维生素D缺乏症诊疗规范2023版.docx

维生素D缺乏症诊疗规范2023版维生素D缺乏症(VitaminDdefkiency,VDD)是一个世界性的问题。维生素D缺乏引起钙、磷代谢紊乱，骨样组织钙化不良，导致骨骼生长障碍，在儿童时期即骨醵尚未联合以前发病的称佝偻病(rickets),在骨1.板已闭的成人中则发生骨钙化障碍，引起骨软化病(osteoma1.acia),也是骨质疏松症(OSteOPoro-SiS)的危险因素之一。【代谢与生理功能】(一)维生素D来源维生素D即是一种类皮质激素，其来源有两方面：1 .内源性人体皮肤含7-脱氢胆固醇，经波长290320nm的紫外线照射后首先转化为维生素D3前体，以后再转变成维生素D3(又称胆固化醇，cho1.eca1.cifero1.)。2 .外源性从摄入的食物获得，动物肝脏、奶油、蛋黄、鱼子、海鱼(如鳞鱼、雉鱼、沙丁鱼)及其鱼肝油是维生素D3的良好来源。植物性食物如蘑菇、蕈类中含麦角固醇，经紫外线照射后变成维生素。2(又称麦角骨化醇，ergoca1.cifero1.)o(一)维生素D的代谢维生素D?与维生素D3虽然在生化和生理上有精细的差别，但对人体的作用和作用机制完全相同，在以下的论述中如果在D后没有注明的话，所指的即包括两种维生素D。维生素D?是由存在于酵母、真菌中的麦角固醉经日光照射后转化生成。维生素D2与维生素D3在化学结构上相似，但是其生物学效应低于维生素D3o维生素D在小肠中以乳糜微粒形式吸收，胆盐促进其吸收。维生素D在血液中与a球蛋白(又称维生素D结合蛋白，vitaminDbindingprotein,DBP)结合后转运，先在肝脏线粒体经25-轻化酶系统作用转变为25-径维生素D25-(OH)Do肝脏中维生素D25-®化酶的作用受循环中25-(OH)D浓度反馈调节。25-(OH)D转运至肾脏近曲小管上皮细胞在线粒体内经I-轻化酶作用生成1.25-二轻维生素D1.,25-(OH)2D,它是活性最强的维生素D代谢衍生物。在组织培养中发现1,25-(OH)2D的作用比25-(0H)D大IOOo-5000倍，而维生素D对骨钙的动员仅有极少甚至没有作用。1,25-(OH)2D的生成直接受血磷浓度、甲状旁腺素与降钙素的调节，间接受血钙浓度调节。低血磷和甲状旁腺素可促进1,25-(C)H)2D生成；高血钙促进降钙素分泌，抑制1，25-(OH)2D合成；低血钙促使甲状旁腺素分泌增加1,25-(OH)2D的合成。(三)维生素D的作用维生素D对肠、骨、肾等靶器官的作用有以下几方面：1 .对肠道作用近年的研究认为维生素D作用的最原始点在肠细胞的刷状缘表面，钙进入刷状缘是一个需要能量的主动过程，使钙在肠腔中逆着电化学能的梯度进入细胞内，细胞质内有高度特异的1,25(OH)2D受体，这种维生素D受体复合物可以激活基因的转录，促进肠黏膜上皮细胞合成钙结合蛋白，对肠腔中钙离子有较强的亲和力，可促进小肠腔内钙转运，维生素D也能激发肠道对磷的转运过程，这种转运是独立的，与钙的转运不相互影响。2 .对骨骼作用与甲状腺协同使未成熟的破骨细胞的前体细胞转变为成熟的破骨细胞，促进骨质吸收，使旧骨质中的骨盐溶解，钙、磷转运到血内以提高血钙、血磷浓度；另一方面刺激成骨细胞促进骨样组织成熟和骨盐沉着。