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虚拟临床试验应用现状及趋势关键词：虚拟临床试验：建模与仿真；模型引导的药物研发摘要虚拟临床试验是通过计算机模拟技术进行的临床试验，其突破r传统临床试验的限制，具有节省时间、降低成本、减少人体试验风险等优势。随着群体药代动力学、基于生理的药代动力学、系统定量药理学、人工智能等利用计算机进行建模与仿真新技术的应用，虚拟临床试验医疗健康领域已成为重要发展方向。本文将对虚拟临床试验的内涵、方法及未来发展趋势作初步综述，旨在为新技术、新方法在临床试验中的应用提供参考与借鉴。正文临床试验是一种评估新药物、治疗方案或医疗器械安全性和疗效的医学科学研究方法。在传统临床试验中，研究人员可以通过直接观察受试者的疗效和不良反应，收集和分析试验所获得的数据，为临床治疗提供真实、可靠的数据支持口。但是临床试验常具有研究成本高昂、研发周期长、研发风险高等特点。首先，全球临床试验的数量每年以7%8%的速度递增2,用于新药临床试验的费用也以每年约6冬的速度增长，预计到2030年将达852亿美元3,社会经济资源负担巨大。其次，从I期的首次人体研窕，到I1.期临床探索阶段，再到川期确证性临床阶段，一个新药的成功上市，往往耗匏610年的时间。此外，新药临床试验往往需要申办方、合同研究组织(COntraCtResearchOrganiZatiOn,CRO)、临床机构管理组织(SiteManagementOrganization,SMO)、研窕团队、医疗机构、药政监管部门等多个机构、部门的通力合作，是一项复杂而庞大的系统工程。但尽管有如此大的投入，新药临床试验仍有可能面临受试者招募困难、患者流失、数据质量参差不齐、罕见病或特定人群难以开展研究等问题。最后，新药临床试验的整体成功率通常较低，一般不到10机4-5。这意味者只有极少数药物能够从临床试验中脱颖而出并成功获得批准上市。因此，如何缩短研发周期、减少临床试验阶段的风险是申办方、研究者等多方需要共同面对的难题，发展新的临床试验技术以降低成本,已成为各国新药创新转化亟需解决的问题。虚拟临床试验作为临床试验的新技术、新方法，在国外已经成为各国临床试验发展的重要方向。美国、欧洲国家等在虚拟临床试验领域具有较为成熟的研究和实践经验。许多制药公司和学术机构都在积极探索虚拟临床试验的应用，以提高药物研发的效率，降低研发成本。在国内，计算机建模虚拟临床试验起步较晚，目前仍处于发展初期,但逐渐受到重视和应用。一些研究机构、大型医院和制药企业正在积极探索虚拟临床试脸的应用，通过建立模型进行仿真来评估新药的安全性和疗效。1虚拟临床试验的内涵虚拟临床试验(virtua1.c1.inica1.tria1.s,VCT),是指通过研究机体对药物的处置和药物发挥作用的各个环节及其影响，将这些过程的重要因素进行数学概念化和抽象化，建立起相应的数学模型进行计算机模拟的临床试验。其可以系统整合药物和生物系统相互作用的信息，发现并建立新的规律，并通过计算机系统表达出来，以提高临床研究决策效率和优化治疗方案6。虚拟临床试验涉及多个学科领域，包括临床医学、临床药理学、生物统计学、计算机科学等。其不断对这些学科的知识体系进行重组和整合，逐渐发展成为具备一定特征的交叉学科。通过建立数学模型和计算机模拟，虚拟临床试验可以模拟药物在人体内的药动、药效和副作用等过程，以预测药物的安全性和疗效，快速、低成本、高效率地评估创新药物，为药物研发和临床实践提供决策支持。虚拟临床试验与去中心化临床试验的概念不全相同，去中心化临床试验是指利用移动电子设备应用程序、电子检测设备和在线社交参与平台等技术,来执行部分或全部试验相关活动在传统临床试验中心以外地点进行的临床试验6-8。