2022晚期肝癌、胆道肿瘤、胰腺癌药物治疗进展（全文）.docx

2022晚期肝癌、胆道肿瘤、胰腺癌药物治疗进展（全文）肝癌在我国属于高发病率的消化系统肿瘤，胆胰肿瘤属于相对低发病率肿瘤，然而肝胆胰肿瘤均属于高死亡率瘤种。近年来晚期肝胆胰肿瘤的治疗方面取得一定进展，生存有所提高，但远不如乳腺癌、肺癌。如何提升晚期肝胆胰肿瘤的疗效、延长生存期，仍是未解之谜。肝细胞肝癌自2008年SHARP和Orienta1.研究奠定了索拉非尼在晚期肝癌一线治疗中的地位后，小分子多靶点抑制剂如雨后春笋般迅速崛起，一线仑伐替尼、多纳非尼，二线瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗、阿帕替尼等先后获批用于晚期肝癌治疗。2019年，免疫检查点抑制剂正式应用于晚期肝癌,取得显著疗效。此后，免疫治疗的探索均取得成功，肝癌领域可用药物越来越多。肝细胞肝癌药物治疗进展.I1.AnONAUMIMh*mmI)i，J国I¾j¾rjsaNI1.1.2017201B20192020202120221.51IaATK>HMtIMINCT02M992/，I一线免疫单药治疗多项研究证实一线免疫单药治疗与标准一线索拉非尼治疗相比，均显示出非劣效；但免疫治疗的客观缓解率（ORR）更高，且耐受性相对更好。一线单药免疫治疗非劣效于索拉菲尼，未能证实优于索拉菲尼免疫治疗ORR更高，耐受性相对更好jHiavixORKTTPWS()OS(R)Ch<kMfr459*F9H74”It11)1S«V7%).7V38164V147RAT1.ONAieJOINVttn雷W总674(RI1)14J%V54%21V341S9VM1HimaiavatfQtt*771I1.17%V$1%)6SV407166V11«RATIONA1.E-301:一线替雷利珠单抗VS索拉非尼m期RATIONA1.E-301研究评估了国产PD-I抗体（替雷利珠单抗）和索拉非尼一线治疗晚期肝癌的有效性。结果显示，替雷利珠单抗组中位OS长于索拉非尼组（15.9mvs14.1m,HR=0.85,P=0.0398）达到非劣效检验。虽然OS未达到优效，但生存曲线显示，随着时间的延长，替雷利珠单抗组与索拉非尼组的OS曲线分离逐渐显著，生存获益趋势增加。此外，替雷利珠单抗组的ORR显著优于索拉非尼组(14.3%vs5.4%),特别是在中位缓解持续时间(DOR)方面显示出明显的优势(36.1mvs11.0m)0255(7)242(70 B)Eef1.iIe)04S0712 1019)Pvah*1.SA03 6 9 12 15 1-7 WWA45“ 51 X42Ttm(moMht)NvmbM& XMMV M rHk5040100EHtdiMOS,y*9S0)河。2怕" I41K6 1”)1MI 20Stxa)42307 2M Z2S 191 170 1» 137 IM 111 10! M S3 13 18 4 332 211 247 XIetr9 1471= "3 8 V " M # 39 29 U 4HIMA1.AYA:一线度伐利尤单抗VS索拉非尼同样，HI期HIMA1.AYA研究也评估了PD-1.1.单抗度伐利尤单抗与索拉非尼一线治疗晚期肝癌的有效性。结果显示，度伐利尤单抗的OS非劣效于索拉非尼，未达到优效(16.56mvs13.77m)一线免疫联合治疗既然一线免疫单药治疗不优于索拉非尼，那么一线免疫联合治疗疗效又如何呢？IMbraVeI50、ORIENT-32、HIMA1.AYA等研究显示一线免疫联合治疗优于索拉非尼，但1.EAP-002研究却未能证实一线免疫联合治疗优于仑伐替尼。NCT03764239:一线卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼VS索拉非尼由我国秦叔逵教授牵头的I期NCT03764239研究评估了一线卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的有效性。结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组在OS、PFS、ORR方面均有显著改善。