3 .肾脏促进肾近曲小管对钙、磷的重吸收，以提高血钙、血磷浓度。维生素D严重缺乏时会导致骨骼脱钙，是引起骨质疏松的主要原因之一。4 .对肌肉作用已证实骨骼肌上有维生素D的受体，因此维生素D另外一个很重要的作用是提高骨骼肌力和下肢的平衡能力，降低跌倒风险，从而减少骨折可能。目前的观点认为肌肉和骨骼同属运动单位，这两个组织不仅解剖结构上相邻，在功能上也存在密切的联系。肌肉数量减少、肌力下降的少肌症患者往往同时存在骨质疏松症。而维生素D的补充不仅能对骨骼直接产生益处,还能通过改善肌肉力量,调节平衡运动，间接促进骨骼健康。5 .其他生物学效应近年研究发现维生素D在全身各个器官都有其受体存在，维生素D对冠心病、肿瘤、糖尿病、肠易激综合征、帕金森等具有有益的生物学作用，但这些患者是否需要额外补充维生素D来预防疾病仍需进一步证实。【病因】维生素D缺乏的主要原因为：1 .日光照射不足如果有充足的紫外线照射，人的皮肤能产生足够的维生素Do产生维生素D的量与紫外线的强度、大气环境、照射时间和皮肤暴露的面积成正比。在冬春季节因寒冷缺少户外活动或多雾地区、工业城市空气污染严重、高楼林立都可使紫外线照射不足而引起维生素D缺乏。2 .维生素D摄入不足多见于在2岁前未进食有维生素D强化奶制品的婴幼儿和长期母乳喂养又没有及时补充鱼肝油的孩子。小儿由于生长速度迅速易引起相对缺乏，尤其在早产儿、双胎和低出生体重儿出生时体内维生素D、钙、磷储存少，出生后生长快易患佝偻病。多次妊娠和长期哺乳的母亲体内储备钙大量消耗，若维生素D摄入不足很快出现骨软化病。3 .维生素D吸收不良及活化障碍慢性乳糜泻、肝、胆、胰疾病影响维生素D的吸收利用。在老年人由于皮肤合成维生素D的效率降低和肠道维生素D的吸收率下降使骨质疏松症加剧。肝、肾严重病变影响维生素D轻化为活性的25-(OH)D和1,25-(0H)2Do4 .其他原因遗传因素：维生素D依赖性的佝偻病为常染色体隐性遗传综合征。I型为25-(OH)DIa轻化酶的功能受损。II型系基因突变致1,25-(OH)2D受体损害。药物：苯巴比妥可诱导肝微粒体酶改变，使维生素D25-轻化酶的活性下降，并促进胆汁分泌，使维生素D降解加快。从而降低血清中维生素D和25-(OH)D的浓度。【发病机制】维生素D缺乏时肠道内钙磷吸收减少，使血钙、血磷下降促使甲状旁腺分泌增加，后者有促进破骨细胞溶解骨盐作用，使旧骨脱钙，骨钙进入血中维持血钙接近正常。但甲状旁腺素可抑制肾小管磷的再吸收，以致尿磷增加，血磷降低。血液中钙磷乘积降低(<40),使体内骨骼成骨过程钙化受阻,成骨细胞代偿性增生,造成骨醵端及骨膜下骨样组织堆积，引起佝偻病及骨软化病。【临床表现】佝偻病和骨软化病是维生素D缺乏症在临床特有的表现。佝偻病发生于生长发育中的婴幼儿及儿童时期，骨软化病发生于成年人，临床表现存在明显的差别。(一)佝偻病1 .症状主要为精神神经症状见于佝偻病的活动初期和激期。小儿易激惹、烦躁、睡眠不安、夜惊、夜哭、多汗，由于汗水刺激，睡时经常摇头擦枕，以致枕后脱发(枕秃)。随着病情进展，出现肌张力低下，关节韧带松懈，腹部膨大如蛙腹。患儿动作发育迟缓，独立行走较晚。