制中的作用仍不清楚。虽然Ringe1.AE等51已经确定了一种新的机制,即肿瘤细胞通过代谢适应来抑制肥胖患者的T细胞功能,但是其他数据支持肥胖悖论，即肥胖可以使肿瘤对免疫疗法更加敏感52。在这种情况下,肥胖症的慢性炎症状态被认为是免疫疗法引发反应的启动因素,而瘦素等激素可以起到促炎的作用。肥胖所致的IR也会影响免疫细胞功能,因为免疫细胞激活和引发反应的类型受其代谢特征的强烈影响,高胰岛素血症或高血糖可以改变代谢特征并导致有缺陷的免疫反应53。在患有肿瘤的肥胖受试者中,由于缺乏可能会有效延缓早期小肿瘤生长的免疫监视,直接后果是促进肿瘤生长。肥胖所致的慢性炎症增加和免疫细胞数量的变化,确定了免疫、肿瘤和肿瘤微环境随肥胖发生变化的方式51。1.6 肠道菌群失调在肥胖期间,肠道菌群的组成和肠道上皮的属性发生改变,导致屏障功能降低54,使其更容易被肠道菌群产物侵入黏膜并激活固有层免疫细胞,并通过门静脉循环到达肝脏。所有这些都会增强全身炎症,并增加促炎细胞因子的产生,如TNF-C（和I1.-6的产生,以及IR55,这些均与肿瘤风险上升有关。同时,食用高脂肪和低纤维含量的食物可能会引起人类肠道菌群的变化,从而导致肠道菌群多样性下降和菌群失调,这种改变与许多疾病有关,包括肿瘤56。肥胖影响着不同的组织,导致NEFAs.胰岛素、血糖、瘦素、雌激素和炎症因子全身性增加,脂联素水平降低。这些失衡之间相互影响,共同促进肿瘤细胞的存活、增殖和恶性进展。2预防和治疗肥胖对恶性肿瘤发展和死亡率的大部分影响可以通过饮食调整、增加运动方案或在更严重的情况下进行减重手术来预防甚至逆转。无论其最初的组织特异性效应如何,肥胖都会增加恶性肿瘤风险并通过引起低度慢性炎症来加速恶性进展。因此,抗炎干预可能是大多数肥胖引起的恶性肿瘤最有效的预防方法。2.1 二甲双肌二甲双胭作为治疗2型糖尿病的药物,已经成为一种潜在的抗肿瘤药物。多项临床和流行病学研究表明,糖尿病患者使用二甲双服可降低恶性肿瘤发病率和恶性肿瘤相关死亡率57-58,其中机制包括激活AMPK和减少mTOR信号、蛋白质合成和细胞增殖59-61。因此,在恶性肿瘤合并糖尿病的患者中,二甲双服是一线治疗的合理选择62。2.2 阿司匹林和其他非苗体抗炎药大量流行病学证据表明,长期服用阿司匹林和其他非笛体抗炎药(nonsteroida1.antiinf1.ammatorydrugs,NSAIDS)可显著降低恶性肿瘤风险,这在结直肠癌中首次发现63,而后也扩展到其他几种恶，的中瘤,如胃癌、食管癌和胰腺癌等64。此外,阿司匹林和其他水杨酸盐也被证明可有效治疗IR和代谢综合征的其他方面,并减少炎症介质65。2.3 抗TNF药物NSA1.DS和抗TNF药物也可能与其他治疗产生协同作用。据报道才妾受抗TNF药物治疗的银屑病关节炎患者肝脂肪变少66。对接受抗TNF治疗的类风湿关节炎患者的IR程度也得到了缓解67。2.4 减重手术最近一项前瞻性的研究显示,减重手术可以预防肥胖和糖尿病患者的恶性W瘤,糖尿病的持久缓解与恶性S中瘤风险的降低有关68。此外,多项流行病学证据表明,减重手术可降低肥胖相关恶性肿瘤风险,比如结直肠癌69、胰腺癌70-71、肝癌72和女性特有的乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌73等。关于减重手术降低恶性肿瘤风险的机制,有研究显示,减肥手术可通过抑制胰腺中的mTORC1.信号来限制胰腺腺泡细胞癌的发生和发展70。但仍缺乏研究评估减重手术降低肥胖相关恶性肿瘤风险的机制,结合肥胖诱导肿瘤的机制研究,减重手术降低恶性肿瘤风险的机制可能包括循环雌激素降低、脂肪细胞数量减少、瘦素降低、脂联素增加、炎症因子减少和IR改善等74。3总结肥胖通过一系列的病理生理条件的改变增加了恶性肿瘤风险和恶性肿瘤相关死亡率,包括伴有高胰岛素血症和高血糖的IR、脂肪因子失调、性激素失衡、全身炎症、免疫系统变化和肠道菌群失调。预防是一种更好、更经济的方式提前遏制肥胖相关恶，的中瘤的发生,而不是等到恶性肿瘤发生或者已经进入晚期才知晓。鉴于炎症在肥胖促进恶性肿瘤中的重要作用,抗炎治疗应被优先作为通用的预防策略。减重手术在体重减轻的同时,全身代谢功能也得到了改善甚至恢复到正常水平,在预防恶性肿瘤风险和降低恶性肿瘤死亡率上提供了更多选择。随着对肥胖促进恶性肿瘤的理解不断加深,从而产生了新的研究领域和研究方法,以解决因肥胖流行而加剧的恶性肿瘤的发生、发展,寻求更好的预防和治疗方法。