一线卡瑞利珠单抗联合阿帕普尼对比索拉非尼（阳性结果）OS.PFS.ORR均有显著改善册究设计：一机、OR际步中心.IH研究HIMA1.AYA:一线度伐利尤单抗联合曲美木单抗VS索拉非尼上述提及的HIMA1.AYA研究也探索了双免联合（度伐利尤单抗联合CT1.A-4单抗曲美木单抗（STRIDE方案）对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的有效性。结果显示，STRIDE方案的中位OS为16.4个月，而索拉非尼单药的中位OS为13.8个月（HR=0.78,P=0.0035）,达到了优效性检验。H1.MA1.AYA研究取得阳性结果一线曲美木单抗（CT1.A4）度伐利尤单抗（PD1.1）（双免疫）OS显著优于索拉菲尼从上述研究我们可以看到，无论是靶免联合还是双免联合，疗效均优于单药索拉非尼。1.EAP-002:一线帕博利珠单抗联合仑伐替尼VSe伐替尼但是m期1.EAP-002研究对比一线帕博利珠单抗联合仑伐替尼与仑伐替尼单药治疗晚期肝癌却取得了阴性结果，两组的中位OS分别为21.1个月和19.0个月，未能达到优效性检验。1.EAP-002III期研究一线仑伐替尼帕博利珠单抗对比仑伐替尼（阴性结果）所以，针对晚期肝癌一线治疗总结如下:肝癌一线治疗总结免疫治疗未能证实优于能向治疗（索拉菲尼），免疫治疗ORR型高，耐受性相对更好免疫联合治疗：A双达、双艾、双免（曲美木维抗度伐利尤）优于索拉菲尼阿哲利珠卡博超尼仅在PFS优于索拉菲尼，“可乐”姐合未能证实优于仑伐的尼单药，仅有ORR改曾，需要迸一步探索二线治疗晚期肝癌二线治疗，从靶向到免疫单药，再到免疫联合治疗QRR呈逐渐增高趋势，指引我们更多地去探索免疫联合治疗方案。二线靶向一单免疫免疫联合，ORR呈逐渐增高趋势I期KEYNOTE-240研究在经治晚期肝癌患者中对比帕博利珠单抗联合最佳支持治疗与单纯最佳支持治疗的疗效取得了阴性结果。结果显示，帕博利珠单抗组较安慰剂OS、PFS方面有所改善，但未达到预设的统计学差异(mOS:13.9vs10.6m,HR=0.781,P=0.0238;mPFS:3.0mvs2.8m,HR=0.718,P=0.0022)然而类似的I期KEYNOTE-394研究却显示，帕博利珠单抗联合最佳支持治疗与单纯最佳支持治疗相比，在亚洲人群取得了阳性结果，显著延长患者的OS(14.6vs13.0m,HR=0.79,P=0.018)、PFS(2.6vs2.3m,HR=0.74,P=0.0032)和ORR(12.7%vs1.3%,p<0,0001)o现有证据下肝癌二线治疗如何选捧进一步分析可以发现，亚洲地区，特别是中国，肝癌患者乙肝病毒(HBV撼染率高达80%,而在KEYNOTE-240研究中仅有25.9%感染率。而在亚组分析中可以发现HBV感染相关型肝癌免疫治疗获益更加明显。KEYNOTE240研究(全球):阴性结果设计相似的研究，为何会取得如此迥异的结果呢？KEYNOTE-394研究(亚洲)：阳性结果同时回顾分析其他CheckMate459、COSMIC-312以及IMbrave1.SO研究可发现类似的结果，HBV感染亚组OS更倾向从免疫治疗中获益。mt*航安电/M(BSI_MM"2100)fiVMam)HBV236(25.9)29(21.5)HBV236(787)124(81.0)HCV45(15.5)21(15.6)HCVI(OJ)163(58.6)8(63.0)无感冷59(19.6)28(183)高比例的HBV感染人群可能是KEYNOTE394取得阳性结果的重要原因之一KEYNOTE240研究KEYNOTE394研究一致的亚组分析结果：CheCkMate459COSMIC-312 IMbrave1.SO同时前期基础研究提示，病毒相关性肝癌更倾向从免疫治疗中获益，而非病毒相关性肝癌不能从免疫治疗中获益。