但这些症状都属于非特异性，很难同生理现象区别，仅作为早期诊断参考，不能作为诊断主要依据。重症佝偻病常伴贫血、肝脾大，营养不良，全身免疫力减弱，易患腹泻、肺炎，且易成迁延性。患儿血钙过低。可出现低钙抽搐(手足搐搦症)，神经肌肉兴奋性增高，出现面部及肌肉抽搐或全身惊厥，发作短暂约数分钟即停止。但亦可间歇性频繁发作。严重的惊厥可因喉痉挛引起窒息。2 .骨骼改变随着病情进展，出现骨骼改变，多见于佝偻病活动极期。骨骼的改变与年龄、生长速度与维生素D缺乏程度等因素有关：头部颅骨软化多见于36个月婴儿，以枕骨或顶骨为明显，手指压迫时颅骨凹陷，去掉压力即恢复原状(如乒乓球感觉)；6个月后颅骨增长速度减慢，表现为骨膜下骨样组织增生，额骨隆起成方颅，严重时可呈十字颅、鞍状颅。此外尚有前囱迟闭，出牙迟，齿质不坚，排列不整齐。胸部两侧肋骨与肋软骨交界处呈钝圆形隆起称“肋串珠"，以第710肋为显著；肋骨软化，受膈肌牵拉，其附着处的肋骨内陷形成横沟称为哈里森沟(HarriSOng1.oove);严重佝偻病胸骨前突形成鸡胸；胸骨剑突部内陷形成漏斗胸，由于胸部畸形影响肺扩张及肺循环，容易合并重症肺炎或肺不张。以上畸形多见于6个月岁。脊柱及四肢可向前后或侧向弯曲。四肢长骨干醵端肥大，腕及踝部膨大似“手镯”“脚镯”，常见于78个月，一岁后小儿开始行走，下肢长骨因负重弯曲呈膝内翻或膝外翻畸形。膝内翻畸形中两足靠拢时两膝关节距离在3cm以下为轻度，36cm为中度，6cm以上为重度。膝外翻畸形两膝靠拢时两踝关节距离在3cm以下为轻度，36cm为中度，6cm以上为重度。早期轻型佝偻病如能及时治疗，可以完全恢复，不留下骨骼畸形。重型至恢复期可遗留轻重不等的骨骼畸形，如方颅、鸡胸、膝内翻或膝外翻畸形，大多见于3岁以后。(一)骨软化病(OSteOma1.aCia)成年人维生素D缺乏主要表现为骨质软化病，特别是妊娠和哺乳妇女以及老年人容易发生。其特点是骨样组织钙化不良,骨骼生长障碍。常见的症状是骨痛、肌无力、肌痊挛和骨压痛。早期症状可不明显，常见背部及腰腿疼痛，活动时加剧，肌无力是维生素D缺乏的一个重要表现，开始患者上楼梯或从坐位起立时很吃力，骨痛与肌无力同时存在。患者步态特殊，被称为肌病步态(“鸭步”)，最后走路困难，迫使患者卧床不起。体检时患者胸骨、肋骨、骨盆及大关节处，往往有明显压痛。骨骼畸形有颈部缩短、头下沉、脊柱后侧凸等。不少患者发生病理性骨折。(=)骨质疏松症(OSteOPOrOSiS)骨质疏松症是慢性退行性疾病。其特征为骨密度降低、骨骼微观结构破坏，以骨骼疼痛、骨折风险增加为特征。维生素D缺乏和钙摄入量低是骨质疏松症和骨折发生风险的重要决定因素。当骨质疏松症患者的血浆25-(0H)D3浓度低于IOnmoI1.(4ngm1.)时，可能同时伴有血浆钙磷水平降低。(四)其他临床类型1 .先天性佝偻病多见于北方寒冷地区(如黑龙江省)。本病多见于早产儿、多胎、低体重儿、冬春季出生婴儿。母孕期有维生素D缺乏史，缺少动物性食品，少见阳光：或孕妇体弱多病，患肝肾或其他内分泌疾病。孕妇经常发生手足搐搦、腓肠肌痉挛、骨痛、腰腿痛等症状，重者可有骨软化病。新生儿临床可不明显，部分有易惊、夜间睡眠不安、哭吵，体征以颅骨软化，前囱大，直通后囱，颅骨缝宽，边缘软化为主，胸部骨骼改变如肋软沟、漏斗胸较为少见。