HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识.ppt

中国抗癌协会HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,曲妥珠单抗使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代,分子靶向,Rayter&Mansi.Medical Therapy of Breast Cancer 2003,化疗,放疗,3000 BC,1500s,1800s,手术,激素治疗,1937,1950,1997,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关,Slamon DJ.et al.Science 1987,235:177182.,时间（月）,总生存概率,无疾病生存概率,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2无扩增（n=52）,HER-2扩增（5个拷贝）,HER-2扩增（5个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,HER-2扩增（2个拷贝）,HER-2的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关,HER-2是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向HER-2药物的预测指标,预后因素（所有患者）TNM 分期组织学分级组织学类型激素受体状态HER-2 表达淋巴结和脉管浸润,霍临明等,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2006;10:631-633,HER-2 检测方法比较,操作和判读方法与IHC相似 同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高 国内有多家中心可以进行 检测成本约1500 RMB/例,准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高 3000 RMB/例 国内可此项检测单位少,成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单 成本80120RMB/例,免疫组织化学（IHC）检测HER2受体蛋白过度表达,荧光原位杂交(CISH）,乳腺癌HER2检测指南,中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.,检测HER2基因扩增的水平,显色原位杂交(FISH）,HER-2 检测现状,国际多中心研究(B-31)也有18-26%的误差国内阳性率报道 6 50%(实际上 20%左右)普遍存在假阳性(过去)假阴性(现在)病理医生的”保守心理”样品固定、保存很重要内部、外部质控都很重要,HER2检测的标准化进程,首次检测采用IHC,实验室应符合开展I H C方法检测HE R-2的质量认证标准,不符合,符合,IHC检测,IHC 0,+,IHC+,IHC+,将标本送至参比实验室,HER-2（）,交界性结果,HER-2（+）,FISH检测,首次检测采用FISH,实验室应符合开展FISH方法检测HE R-2的质量认证标准,不符合,符合,FISH检测,将标本送至参比实验室,FISH（）,交界性结果,FISH（+）,HER-2（）,HER-2（+）,IHC检测,再次FISH检测,计数更多细胞,HER-2（）,交界性结果,美国 ASCO乳腺癌HER2检测病理学指南 我国中华病理学会2009乳腺癌HER2检测指南（中华病理学杂志2009年12月第38卷第12期）,乳腺癌临床实践指南（NCCN中国版）2009年第一版.,HER-2检测原则,浸润性乳腺癌,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER-2检测和结果判定（1）,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识标准HER-2检测和结果判定（2）,如果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2 阳性或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会建议进行HER-2的重新检测可以用原发肿瘤标本更提倡复发病灶再活检方法可以用IHC或FISH,比值2.2,FISH检测,临界值：1.8-2.2,比值1.8,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,12,NCCTG 9831,1年曲妥珠单抗,4 x AC,12 x,紫杉醇,80 mg/m2,Breast InterGroup,HERA,BCIRG 006,Adjuvant Breast Cancer,淋巴结阳性和高危淋巴结阴性,HER2+,FISH,4 x AC,60/600 mg/m2,4 x 多西他赛,100 mg/m2,6 x,多西他赛和铂类,75 mg/m2,75 mg/m2,or AUC 6,N=3150,AC,T,AC,TH,TCH,NSABP B-31,HER2+,IHC or FISH,4 x AC,4 x,紫杉醇,175 