Artic1.eNASH1.imitsantitumoursurvei1.1.anceinimmunotheraoy-treatedHCCNatureVO1.592I1$Apfrf2021通过基础研究褐示：非酒犒性胭肪性肝炎（NASH）相关性肝癌对免疫治疗存在耐药 WCheckMate459.IMbrave150.KEYNOTE240三助研究MeQ分析：病由相关性肝息昆倾向从免疫治疗获益，而非痛同相关性肝不帙从免依治疗获益 2女队赢W究显示NAfB相关性肝SM馒免疫治疗的生存明显差于其他病因相关性肝痛另外，在2022年ASCO大会上也公布了一项回顾性研究，该研究旨在回顾性分析阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比仑伐替尼或索拉非尼治疗非病毒性肝癌的疗效。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗VS仑伐替尼或索拉非尼治疗非病毒性不可切除肝细胞癌：一项国际性回顾性分析研究生存结局总体人IHBNASh/NAF1.D人舞,免及治疗均劣于仑傥Il尼，倡示非IMIWlS里做向从纪商治疗Hll结果显示，对于非病毒性肝癌患者，免疫联合靶向治疗效果均劣于仑伐替尼；提示非病毒性肝癌更倾向从靶向治疗中获益。所以，针对晚期肝癌二线治疗总结如下:肝癌二线治疗总结 免使治疗（纳威抗,帕博利垛手凯.卡璃利球抗、88球抗）ORRBff.仅帕塔利堞印抗在3期研究亚洲人髀中证女OS联益 Afitte（MMHn伊四木航.卡利堞疣阿0尼.»-尤单挑曲美木争流）ORR.OS敛IK发现星佳,尚"乏3期研究证理 自I1.IiiE提示相关使肝嘉可RMM向从免位治行Gtfi1.非相肝霆可帔也傥向从无向治疗快益胆道肿瘤胆道肿瘤（BTC）整体发病率较低，但预后较差，目前治疗手段有限，主要以吉西他滨联合顺船（GP）化疗为主。随着免疫治疗的加持，度伐利尤单抗联合GP方案疗效优于GP方案，改写了胆道肿瘤指胆道肿瘤药物治疗进展回国回靶向治疗胆道肿瘤也有很多靶点可供治疗,如HER2、IDH1.FGFKBRAF等，虽然这些靶点变异率并不高，靶向治疗效果也有限，但也增加了胆道肿瘤的药物可选择性。HER2靶向治疗目前靶向胆道肿瘤HER2治疗开展了一些I/口期研究，有效率约30%HER2靶向治疗方mOSMyPathWAy(IIM)1991.asannfia91094O21%ZW2S(IM)“ts21ZWiS(Zrudtmb)(Her2ISWnf1n<*)40%SUMMiT(HM)BHfR2TKI)542816%阳造H小分子dXfRWMM(I1.M)(KStta)20127VArhttnib-ttXvtftvm*ex78Vi7.5283VS27994%v%48%KCSGHB19U(IIRI)ZtS)4aKD*V1.FO1.FOX10751294MERB(M)2io*TDXdDS820171.1364«HERB研究：DS8201二线治疗HER2表达BTCII期HERB研究评估了ADC类药物DS-8201二线用于HER2表达的复发性BTC患者,结果显示HER2阳性患者ORR达36.4%、中位OS达7.1个月，初步显示出良好的抗肿瘤疗效。但需注意的是，DS-8201该药不良反应发生率偏高，并需要警惕间质性肺病的发生。Trastuzumabderuxtecan(T-DXd;DS-8201)二线用于HER2表达的不可切除或分发性胆道癌(BTC)患者：一项由研究者发起的多中心2期研究(HERB研究)IMAUemVHCM2A.BMHHUefIIHCI>HC2ISH;HtIUMttQHcMHV加八.1.1/.1/时值Mm方茶”*才!主要»点 ORRTDXd(5Jmk,Qhv)一次燃点 OCR.PFS.“安全住主要结果OSHi223N”NUB*JfW1FRRW9MWDCR¼.4%WettMRR125%818¼fKMDCR750%44m中归无忧牛牛knPFS42m71m6位戢生gmOS89mKMD¼(ZVU):(U%),W1.IQ-M少¼1.M>(n»>).BMI±MHffMI(IiO)/奥TDXd对存在HER2覆达的H1IBI好的杭明疗效.不B1.反应发生率FGFR靶向治疗靶向胆道肿瘤FGFR的ORR为21.4%-63.2%总体优于单纯化疗。