X线检查腕部正位片是诊断本病的主要依据，先天性佝偻病显示典型佝偻病变化。血液生化改变仅能供诊断参考。2 .晚发型佝偻病多见于北温带地区。好发于冬末春初季节，5-15岁儿童。日晒不足，维生素D摄入不足，与生长速度较快或身高剧增等因素有关。临床表现为行走乏力、下肢疼痛，尤其是膝、踝关节或足跟痛，常诉腓肠肌痉挛。此外，尚有多汗、睡眠不安等症状。病程长者可有下肢变形(膝内翻或膝外翻畸形)，少数可见肋外翻或鸡胸等胸廓畸形。实验室检查显示25-(0H)D降低(V2496nmo1.1.),碱性磷酸酶增高30U(金氏法),血钙、血磷减低。X线腕部摄片可显示轻重不等的维生素D缺乏性佝偻病变化。根据实验室与X线检查可除外生长痛、风湿病、类风湿病等。【诊断】应根据有维生素D缺乏的病史、临床表现、血液生化检查及X线骨骼检查。后两者检查对非典型病例及佝偻病分期更有诊断意义。(-)血液生化检查佝偻病、骨软化病活动期血钙可正常或偏低正常2.2-2.7nuno1.1.(9-1.1.mgd1.)；血磷降低成人正常0.9-1.3mmo1.1.(2.8-4mgd1.),儿童正常1.31.9mmoI1.(46mgd1.),钙磷乘积V30(正常40)。血碱性磷酸酶增高正常1530U(金氏法),此法是诊断佝偻病常用的指标，但缺乏特异性，且受肝脏疾病影响较大。近年来提倡以骨碱性磷酸酶作为评价指标，正常参考值为AZOoP.g/1.。血清中碱性磷酸酶以骨碱性磷酸酶为主，为成骨细胞所分泌，当维生素D缺乏时该细胞活跃，血清中骨碱性磷酸酶升高，升高程度与佝偻病严重程度密切相关，对佝偻病早期诊断敏感性高。血清25-(OH)D正常水平为12200nmoI1.(580ngm1.);如果低下可确诊为佝偻病。血清1,25-(OH)2D正常水平为40160pmo1.1.(1665pgm1.),由于25-(OH)D的浓度比1,25-(OH)2D高三个等级，即使25-(OH)D处于低水平的维生素D缺乏患者也有足够的25-(OH)D-I轻化酶的基质，因此血清1,25(OHXD浓度对评价维生素D缺乏的价值不大。恢复期血液生化检查均恢复至正常。(-)X线骨骼检查佝偻病早期仅表现长骨干醵端临时钙化带模糊变薄，两边磨角消失，激期的典型改变为临时钙化带消失，骨醵软骨增宽呈毛刷样，杯口状改变，骨醵与干版端距离加大，长骨骨干脱钙，骨质变薄，骨质明显稀疏，密度减低，骨小梁增粗、排列紊乱。可有骨干弯曲或骨折。恢复期临时钙化带重现，渐趋整齐、致密，骨质密度增加。骨软化病早期X线可无特殊变化，大部分患者有不同程度骨质疏松、骨密度下降、长骨皮质变薄，有些伴病理性骨折。严重者X线表现脊柱前后弯及侧弯，椎体严重脱钙萎缩，呈双凹型畸形，骨盆狭窄变形，假性骨折(又称洛塞带，1.ooserzone)；成人骨软化病X线改变的特征为带状骨质脱钙，在X线片上出现长度从几亳米到几厘米不等的透光带，透光带一般与骨表面垂直。这些透光带常为双侧性和对称性，尤以耻骨、坐骨、股骨颈、肋骨和肩胛腋缘处为典型。用此法测定不同病期佝偻病骨矿含量，发现佝偻病初期和激期骨矿含量均下降，对佝偻病及软骨软化病的诊断有较大意义。目前较普遍采用的是双能X线吸收测量法，可准确测定骨矿含量和骨密度。