mg/m2,1年曲妥珠单抗,1年曲妥珠单抗,2年曲妥珠单抗,1年曲妥珠单抗,1年曲妥珠单抗,超过13,000例病例，4项早期辅助治疗,超过13,000例病例，4项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有DFS优势,3,4,3,中位随访时间,年,DFS 获益,B-31/N9831 ACPH,HERA 化疗曲妥珠单抗 1 年,BCIRG 006 ACTH,0,1,2,倾向曲妥珠单抗治疗,倾向非曲妥珠单抗治疗,HR,Gianni et al 2009;Slamon et al 2006;Romond et al N Engl J Med 2005,0,1,2,B-31/N9831 ACPH,3,HERA CTxH 1 年,4,OS 获益,BCIRG 006 ACTH,3,倾向曲妥珠单抗治疗,倾向非曲妥珠单抗治疗,HR,中位随访时间,年,Gianni et al 2009;Slamon et al 2006;Romond et al N Engl J Med 2005,超过13,000例病例，4项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有OS优势,HERA 研究设计,HER2-阳性可手术乳腺癌(IHC 3+and/or FISH+)n=5102,手术+(新)辅助化疗+放疗,赫赛汀 q3w x 1 年,观察组,2005年5月16日时观察组患者情况,1698 例患者初始分配至观察组,1354 例患者无病生存,5月16日,2005,344 例患者出现DFS事件或失访 198 例出现DFS 事件后仍生存,344 例不符合交叉曲妥珠单抗治疗标准,885 例交叉 接受曲妥珠单抗治疗,469 继续留在观察组,Gianni et al 2009,100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,48,36,42,随机化后月,16981703,15641619,14401552,13631485,12971414,12401352,712854,11801280,9921020,风险患者数,事件458369,4年DFS72.278.6,HR0.76,95%CI0.66,0.87,p 值0.0001,1年曲妥珠单抗,观察,6.4%,患者(%),Gianni et al 2009,HERA：1年的曲妥珠单抗治疗显著延长DFS,100,80,60,40,20,0,0,无病生存患者(%),6,12,18,24,30,36,42,48,选择曲妥珠单抗治疗组,风险患者数,Gianni et al 2009,HERA：交叉治疗的患者也可获益，延长DFS,总生存期(ITT):4-年中位随访时间,0,6,12,18,24,30,48,36,42,随机分组后月,16981703,16421660,16011640,15561615,15191577,14711524,828953,13981447,11751149,事件数213182,4-year(OS)87.789.3,HR0.85,95%CI0.70,1.04,p 值0.1087,1.6%,1-年赫赛汀,观察组,100,80,60,40,20,0,Patients(%),No.at risk,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用药时机,推荐AC-TH不适合蒽环药物的患者可以用 TCH也可以完成化疗后开始 H辅助治疗已经结束,处于无病状态的患者可以使用H(HERA),曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案,HERA 2008中期分析:曲妥珠单抗2 年 vs 1 年治疗组目前无结论,统计学假设风险系数 0.80DFS 绝对值减少4.9%5-年 DFS 1-年组:70%5-年 DFS 2-年组:74.9%p 值 0.014 对于早期复发事件,达到725事件数时进行终期分析(2011),研究按计划进行,不发表数据,IDMC,独立评审委员会,Gianni et al 2009,FIN HER：未证明短程的9周曲妥珠单抗治疗能改善预后,中位随访RFS*HRp 值OSHRp 值,3 年0.420.010.410.07,Joensuu 2006,5 年0.650.120.550.09,Joensuu 2009a,Joensuu.St Gallen 2009,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用药疗程,HER-2 阳性乳腺癌N9831数据的更新,NCCTG N9831：HER2阳性的乳腺癌辅助治疗试验中在单独化疗中序贯或同时加入52周曲妥珠单抗的结果,NCCTG,ECOG,CALGB,SWOG,SABCS 20093025495-2,N9831,A组:AC q 3w x 4,紫杉醇 qw x 12,B组:AC q 3w x 4C组:AC q 3w x 4,紫杉醇 qw x 12紫杉醇 qw x 12+曲妥珠单抗 qw x 12,曲妥珠单抗 qw x 52曲妥珠单抗 qw x 40,n=3,505,有适应症时，放疗和/或 激素治疗,Perez EA曲妥珠单抗：4 mg/kg 起始剂量,之后 2 mg/kg);A：阿霉素剂量 60 mg/m2;C：环磷酰胺 600 mg/m2;紫杉醇,80 mg/m2;q 3w：每3周;qw：每周3025495-3,随机化,N9831:研究设计,N9831,无病生存率(%)100,AC T+H