ReFocus:高选择性FGFR2抑制剂R1.Y-4008ReFocus研究评估了高选择性FGFR2抑制剂R1.Y-4008治疗FGFR2融合/重排胆管癌患者的疗效。初步结果显示,在推荐剂量(70mgQD)下ORR高达82.4%,结果令人鼓舞，相关的进一步研究值得期待。研究结果：疗效评价所有剂下楣据REQST1.1评估：(ORR:63.2%)I2期推荐剂-(70mgQD)剂下根据REQST1.j评估:ORR82.4%022项FGFR靶向治疗I1.1.期随机对照研究正在进行FIGHT-302:一线Pemigatinb（信达）对比化疗（GP）治疗FGFR2重排晚期胆管癌患者I1.1.期随机、对照、国际多中心研究PRe）OF:一线Infigratinib（百济神州）对比化疗（GP）治疗FGFR2融合或重排晚期胆管癌患者I1.1.期随机、对照研究总体来说，晚期胆道肿瘤仍需要更多的III期研究来证实靶向治疗的有效性。晚期胆系肿瘤靶向治疗小结 草于单因特征指导下的椿准治疗I?晚期胆消肿癌的中攀治疗笫胳 晚期胆笃盛可用肥向治疗突变杷点：IDH1.FGFR2,HER2、BRAF等 相关的扩区研究/I1.1.期研究5得期待免疫治疗目前胆道肿瘤免疫单药治疗疗效并不理想，仅在MSI-H患者中疗效稍好。在免疫联合化疗方面，多项II期研究显示联合治疗疗效显著。其中III期TOPAZ-I研究证实度伐利尤单抗联合GP方案疗效优于单纯GP方案化疗。免疫联合化疗在晚期胆管癌疗效得到I1.1.期研究验证研方*人一EONCTO3S2895NCTo3486678Jap>cCTI 153098NCTO3796429*MMU<GmoHSMS< FO1.FOX*9M!t GmoMRKMXmBTCItI(IlM)63BTC1«(M)79BTCIM(Iim)18JO8TCItt(IM)10BTCItf(UM)SO190« 10 3M% 17% 3% 206«mOS(A)3813 651206111 8421S41 45270150TCOGT1219MRXmGScItI(I1.M)48438«91OO1.MMX*GP341267%77129TOPAZIiRR(BH)GPBTCIt1.(IMM1.)344187«$7113TOPAZ-I:度伐利尤单抗联合GPvsGPIII期TOPAZ-I研究评估了度伐利尤单抗联合GP方案对比GP方案治疗BTC的疗效。结果显示，度伐利尤单抗联合GP方案与GP方案的中位PFS分别为7.2个月和6.7个月（HR=0.75,P=0.001);中位OS分别为12.8个月和11.5个月(HR=0.80,P=0.021)。同时，从生存曲线分离趋势来看，免疫联合化疗组生存延续效应也比较明显。TOPAZ1研究一度伐利尤单抗+GemCis治疗晚期胆道癌Abatrct379OtAbitfctSipohAph”。3randomized,doub1.e-b1.ind.PuCebOYontro1.1.edstudyofdurvjumbincombinationwithQemciUbirwp1.uscpAti(GemCis)inpttcnt%(pts)Wtthadvancedbi1.iarytractcancer(BTC):TOPAZ-IAtcxD9-YunQh(aWiit双的“IIMNCTo3875235)主入缉标方 眩在卡螃条猊力行的局即*期发蝴KnBTCBa. 悔;资t手术或助消疗后友6个月 ECOGPSOft1.HVB*Wtt: PFS ORR PDTJVf e?M州Xtt.资金付ffi<>M*.*v*nr Vrr、，”:Vm不可g、*xti:FWCC) B外M? ECe). " <GcBOHX*Mkm>Q*9R0.12m »G11 tm MM 0, 0M-47. p081)%tt>-<HB力，andJ t HROTS WVMSI 04M EOO1.)tt“-1.LyO>%力 M7¼C1tT¼. lM*Rl741 Arc*.此外，也有2项针对BTC免疫联合化疗的III期临床研究正在进ToPAZ1研究：主要终点OS和次要研究终点PFS、ORR显著改善行中。胰腺癌胰腺癌恶性程度高、预后差，属于癌中之王。虽然近年来有免疫治疗和PARP抑制剂的获批，但目前仍以化疗为主要治疗手段。