【鉴别诊断】首先应与其他原因引起的佝偻病鉴别。对临床诊断为维生素D缺乏性佝偻病，经用足量维生素D30000p.g(120万IU)治疗后效果不佳，应考虑抗维生素D佝偻病，常与肾脏疾病有关。这类疾病包括：1 .维生素D依赖性佝偻病有家族史，I型发生于1岁以内婴儿，身材矮小，牙釉质生长不全，佝偻病性骨骼畸形。血液生化的特点有低钙血症，低磷酸盐血症，血碱性磷酸酶活性明显增高，氨基酸尿症。型发病年龄早，其特征有生后几个月脱发，皮肤损害同时具有I型的临床特点。2 .低血磷性抗维生素D佝偻病为伴性连锁遗传，亦可为常染色体显性或隐性遗传，故常有家族史。多见于1岁以后，23岁后仍有活动性佝偻病表现。常伴骨骼严重畸形。血液生化特点为血磷降低，尿磷增高。这类患者需终身补充磷合剂。3 .远端肾小管酸中毒为先天性远曲肾小管分泌氢离子不足，以致钠、钾、钙阳离子从尿中丢失增多，排出碱性尿，血液生化改变，血钙、磷、钾低，血氯高，常有代谢性酸中毒。该类患者有严重的骨骼畸形，骨质脱钙，患儿身材矮小。4 .肾性佝偻病可由于先天或后天原因引起肾脏功能障碍，导致血钙低，血磷高，1,25-(OH)2D生成减退及继发性甲状旁腺功能亢进，骨质普遍脱钙，多见于幼儿后期，有原发性疾病及小便、肾功能改变。佝偻病的骨骼系统改变如头大，前囱大、延迟闭合，生长发育缓慢应与呆小病、软骨营养不良等鉴别。呆小病有特殊面容，下肢短，伴智力低下，血钙、磷正常，X线检查骨化中心出现迟缓，但钙化正常。软骨营养不良，四肢粗短，血钙磷正常，X线显示长骨短粗和弯曲，干夥端变宽呈喇叭状，但轮廓光整。【预防与治疗】维生素D缺乏病的预防应从围产期开始，以1岁以内的婴儿为重点,系统管理到3岁，做到“抓早、抓小、抓彻底”。孕妇应有户外活动，多晒太阳，供应丰富的维生素D、钙、磷和蛋白质等营养物质。妊娠后期可口服补充维生素D10-20,xg(4008001Ud)°每日膳食摄入1Ooomg钙，不足的需用钙剂补充。新生儿期应提倡母乳喂养，尽早开始户外活动，接触日光。目前认为新生儿即有维生素D缺乏或亚临床维生素D缺乏的危险，从出生两周后即开始补充维生素D10>>gd（400IUd）,即使母乳喂养的新生儿也应补充维生素Do我国维生素D膳食推荐量为10fd（400IUd）°婴幼儿需采取综合性预防措施，如提倡母乳喂养，及时添加辅食，每日12小时户外活动、补充维生素D、增加维生素D强化奶制品的摄入等。对于早产儿、双胎、体弱儿生后即应补充维生素D20-25k（8001000IUd）,3个月后改为10U，gd（400IUd）o青少年、成年人、老年人和绝经期妇女亦应摄入维生素D和钙剂，以预防骨软化病和骨质疏松症的发生。【药物治疗】（一）维生素D的应用1.口服法治疗原则以口服为主，维生素D制剂选择、剂量大小、疗程长短、单次或多次、给药途径均应根据患者具体情况而定，强调个体化治疗。一般剂量为50100p,gd（2（M）O4 OOOIUd）,1个月后改为IoIigd（4001Ud）°成人每日服维生素D250-500fig（1.万2万IU）,治疗量持续用1个月后改为预防量。为防止同时摄入大量维生素A,宜用单纯维生素D制剂（维生素Dz片或胆维丁乳剂）。2.