常用化疗药的临床应用.pptx
常用化疗药的临床应用,认识肿瘤,A,常用化疗药介绍,B,主要内容,2018全球癌症统计数据,2018年全球新增癌症病例将达到1810万人，死亡病例将达960万人。发病率：死亡率:最常罹患的癌症男 性：女 性：,肺癌,女性乳腺癌,结直肠癌,第一,第五,第二,肺癌,乳腺癌,癌症死亡首要原因,癌症死亡首要原因,全国恶性肿瘤新发病例数380.4万例，相当于平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7个人被确诊为癌症。,男性：211.4万例,女性：169.0万例,2018年全国最新癌症报告,发病率,年龄别发病率,0-30岁组恶性肿瘤发生率较低30岁以后开始快速升高80岁年龄组时达到高峰，之后有所下降,全国发病率前5位癌症,全国恶性肿瘤发病首位的是肺癌，其次为胃癌、结直肠癌、肝癌和乳腺癌。,正常细胞 过度增生与异常化 新生物（表现为局部肿块，血液系统肿瘤除外）细胞组织的异质性、浸润性及侵袭性是其基本特征。从分子水平看，肿瘤表现为核酸与蛋白质代谢的异常。从细胞水平看，肿瘤是一种生长失控、分化异常的细胞增殖病。,肿瘤,内外因素,1.定义,分类：良性肿瘤、恶性肿瘤（癌or肉瘤）部位：全身各大器官，组织均可发生（牙齿，头发除外）恶性肿瘤（癌or肉瘤）=癌症,肿瘤,2.良、恶性肿瘤区别,良性肿瘤,恶性肿瘤,在形态和功能上 细胞变异，形态和功能与 与正常细胞类似 正常细胞差别很大,细胞,生成特点,缓慢，少有出血 生长迅速，常有坏死、坏死、溃烂 溃疡,生长方式,膨胀性生长，界限 浸润性生长，界限不清 清除，多有包膜，多 楚，多无膜包膜，多不可活动，周围组织受 能推动，周围组织受破坏推移,无转移 可有局部转移或远处转移,转移趋势,预后,通常较好 预后差,肿瘤,促生长信号,逃避抑生长因子,逃避免疫摧毁,无限复制潜能,炎症促发肿瘤,组织侵犯及转移,促进血管生成,基因组不稳定及突变,抵抗细胞死亡,细胞能量异常,细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂,PDL1、PD1,EGFR抑制剂eg.吉非替尼，NSCLC,VEGF抑制剂贝伐珠单抗，结直肠癌、NSCLC,选择性抗炎药物,有氧糖酵解抑制剂,促凋亡凋亡BH3模拟物,PARP抑制剂eg.奥拉帕利，卵巢癌,HGF/c-Met抑制剂,端粒酶抑制剂,肿瘤的十大特征,3.肿瘤发病机制,获得性环境因素,细胞基因组突变,遗传基因突变,化学致癌物理致癌病毒致癌,激活癌基因,灭活抑癌基因,遗传因素,癌基因的表达和抑癌基因的丧失,恶性肿瘤发生,多克隆增生单克隆增生 异质性,转化和演进过程,肿瘤从本质上说是基因病,致癌因素,如：EB病毒可致鼻咽癌，吸血虫病人易得肠癌，黄曲霉可致肝癌、胃癌、,如PPM1D的基因的罕见突变与乳腺癌和卵巢癌风险增高有关联。,4.肿瘤的治疗方法,早、中期实体瘤最主要的有效治疗方法，60%的实体瘤以手术为主要治疗手段。但对已扩散的肿瘤，手术治疗只能作为姑息治疗手段,恶性肿瘤对放射线 最为敏感，X线和r线对恶性肿瘤抑制和损伤最强。有些肿瘤经过放疗甚至可以治愈或代替手术治疗，如鼻咽癌、食管癌、淋巴瘤,一种或数种化学药物，通过口服或注射达到治疗肿瘤的方法。不同肿瘤的化疗效果。如儿急淋、霍奇金淋巴瘤，治愈了可达50%以上。治愈率低，可延长生命的，NSCLC、非霍奇金淋巴瘤。姑息作用，减轻症状和痛苦，胃癌、食道癌等。手术前后的合理化疗，有助于提高疗效。,抗体、靶向药物治疗、抗生长因子受体的治疗、抗肿瘤新生血管的治疗、细胞因子疗法、基因治疗、体细胞疗法,改变体内内分泌环境的平衡，能导致某些肿瘤的消退，但内分泌治疗必须与其他治疗手段综合使用，否则就不能达到根治的目的。,认识肿瘤,A,常用化疗药介绍,B,主要内容,G1期：DNA合成前期，合成核糖体和蛋白质，为S期合成DNA作准备S 期：DNA合成期，完成DNA的合成和复制，需要拓扑异构酶的协助G2期：DNA合成后期，以S期合成的DNA为模板转录合成RNA，再翻译合成蛋白质，包括微管蛋白M期：有丝分裂期，生成两个含有全部遗传信息的子细胞,1.细胞周期,一、基础知识,1.细胞周期非特异性药物（CCNSC）和细胞周期特异性药物（CCSC）的区别,1.细胞周期非特异性药物（CCNSC）和细胞周期特异性药物（CCSC）的区别,1.细胞周期非特异性药物（CCNSC）和细胞周期特异性药物（CCSC）的区别,1.细胞周期非特异性药物（CCNSC）和细胞周期特异性药物（CCSC）的区别,2.