而虚拟临床试验可以在计算机上进行大规模的试验模拟和数据分析，评估新药的疗效和安全性，优化治疗方案，节约人体试验的病例数和降低研发成本。2虚拟临床试验的研究方法当前,群体药动学(popu1.ationpharmacokinetics,PopPK),药代动力学/药效动力学(pharmacokinetics/pharmacodynamics，PKPD),群体药代动力学/药效动力学(popu1.ationpharmacokinetic/pharmacodyna-mics>PPKPPf),基于生理的药代动力学(physio1.ogica1.1.y-basedpharmacokinetics,PBPK)，定量系统药理学(quan1.itaiiVcsystemspharmaco1.ogy,QSP)等定量药理学相关的建模与仿真技术以及人工智能(artificia1.inte1.Iigcncc,A1.）技术已被广泛地应用到虚拟临床试验领域9T2。各技术方法的简要概括与技术路线见表113T9图Io»1用于诔M立务究方金的愎饰与喝fro.优俗MMfthPK,t（“母分号虞/个M向变好.个体内变计.场M复A第网京C）*q*小网人#*生j三4、传般岸H钵例利用*WM的彩府OiWttXTftttAtr1.Wfift¾Wrt1ftt口.r用物A小讨人m中的府q及X（4Mw-ftwmfr.*wwmnnHi<ttmrxft<9定HM的色味tux.并只。敢飘的喷VW可C）。孙用学IW关H停体不均价.彳跳皿先分夕以个体之MWA>H臬”打*人S00U（fcaFi物在大M的标成.W嬉牝分H6n¼4cf!.OfftMAA（箝孙段Q学的你VHMUI火n计”杵本送小mm宛mH不当或rr拿2缉事代我U林人E.姑果“nt文包或不11人"性IwK”（I）MfHIHtAtriiijiMcm.m儿鱼.牛t.0<人.Hffm使小全军入同（2）nffmwmOi呵斤*用1HR病相体州的皆西勒机”件明号H1.剧(”HRH收彩的VWH.R价S1fh<A节+的枚伍*.便刖。体的f>8twr模P的他好Hfc(2PBFKUWrt<9><1.如校火母、B敢的(nWdiGnweti等M比惟傕m?S臬ZBRfAX5P(I)MKt7(B1星统'IW7«P.母介¥说WWA.成收通*、人口抬枝警发«(2»M>m:“槽通竹轲6个4物条慎中的“川机制和ttOi"IM4HW.1Wh<1.HttXWtriSPIePIia条的ft）1.5P.Zt!M*史。*的HUUWHq火<21HI色以战学.西学.教学JH1.MK学多学KM介*人46方*«A（ttff1rRnttm,延枯“国制与.，多数、（M41M*伸为或取QIAI1.HtMrHa介卷为Hf1.C逋行馀介分析,JtHRM在学目统通打）厦修M（HMt收i附人IH1.tGd1.a<MU4俯展ma上产格m9（2）人IWtfc算他的决过W比aM柒,MHWKfT11WWWemO1.AIWtt：阳"住i1WH件件JM舲HttC集.“I不姐过第惘网”爻化可解,乏正N力.送04&校IVCiiIbM的球场«）依州人IW偷与行«!餐味M9力及大收的十大庆厅RIX.保炉工彳般M的国爻M*个强的粕缠.工要区取阳府岭描色比保数IK的他由他充整性ff1.ff1.回图1虚拟临床试验部分建模方法简要技术路线图PopPK是虚拟临床试验研究方法之一。PopPK是药动学的一个分支，是指研究给予标准剂量药物时，血药浓度在个体之间的变异性与个体的各种协变量如年龄、性别、身高、体重、疾病状态等之间的关系1879。相较于传统药动学，它进一步考虑了个体之间的变异性和不确定性。群体药动学制药工业指南最早由美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FD,)于1999年发布,其中对PoPPK进行了如下定义：“群体药动学是在目标人群中，鉴别影响药动学的生理和病理等因素。