肌内注射凡有吸收不良或婴幼儿不能坚持口服者可考虑采用肌内注射维生素D37500（30万IU）作为突击疗法。活动早期或轻度患儿可肌内注射维生素D37500t（30万IU）1次。中度至重度者，可肌内注射维生素D37500憾（30万IU）23次，每次间隔12个月。上述剂量完成后1个月，仍以预防量口服维持至2岁。成人在激期也可肌内注射维生素D315000p.g（60万IU）；根据病情用12次海次间隔1个月。以后继续用预防量。治疗3个月后疗效不显著者，应查明原因，除外抗维生素D佝偻病。（一）钙剂中国营养学会推荐每日膳食钙的参考摄入量请见表20-3-8-1。奶和奶制品是钙的最好来源，其他有小鱼、小虾、豆制品、海藻和绿叶蔬菜。在补充维生素D时应适量给予钙剂。应选用含元素钙高、胃肠道刺激性小、无杂质污染和价格适中的钙剂。6个月以下婴儿曾有过手足搐搦症病史者，肌内注射维生素D3前3天宜先口服10%氯化钙5m1.,3次d,稀释后口服，以免刺激胃黏膜，由于氯化钙易引起高氯性酸中毒，服用35天后应改用葡萄糖酸钙0.5g,3次d,维持2周后减量。如因血钙过低引起手足搐搦症，应即刻以10%葡萄糖酸钙5 IOm1.加入25%葡萄糖液20m1.中缓慢静脉推注，防止由于血钙骤升而引起呕吐或心搏骤停。表20-3-81中国居民膳食钙参考摄入量单位：mg/d人群EAR3RNI"U1.d0岁200（AIc10000.5岁250（AD15001岁50060015004岁65080020007岁8001000200011岁10001200200014岁8001000200018岁650800200050岁80010002000孕妇（早6508002000孕妇（中81010002000孕妇（晚810100020乳母81010002000注："EAR指平均需要量；bRN"旨推荐摄入量；OA1.指适宜摄入量/U1.指可耐受最高摄入量；“一”表示未制定该参考值。附维生素D中毒正常情况下，体内对维生素D的代谢和血清钙、磷浓度的变化有一系列的反馈调节,所以一般不致使人中毒。长期服用大剂量维生素D,由于维生素D及其代谢物在血中过饱和可引起维生素D中毒(vitaminDintoxication)0对维生素D敏感者也可导致中毒。一般认为超过正常生理需要量50-100倍,如小儿每日用维生素D5OO/25O憾(2万5万IU),连服数周或数月即可发生中毒，关于维生素D的耐受量和中毒量个体差异颇大。误服大量维生素D制剂也可引起急性中毒。维生素D中毒的表现主要是高血钙症，异位性钙化及纤维性骨炎。异位性骨化可发生于多种脏器如主动脉、心脏、软组织，较严重的为肾脏钙化导致肾衰竭，发生于骨髓使骨硬化。临床表现为厌食、恶心、呕吐、头痛、乏力、低热、嗜睡、口渴、多尿，尿中出现糖、蛋白质、红细胞和管型、尿钙阳性。血钙3mmo1.1.(12mgd1.)oX线检查长骨干醵端临时钙化带密度增加及增宽，骨干皮质增厚，骨质疏松或骨硬化。如考虑有维生素D过量,应立即停药,限制钙和维生素D摄入。口服泼尼松每日2mgkg,也可使用降钙素每日50IOOIU肌内注射或使用二磷酸盐及补充水分，大部分患儿能恢复。儿保工作者应宣传勿滥用维生素D制剂，在应用突击疗法前，应询问以往用药情况，避免重复导致过量。