细胞周期非特异性药物（CCNSC）细胞周期特异性药物（CCSC）,SDNA合成期,G2分裂前期,M分裂期,无增殖力细胞(进入老化即将死亡),G0静止期,G1DNA合成前期,2,3.肿瘤细胞的增殖动力学,非增殖细胞群（G0期）：生成缓慢的肿瘤，有许多细胞长期停留于G0期不进行分裂，对肿瘤药物不敏感，对药物敏感的增殖周期细胞被杀死后，G0期细胞进入细胞周期补充是肿瘤复发的根源,单药有效；选择作用于细胞周期中不同时相或不同代谢环 节的药物；药物作用不能有交叉耐药性；各药物的毒性不相重叠或不在相同时间出现；给药顺序应符合细胞增殖动力学的原理，以达 到杀灭更多肿瘤细胞。,4.联合化疗药物选择原则,1.细胞增殖缓慢的实体瘤：先非后特先用周期非特异性，可 杀灭大部分的细胞包括部分G0期的细胞，也使G0期细胞进入周期时相，后用周期特异性药物。2.增殖快速的血液病：先特后非先用周期特异性药物，杀灭大部分正在增殖的细胞，后用周期非特异性药物，使G0期进入增殖期，再重复用周期特异性药物。,5.周期特异性和周期非特异性联合谁先用谁后用？,抗嘌呤药6-巯嘌呤、硫唑嘌呤、喷司他丁,嘌呤合成,嘧啶合成,嵌入DNA中干扰转录RNA的药物，如放线菌素类、表柔霉素、吡柔比星、柔红霉素、多柔比星等,甾体激素药：雌激素、孕激素、雄激素,酶，如L-门冬酰氨酶,微管，如紫杉醇类，长春碱类,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA（脱氧核糖核酸）,蛋白质,RNA（核糖核酸）,破坏DNA结构和功能的药物烷化剂、丝裂霉素、博莱霉素、铂类,影响蛋白质合成和功能的药物，门冬酰胺酶、紫杉醇、长春新碱等,抗叶酸药甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞,抗嘧啶药氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥,DNA多聚酶抑制剂阿糖胞苷、吉西他滨、氟达拉滨,核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲,拓扑异构酶I，如伊立替康、拓扑替康。拓扑异构酶II，如依托泊苷、替尼泊苷,核蛋白体功能，如三尖杉生物碱,6.化疗药作用机制图谱,抗代谢药物：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫唑嘌呤、巯基尿、阿糖胞苷、伊立替康、依托泊苷等,破坏DNA结构和功能的药物：环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、博来霉素、平阳霉素、铂类等,干扰转录和阻止RNA合成的药物：柔红霉素、多柔比星、表柔比星、吡柔比星、伊达比星、米托蒽醌等,影响蛋白质合成的药物：紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨等,影响体内激素平衡的药物：他莫昔芬、来曲唑、依西美坦、氟维司群、托瑞米芬等,7.化疗药分类,二、常用化疗药介绍,其化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似，,竞争性与酶的结合，从而以伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重要酶的反应。,与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰DNA的正常生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，,代谢：为许多生物都具有的生物化学反应，例如能量代谢及物质代谢（氨基酸、蛋白质、核酸等物质的合成与分解）。,1,2,抗代谢药,1、抗代谢物抗叶酸,二氢叶酸还原酶抑制剂,二氢叶酸还原酶（DHFR）有高亲和力，可竞争性地与DHFR结合，阻止FH2还原成FH4，FH4 合成不足，使脱氧胸苷酸合成受阻，DNA和RNA的合成中断，产生细胞毒作用。,1、抗代谢物抗叶酸,1.抗代谢物抗嘧啶,氟尿嘧啶：抑制胸苷酸合成酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍。卡培他滨：氟尿嘧啶前体药替吉奥：替加氟+吉美嘧啶+奥替拉西钾替加氟：氟尿嘧啶前体药吉美嘧啶：是5-Fu分解代谢酶的拮抗剂，使替加氟转变为5-Fu的浓度增加，奥替拉西钾：抑制消化道中的5-Fu转变为5-FuMP,降低消化道毒性降低。,1.抗代谢物抗嘧啶,胸苷酸合成酶抑制剂,3.