这些因素带来的影响具有临床意义，须据此进行剂量调整"。P。PPK研究可以充分利用药物研发中各个阶段的试验信息，将不同试验设计的临床研窕数据进行汇总分析，以更准确地描述药动学特征，并根据这些特征进行剂量选择和临床试验模拟，从而比较和优化给药方案。此外，通过群体分析还可以对药物-药物相互作用、药物-食物相互作用进行模拟20。PopPK可以模拟不同协变量水平的药物暴露量变化，如不同程度肝肾功能不全、不同体重等，更准确地预测药物在目标人群中的药动学特征及变异性，有助于部分豁免临床试验、优化药物开发策略和个体化治疗方案的制定。此外，PopPK还可以帮助研窕人员理解药物的剂量-效应关系、药物的药代动力学特性以及个体差异对药物反应的影响19。虚拟临床试验中应用PopPK为药物研发和临床实践提供了更准确、高效的评估手段。未来，随着数据积累和计算能力的提升，P。PPK在虚拟临床试驶中的应用将进一步扩大，并为个体化医疗和精准药物治疗带来更多机会和挑战。案例1：DOSne等21基于6项临床研究的数据汇总，建立了厄达普尼的PopPK模型，采用带有滞后时间的一级动力学过程的三室模型来描述厄达替尼在单剂和多剂给药后的药动学特征，了解临床相关的协变量，并量化厄达普尼药动学的个体间和个体内变异性。初步研究结果显示，肾功能是影响厄达替尼口服清除率的显著因素之一。但是经过进一步研究，通过对轻、中、重度肾功能不全的人群进行模拟，发现所有协变量效应的变化幅度均在可接受范围内，因此无需进行剂量调整。此项PopPK研究结果将后期临床试验剂量选择及方案设计提供了基础，并加速了该药的临床研发成功。2.2 基于生理的药代动力学PBPK模型在虚拟临床试验中同样有着有广泛的应用。PBPK模型是通过整合药物模型（如药物理化性质、体内吸收、分布、代谢和排泄等特征）、人群模型（如目标人群生理参数、解剖参数等）和给药方案（如口服、静脉给药速率等）等信息，定量描述药物在人体内的药代动力学方法22-24。PBPK模型作为药动学在虚拟临床试验的一种研究方法，是对房室模型的进一步补充，可以在器官水平上深入探索药物的药动学规律。它能够预测药物在特定人群和特定组织器官内随时间的变化过程，并基于机体解剖结构和生理条件，在器官水平对药物的药动学过程进行更为详细的描述和模拟25。在虚拟临床试验中，PBPK模型可以帮助研究人员进行药物剂量选择、给药方案优化和药物相互作用评估等。特别对于儿童、孕妇、老年人、肝肾功能不全等特殊人群难以开展临床试验的情况，利用PBPK可以构建虚拟人群，通过虚拟临床试验代替不必要或难以实现的真实世界临床研究,预测药物在该类人群中的药动学特征，从而部分豁免特殊人群26-28O（1）儿童：儿童因为生理发育不完全和体重变化较大，药物代谢和排泄过程随着生长发育有明显的变化，并与成人存在差异。PBPK模型可以根据儿童的生理参数和药物动力学特征，预测药物在儿童体内的药物浓度和药效，从而优化儿童用药方案。（2）老年人：老年人常常存在机体功能下降和多种疾病的共存，药物代谢和排泄能力可能发生改变。PBPK模型可以考虑老年人的生理参数和药物动力学特征，预测药物在老年人体内的药物浓度和药效，帮助制定个体化的老年人用药策略。（3）孕妇：孕妇因为生理状态的改变和体内胎儿的存在，药物在孕妇体内的吸收、分布和排泄可能发生变化。PBPK模型可以结合孕妇的生理参数和药物动力学特征，预测药物在孕妇体内的药物浓度和对胎儿的影响，从而指导孕妇用药的安全性评估和剂量优化。虚拟临床试验中使用PBPK模型可以缩短实际临床试验的时间和降低成本，提高药物研发的效率和安全性。同时，PBPK模型可以在虚拟环境中进行多次试验模拟，优化临床试验设计。通过预测不同剂量和给药方案效果，可以减少实际试验中的不确定性，提高试验的效率和可靠性；通过模拟不同剂量和给药方案的效果，可以指导临床试验的设计和药物治疗的个体化，从而更好地满足临床的需求。