H(138 事件数),90807060,Logrank p=0.0190,89.1%85.7%,AC T H(174 事件数),84.2%79.8%,50,949954,837830,788766,740705,676641,456418,风险患者数,40,0,1,2,3,4,5,随机化时间3025495-13,序贯组(B组)vs 联合治疗组(C组)无病生存率,N9831,结果:无病生存率联合分析(N9831/B31)中位数为3年的随访1,事件数,调整后风险比,配对比较ACT vsAC T+H H,619,P 值0.00001,(95%CI)0.48(0.41-0.57),*按淋巴结状态和激素受体状态分层N9831 分析(N9831)中位数5年的随访2,Log rank,调整后风险比*,配对比较,事件数,P 值,(95%CI),ABBC,ACT vsAC T H(n=2,184)AC T H vsAC T+H H(n=1,903)*,386312,0.00050.0190,0.67(0.55-0.82)0.75(0.60-0.94),*除外C组关闭后入组B组的患者,1Perez2Perez,EA et al:J Clin Oncol 2007;25(18S):6S;Abstr#512EA et al:SABCS 2009;Abstr#7013025495-14,结果:总生存联合分析(N9831/B31)中位数为3年的随访1,未调整 风险比,N9831,配对比较ACT vsAC T+H H,事件数258,P 值0.0007,(95%CI)0.65(0.51-0.84),N9831 分析(N9831)中位数5年的随访2,Log rank,未调整 风险比*,配对比较,事件数,P 值,(95%CI),ABBC,ACT vsAC T H(n=2,184)AC T H vsAC T+H H(n=1,903)*,220168,0.2810.135,0.86(0.65-1.13)0.79(0.59-1.08),1Perez2Perez,EA et al:J Clin Oncol 2007;25(18S):6S;Abstr#512EA et al:SABCS 2009;Abstr#7013025495-15,*除外C组关闭后入组B组的患者,结论,AC T同时加入52周的曲妥珠单抗显著提高DFSAC T后序贯曲妥珠单抗显著减少任意事件的发生，风险下降33%5 年 DFS:72%vs.80%与序贯治疗相比，与紫杉醇同时行曲妥珠单抗有减少任意事件的发生的明显的趋势，风险下降25%5 年 DFS:80%vs.84%,N9831,3025495-16,BCIRG 006 DFS 事件,第1次/第2次/第3次 中期疗效分析,(时间点：2005年6月30日/2006年11月1日/2009年10月16日),中位随访时间 23/36/65 月 DFS 事件数：322/462/656例,(42%附加事件)乳腺癌复发,第二原发肿瘤 死亡,84/185/348 例死亡,(88%附加事件),09 SABCS:Slamon D Oral presentation,BCIRG 006当前数据：无病生存率 第3次中期分析10.984%,0.80.70.6,81%75%,0.50.4,患者 数 事件数 HR(95%C.I.)AC-T 1073 257 1(基准)AC-TH 1074 185 0.64(0.53-0.78)TCH 1075 214 0.75(0.63-0.90),P 0.0010.04,0,12,24,36,48,60,72,时间（月）,无病生存概率,09 SABCS:Slamon D Oral presentation,BCIRG 006 总生存 第3次中期分析192%,0.90.80.7,91%87%,0.60.50.4,患者数 事件数 HR(95%C.I.)ACT 1073 141 1(基准)ACTH 1074 94 0.63(0.48-0.81)TCH 1075 113 0.77(0.60-0.99),P 0.0010.038,0,12,24,36,48,60,72,时间（月）,总生存概率,09 SABCS:Slamon D Oral presentation,经独立的评估委员会 心源性死亡和CHF结果,ACTn=1,050,ACTHn=1,068,TCHn=1,056,心源性死亡,0/0/0,0/0/0,0/0/0,心脏左心室功能(CHF),3/4级,3/4/7,17/20/21,4/4/4,第1次分析第2次分析第3次分析,P=0.0121P 0.001P=0.3852,09 SABCS:Slamon D Oral presentation,试验HERAB31N9831BCIRG 006,分组Nil H 1 年ACPACPHACP ACPH ACPHACDACDHDCarboH,基线LVEF,%55 5050 50,心衰%,Piccart-Gebhart et al 2005;Perez et al 2005;Slamon et al 2005;Tan-Chiu et al 200509 SABCS:Slamon D Oral presentation,cum,累计发病率,00.8 0.8cum4.1cum0.3cum2.5cum 3.5cum0.672.00.4,曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒性,NSABP