化疗优化欧洲真实世界研究：治疗顺序影响预后一项欧洲的真实世界研究显示，晚期胰腺癌的治疗顺序和预后密切相关。不同的治疗方案、不同的使用时间组合会带来不同的生存获益。一线使用fo1.firinox（奥沙利粕+伊立替康+5-fu+亚叶酸钙）、二线使用吉西他滨组合方案观察到最长的中位OS（20.0个月），而一线使用吉西他滨单药、二线使用氟尿口密咤单药方案获得的中位OS最短（10.2个月）。所以，在患者体质允许的情况下，合理地使用更多药物，可能会带来更好的生存获益。SEQUENCE:一线AG序贯改良FO1.FOXvsAGII期SEQUENCE研究初步证实一线AG方案（白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨）序贯改良FO1.FOX方案（奥沙利粕、亚叶酸钙和5-氟尿嚏咤)较AG方案治疗转移性胰腺癌有效。两组的中位OS分别为13.2个月和9.7个月(HR=0.676,P=0.023)。PRODIGE65-UCGI36-GEMPAXUNICANCER:吉西他滨联合紫杉醇vs吉西他滨III期PRODIGE65-UCGI36-GEMPAXUNICANCER研究评估了吉西他滨联合紫杉醇对比吉西他滨单药用于fo1.firinox治疗失败或不耐受的转移性胰腺导管腺癌的疗效。结果显示，吉西他滨联合普通紫杉醇较单药显著改善了ORR及PFS,但OS并无改善。HR-IR1.-APC:脂质体伊立替康联合氟尿喀咤vs氟尿嚓咤III期HR-IRI-APC研究显示脂质体伊立替康联合氟尿嚏咤较氟尿暖陡单药治疗晚期难治性胰腺癌可显著延长患者中位PFS(4.21mvs1.48m,HR=0.36,P<0.0001)和OS(7.39mvs4.99m,HR=0.63,P=0.0019)o靶向治疗BRCA突变PO1.O:奥拉帕尼vs安慰剂III期PO1.O研究显示奥拉帕尼用于胚系BRACA突变患者维持治疗可显著改善PFS(7.4mvs3.8m,HR=0.53,P=0.004)o2022年更新的OS结果显示两组之间OS仍无明显差异。KRASG12C突变KRYSTA1.-1:AdagrasibIb期KRYSTA1.-1研究显示靶向KRASG12C突变抑制剂Adagrasib治疗晚期胰腺癌ORR达50%、中位PFS达6.6个月。纳入该胰腺癌的例数较少，期待更多病例的研究数据。2. KRASGI2C突变：KRYSTA1.1.研究：AdagraSib(MRTX849)Ib期研究BUBIS绢*现编“率：50%(5109hDCR:100%(1010),中位PFS:6.6个月m幺)与muKD H 2-tf1. (QDOR >tR *hdrs HM¼r> sovto> mac j QflHxrSO 6« W OCR 1.<X>1510KRAS野生型NOTAB1.E:尼妥珠单抗联合吉西他滨vs吉西他滨III期NOTAB1.E研究显示尼妥珠单抗联合吉西他滨较吉西他滨单药治疗晚期转移性胰腺癌可显著延长PFS(4.2mvs3.6m)和OS(10.9mvs8.5m)0OS的数据虽有改善，未能超过FO1.FIRNOX方案的历史数据。整体来说，晚期胰腺癌在靶向治疗方面取得了一定的突破，但效果仍不理想，仍需进一步探索。免疫治疗目前胰腺癌免疫治疗的效果无论是单药还是联合均不理想，但仍有不少研究在积极探索免疫联合治疗晚期胰腺癌的有效性。其中III期研究显示信迪利单抗联合Fo1.frinox对比Fo1.frinox方案，OS及PFS均无明显提高，仅有ORR改善(50%VS.23.9%),仍需进一步探索免疫治疗获益人群。然而一项Ib/n期研究初步显示PARP抑制剂尼拉帕利联合纳武利尤单抗或伊匹木单抗治疗晚期粕敏感胰腺癌，尼拉帕利联合伊匹木单抗的疗效明显优于尼拉帕利联合纳武利尤单抗。无论是总体人群，还是无任意DDR亚型人群或无BRCA/PA1.A2人群，PFS均倾向于联合伊匹木单抗组。该结果支持对于尼拉帕利联合伊匹木单抗方案做进一步探索。