案例2：WiI1.mann等29利用临床前相关数据，“自下而上”开发了利伐沙班成人PBPK模型，并用I期试验数据集对模型进行了验证。然后，通过生理信息、年龄相关的清除率和蛋白结合率等参数,将该成人PBPK模型外推到儿童，进一步模拟了利伐沙班在虚拟儿童人群中的药代动力学特性。研究结果表明，在体重20kg的患者中，药物的暴露量明显低于成人等效剂量的暴露量。基于模拟结果，此研究建议上调低体重儿童患者的给药剂量。这项研究开发的儿科PBPK模型可以用于探索利伐沙班在儿童中的药代动力学，并为儿科患者的临床试验方案设计提供了参考30。2.3 定量系统药理学QSP是一门新发展起来的针对药物临床前和临床转化而进行研窕的综合性学科。美国国立卫生研究院在QSP白皮书中对其有明确的定义：QSP是一门融合了经典药动学、药效学与系统生物学的概念，利用机制性数学建模进行药理学研究的学科31。与PoPPK、PBPK等不同的是，QSP往往需要根据药物不同的研究情况从头设计数学模型，因此具有更高的灵活性和复杂程度。QSP旨在通过数学建模和计算机模拟，系统研窕药物在生物系统中的作用机制和效应。它将药物、靶点、信号通路、细胞、组织和整个生物体等多个层次的信息进行集成和分析，以更全面地理解药物的药理学特性。QSP模型涵盖了多尺度生物学信息，从药物、疾病、机体等角度，利用计算机仿真技术建立数学模型32-33。之后根据已有的试验数据，对模型中的参数进行估计和优化，以使模型能够准确地预测药物效应和安全性。同时，还需要使用独立的数据集对模型进行验证，评估其预测能力和可靠性。根据模型中的参数和方程，可以通过设定不同的个体特征（如年龄、性别、疾病状态等）来生成虚拟患者群体。这些虚拟患者可以代表不同人群中的患者，并用于模拟疾病进展和药物效应，还可以进行不同药物剂量和方案的模拟，评估药物的疗效和安全性。根据模拟结果,可以优化临床试验设计，选择最佳药物剂量和给药方案，以提高试验的成功率和效率。通过QSP模型，研究人员可以预测药物在不同剂量和给药方案下的效应，优化药物疗效和安全性，并指导药物开发和临床试验设计33-34O这种综合性的研窕方法使得我们能够更好地理解药物的作用机制，并加速药物研发过程中的决策制定35.目前,QSP在肿瘤36-38、心血管疾病39、自身免疫类疾病40、代谢性疾病41等领域均有一定的应用32。案例3：SoVe等42使用QSP模型对肝细胞癌患者进行了纳武利尤单抗和伊匹利单抗联合使用的虚拟临床试验。此模型包含了免疫细胞和癌细胞相互作用导致抗肿瘤效应的生物学机制，并结合文献通过计算机模拟生成虚拟患者进行临床试验。随后，使用纳武利尤单抗和伊匹利单抗联合治疗晚期肝细胞的临床试验数据进行模型优化与校准，成功预测潜在生物标志物对免疫阻断疗法的重要性。这是第一个带有免疫检存点抑制剂的肝细胞癌QSP模型，模型预测结果与临床观察到的真实结果相似度很高。这项研究表明，利用对基本病理生理学的机械理解，QSP模型可以辅助患者的选择和临床试验的设计，加速药物研发进展。2.4 人工智能AI是实现虚拟临床试验的重要技术之一。它通过复杂的计算机算法，利用机器学习、深度学习等对医疗健康大数据进行整合并做出预测43-44。目前,使用A1.进行建模与仿真的算法有很多,如人工神经向量、蒙特卡罗、决策树、马尔可夫模型等45-46。尽管有多种算法可进行建模，但由于A1.对医学、统计学、计算机、数学等不同学科交叉融合的需求更高，利用AI进行计算医学相关的建模与模拟仍然有着较高的门槛。AI可以通过对已有数据的“训练与学习”，综合考虑疾病、患者、药物三者的特点，通过计算机算法构建基于模型和虚拟受试者，从而进行临床试验的仿真。