B-31、N9831和HERA三项试验中心脏毒性事件数不高并且可以恢复，但临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的,心脏死亡,n1010100000,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识心脏安全性,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识,标准HER-2检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗,术前新辅助治疗获得病理学完全缓解（pCR）是生存的重要指标,Rastogi P,et al.J Clin Oncol 2008;26:77885,B-18,生存(%),100,非 pCRpCR,59886,26614,分组,n,死亡,HR,0,2,80,60,40,20,0,4,6,8,10,12,14,16,手术后时间（年）,0.32,p,0.0001,pCR,病理学完全缓解率;IBC,炎性乳腺癌;AC,多柔比星,环磷酰胺;D 多西他赛;E,表柔比星;L,拉帕替尼;T,紫杉醇;V,长春瑞滨;X,卡培他滨;FEC,5-FU,表柔比星,环磷酰胺;CMF,环磷酰胺,氨甲喋呤,5-FU,新辅助治疗：多种方案和疗效,Limentani et al 2007,n=31,D+V+H(含IBC),Kelly et al 2006,n=37,AC T+H(含IBC),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,EC T+H(i含IBC),pCR(%),EC+H T(TX,T-X)+H,Untch et al 2008,n=452,曲妥珠单抗新辅助治疗:MDACC 实验设计,Buzdar A,et al.Clin Cancer Res 2007 13(1):228,MDACC新辅助治疗：加入曲妥珠单抗提高PCR,26.3%n=19,65.2%n=23,95%CI(4384%)p=0.016,(n=42),pCR(%),Buzdar A,et al.Proc ASCO 2007,曲妥珠单抗新辅助治疗：NOAH 研究设计,HER2,人表皮生长因子受体2;LABC,局灶进展性乳腺癌;IHC,免疫组织化学;FISH,荧光素原位杂交;H,赫赛汀(8 mg/kg 起始剂量后 6 mg/kg);A,阿霉素(60 mg/m2);T,紫杉醇(150 mg/m2);CMF,环磷酰胺(600 mg/m2)/甲氨喋呤(40 mg/m2)/5-氟尿嘧啶(600 mg/m2)A激素受体阳性的患者接受内分泌治疗,Gianni et al ASCO 2007,poster 532,HER2-阴性LABC(IHC 0/1+),ATq3w x 3,Tq3w x 4,CMFDays 1,8 q4w x 3,手术,n=99,Tq3w x 4,CMFDays 1,8 q4w x 3,手术,HER2-阳性 LABC(IHC 3+或FISH+),n=113,n=115,H+ATq3w x 3,H+Tq3w x 4,H q3w x 4+CMFDays 1,8 q4w x 3,手术,H q3w x 7放疗a,ATq3w x 3,放疗,放疗,NOAH：加入曲妥珠单抗显著提高PCR,Gianni et al SABCS 2008 abstract:31.,无曲妥珠单抗,NOAH：加入曲妥珠单抗显著提高EFS,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,0,6,12,18,24,30,36,42,EFS概率,月,H+CTCT,事件3652,风险比a0.56,pa0.006,患者115112,中位随访3 年A未按分层因素调整:调整后HR=0.55,p=0.0062CI,可信区间;CT,化疗,95%CI0.36-0.85,Gianni et al ASCO 2007,poster 532,0,6,12,18,24,30,36,42,总生存概率,月,事件1722,患者115112,风险比0.65,p0.18,中位随访3 年,95%CI0.34-1.23,H+CTCT,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,Gianni et al ASCO 2007,poster 532,NOAH：新辅助化疗加入曲妥珠单抗提高OS,曲妥珠单抗治疗期间和结束后的LVEF情况,HER2阳性 对照组,20,40,60,80,HER2阳性 曲妥珠单抗,CMF治疗末,曲妥珠单抗结束18月,曲妥珠单抗结束24月,基线,20,40,60,80,LVEF,Gianni et al ASCO 2007,poster 532,CMF治疗末,曲妥珠单抗结束18月,曲妥珠单抗结束24月,基线,曲妥珠单抗结束12月,曲妥珠单抗治疗的累计心衰发生率,Patients at risk,84,52,15,70,39,13,65,49,21,随机化后月,6,12,18,24,30,36,-1,0,2,4,aHER2阴性组的累计充血性心衰的发生率仍为0%充血性心衰定义为纽约心脏协会分级III,0%,0%a,5,3,1,患者,%,Gianni et al ASCO 2007,poster 532,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识新辅助治疗（1）,HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识新辅助治疗（2）,Thank you！,