尼拉帕利联合纳武利尤单抗或伊匹木单抗治疗晚期柏敏感胰腺癌(aPDAC)患者的一项随机Ib川期研究M1.AaM aroAGwcsMo i*1.44kAU1.1.MmMTMU?CUIBMmUI- ffNoJM! KOGO1 .OAMecwriAtfPFSWSXHDDRMAHRSJeBRCA"M1.以人.N一fM1.1.全体人群.无任意DDR史无BRCA/PA1.82人聊均储向尼拉帕利伊匹木抗更优晚期胰腺癌免疫治疗小结 免疫单药或免疫联合吧向治疗在肤腕麴中疗效并不理 免发联合化疗在腕腺癌中的i台行初步探索显示疗效，但川期研究：信迪利卿川RFO1.FRINOX方案,未I1.g证实优于FO1.FRINOX方案 尼拉帕利咿匹木单抗初步结票显示明显优于尼拉帕利炳武杭,KMtt一研究结果随着精准医学的迅猛发展，靶向治疗、免疫治疗等均在晚期肝胆胰肿瘤中取得一定的进展。但目前的研究结果仍不能满足临床的需求，仍需进一步做更多的探索与研究。一肝事一馍免值修台治疗A.T双达.双文,双免己证实优于素拉笄尼.IEAPOo2时使结祟值得迸一步分析理索.二姣免依B股吧向ORR足鸟,免修联合"乏3期研究证据病相关性肝窟与非成相关性肝速治疗可16存在一定是於性，可晚是后续开展崎床研究K要考的因素之一二口于分子信息指号下的稿值治。是晚期Ie遢肿痛的要治疗M8(DH1.FGFR2HER2.BRAF),度伐利尤抗H合GP优于GP方重,免疫较益人髀熏夏进一步羯京免X他联合方重!京初见就我,仍有持迸一步探索三期化疗策制的优化可雀带来更大的朕免及治疗目前仍无U1.期证据支将.尼拉10利伊匹木羊抗初步结眼显示明显优于尼拉帕利炳武装F1.遇一步研究场娱值博期协参考文献：1.ShukuiQin,eta1.ESMO2022Abstract1.BA36.2KudoM.Durva1.umabp1.ustreme1.imumabinUnresectab1.ehepatoce1.1.u1.arcarcinoma.Hepatobi1.iarySurgNutr.2022;1.1.(4):592-596.doi:10.21037/hbsn-22-143.3Primaryresu1.tsfromthephase31.EAP-002study:Ienvatinibp1.uspembro1.izumabversusIenvatinibasfirst-1.ine(I1.)therapyforadvancedhepatoce1.1.u1.arcarcinoma(aHCC).4EfficacyofR1.Y-4008,ahigh1.yse1.ectiveFGFR2inhibitorinpatients(pts)withanFGFR2-fusionorrearrangement(fr),FGFRinhibitor(FGFRi)-naveCho1.angiocarcinoma(CCA):ReFocustria1.5Camre1.izumab(C)p1.usrivoceranib(R)vs.sorafenib(S)asfirst-1.inetherapyforUnresectab1.ehepatoce1.1.u1.arcarcinoma(uHCC):arandomized,phaseHItria1.6Eva1.uationofgemcitabineandpac1.itaxe1.versusgemcitabinea1.oneafterFO1.FIRINOXfai1.ureorinto1.eranceinmetastaticPancreaticDucta1.Adenocarcinoma:Resu1.tsoftherandomizedphaseIIIPRODIGE65-UCGI36-GEMPAXUNICANCERstudy.7HR070803p1.us5-FU/1.Vversusp1.acebop1.us5-FU/1.Vinsecond-1.inetherapyforgemcitabine-refractory1.oca1.1.yadvancedormetastaticpancreaticcancer:amu1.ticentered,randomized,doub1.e-b1.ind,para1.1.e1.-contro1.1.edphaseIIItria1.(HR-IRI-APC).