需要注意的是，AI与医药是交叉领域，计算技术和医药科学之间存在显著差异，因此需要建立踏学科的沟通和协作机制。AI在虚拟临床试验中的应用为药物研发和个体化治疗提供了新的方法和工具，但仍需要进一步的研究和验证，以实现其在临床试验中的广泛应用47。案例4：CarIier等48利用A1.技术在200个虚拟受或者上进行了一项虚拟临床试验，以研究骨形成蛋白对于儿童罕见病先天性胫骨假关节的治疗效果，解决小儿患者人群难以开展临床试验的挑战。此研究中，虚拟受试者被随机分成两组，一组接受骨形成蛋白治疗，另一组作为对照组。研窕结果显示，骨形成蛋白治疗显著减轻了先天性胫骨假关节的严市程度。同时，研究人员利用机器学习将虚拟受试者分为不良反应者、无反应者、有反应者和无症状者，以寻找可预测先天性胫骨假关节临床治疗效果的潜在生物标志物，为这一儿童罕见病的治疗提供新的研究方向。3虚拟临床试验面临的挑战虚拟临床试验作为一种新兴的临床试险研究方法，如上所述，尽管具有许多潜在的优势，但仍然面临着如下挑战和风险49-51。第一、建模数据和模型的可匏性需要质量良好的动物实验和临床试验数据做支撑：建模数据的可靠性与模型的稳健性和预测性能密切相关。真实、可靠的建模数据可以提供更准确的预测效果，为虚拟临床试验提供有力的支持。如果建模数据不可靠，模型很可能无法准确地捕捉到真实的患者特征和疾病进展规律，从而导致预测结果的不准确性，进而得出不准确的结论和建议，导致不恰当的试验方案或政策制定。因此，需要在真实世界中实施质量优良的动物基础研究和人体临床研究，并用这些研究数据做基础，为建模数据的准确性提供保证。第二、虚拟临床试验缺乏真实世界R复杂性，需要不断根据实际情况优化：虚拟临床试验往往无法完全模拟真实世界中的复杂情况。实际临床工作中的患者具有多样化的个体特征、疾病状态和治疗反应,而虚拟临床试验可能无法涵盖所有方面。例如，虚拟临床试验可能无法对患者生理、病理等特征做出精准的动态描述。因此，在设计虚拟临床试验时，需要权衡如何在虚拟环境中尽可能地模拟真实世界的更杂性。第三、虚拟临床试验的合法性和可接受性受到监管部门监管科学水平发展的制约。传统的临床试验监管框架主要针对传统的实地临床试验设计，而虚拟临床试验采用了新的技术和方法，需要对相应的监管框架进行更新。监管机构需要重新评估和制定适用于虚拟临床试验的规定和指南，以确保其符合法律、伦理和安全要求。虚拟临床试验涉及使用虚拟受试者进行模拟，这引发了一些伦理和道德问题。例如，虚拟受试者的隐私和安全是否需要保护以及如何处理虚拟试验对真实患者的影响等问题。第四、虚拟临床试验的可解释性和可复现性需要进一步规范，以获得社会的认可。虚拟临床试验所使用的模型和算法往往是复杂的，这使得研究人员难以理解模型的决策过程以及对于模型结果的解读需要更加谨慎。同时，由于虚拟临床试验的特殊性，其结果的可发现性也成为一个挑战。因此，需要努力提高模型和律法的准确性，并确保结果的可复现性，以增加虚拟临床试验的可信度和可接受性。4结语当前，中国在虚拟临床试验方面的研究和实践主要集中在学术界、医疗机构和一些制药企业。一些研窕机构和大型医院正在探索虚拟临床试验的应用，通过建立模型和进行仿真来评估新药的安全性和疗效,以希望达到部分豁免临床试验的目的。此外，一些制药企业也开始尝试使用虚拟临床试脸来辅助药物研发和决策。重视临床转化，生成虚拟患者，开展虚拟临床试验，在患者药物反应预测、新标志物发现、患者亚组分层上产出高级别的数字化证据，来实现有效补充甚至部分替代临床试验，是业界对计算机建模与仿真进行临床转化、服务临床试验的一个重要战略目标。未来，随着科学技术的发展，虚拟临床试验的技术会越来越成熟，但虚拟临床试验在发展过程中依然面临数据可嵬性、模型准确性、监管和伦理、跨学科合作等风险和挑战。虚拟临床试验的发展仍需要进一步研究和验证，以实现其在临床实践中的广泛应用。利益冲突：无。