抗代谢物抗嘌呤,作用机制：一种免疫抑制剂 硫唑嘌呤是6-巯基嘌呤的咪唑衍生物，抗肿瘤：向DNA链内掺入硫代嘌呤类似物，而导致DNA破坏。免疫抑制：通过多种途径抑制核酸生物合成，从而阻止参与免疫识别和免疫放大的细胞的增生,适应症：急慢性白血病 器官移植排斥、慢性类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮,注意事项：药学监测：至少每周进行一次包括血小板在内的全血细胞计数检查毒性可能随肾功能不全而增强，建议按照正常剂量的下限给药，并应密切监测血液系统的反应,4.抗代谢物DNA多聚酶抑制剂,阿糖胞苷：体内先转化为5-磷酸核苷酸、二磷酸和三磷酸核苷酸，它们的积聚 DNA 吉西他滨：二磷酸核苷 三磷酸脱氧核苷 三磷酸核苷 渗入DNA DNA RNA 氟达拉滨：在胞外去磷酸化 胞内磷酸化 三磷酸盐 抑制核苷酸还原酶、DNA聚合酶、DNA引物酶和DNA连接酶 DNA,4.抗代谢物DNA多聚酶抑制剂,5.抗代谢物核苷酸还原酶抑制剂,临床应用：1.治疗慢性粒细胞白血病（CML）、并可用于马利兰耐药的CML，2.对黑色素瘤、肾癌、头颈癌有一定疗效，与放疗联合对头颈癌及宫颈鳞癌有效。,作用机制：阻止核苷酸还原成脱氧核苷酸，干扰嘌呤及嘧啶碱基生物合成，从而抑制DNA合成。,注意事项：药学监测：定期监测血象治疗时，应适量增加液体摄入量，以增加尿量及尿酸的排出。与放疗合用时，应在放疗前7日开始给药,6.抗代谢物拓扑异构酶抑制剂,伊立替康：是喜树碱的衍生物，特异性地作用于拓扑异构酶 I。拓扑异构酶 I 通过可逆地断裂 DNA 单链使 DNA 双链解旋。阻止断裂的单链再连接，破坏DNA的双链结构。,依托泊苷：鬼臼毒素衍生物，主要抑制DNA拓扑异构酶-II活性，与其结合形成稳定的DNA-Topo-Ep复合物，阻止了其联接DNA链的功能。从而使DNA双链结构断裂，呈断片化，显示明显的杀细胞作用。阻断细胞在G2期。,6.抗代谢物拓扑异构酶抑制剂,破坏DNA结构和功能的药物,1.烷化剂,本类药物可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基、巯基以及嘌呤基等烷基化，从而改变其结构和功能、使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。本类药物对肿瘤细胞选择性低，故而毒性大。,1.烷化剂,胃肠道反应、肾毒性：顺铂卡铂、奈达铂 奥沙利铂、洛铂骨髓抑制：奈达铂卡铂顺铂奥沙利铂、洛铂神经毒性：奥沙利铂奈达铂卡铂顺铂洛铂,2.铂类,一代：顺铂二代：卡铂、奈达铂三代：奥沙利铂、洛铂,通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制,2.铂类,3.抗肿瘤抗生素,抑制癌细胞DNA的合成和切断DNA链，抑制DNA、RNA及蛋白质合成,3.抗肿瘤抗生素,嵌入DNA干扰转录和阻止RNA合成,作用机制,干扰微管蛋白形成的药物，紫杉醇类、长春碱类阻止原料供应的药物,门冬酰胺酶干扰核糖体功能的药物，高三尖杉,影响蛋白质合成的药物,1.干扰微管蛋白-紫杉醇类,1.干扰微管蛋白-长春碱类,激素类,1.芳香化酶抑制剂,绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素的前体-雄甾烯二酮，在脂肪、肌肉和肝脏，经芳香化酶而使之转变成雌激素。抑制雄激素转变为雌激素。,来曲唑：绝经后的晚期乳腺癌阿那曲唑：绝经后ER+的晚期乳腺癌。ER-，但TAM有效的患者。依西美坦：以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者,2.抗雌激素,雌激素的竞争性拮抗剂，与胞浆内的雌激素受体（ER）相结合，形成药物ER复合物进入细胞核内，进而与雌激素依赖基因结合，从而调节由于雌激素引导的特异mRNA和蛋白质的合成，阻止肿瘤细胞的分化、增殖,1.他莫昔芬（TAM）：ER+的乳腺癌2.托瑞米芬：疗效相当于或高于TAM，且副作用轻，可用于TAM无效的乳腺癌患者，绝经后的乳腺癌,3.促黄体激素释放激素激动剂,通过对垂体持续刺激，抑制垂体分泌LH和FSH，引起男性血清睾酮和女性血清雌二醇的下降，即雄激素，雌激素下降,戈舍瑞林：前列腺癌、绝经前和绝经期的乳腺癌、子宫内膜异位症 亮丙瑞林：闭经前且ER+的乳腺癌和前列腺癌 曲普瑞林：前列腺癌、乳腺癌、儿童性早熟、辅助生育术,（曲普瑞林是戈舍瑞林衍生物，较戈舍瑞林作用快，半衰期更长，更高效）,THANKS,
