唐氏综合征妊娠早期及中期筛查的进展.docx

唐氏综合征妊娠早期及中期筛查的进展唐氏综合征妊娠早期及中期筛查的进展中华妇产科杂志1998年第5期第O卷综述作者：杭爱国陈晓残单位：200090上海市杨浦区中心医院妇产科唐氏综合征是最常见的染色体异样性疾病，占受孕人数的15每700个诞生婴儿中就有1个唐氏综合征患儿。大多数在早期发生自然流产。唐氏综合征胎儿通常生长迟缓，有严峻的头、面、心脏和肢体畸形。全部唐氏综合征患儿都有精神异样，还可伴有消化道和肌肉、骨骼畸形。因为目前唐氏综合征还无法治疗，故只有进行早期诊断，终止妊娠,才能达到优生的目的。目前已开展的羊水穿刺及绒毛活检仅限于高危人群，并仅能检出20%的唐氏综合征胎儿。此外，绒毛活检及羊水穿刺均为侵入性检查，分别可引起胎儿羊膜束带综合征、截肢损伤等并发症，且有1%21的流产率。所以，近年来很多学者致力于早期（8M孕周）母体血清标记物的筛查及胎儿的超声波检查的探讨，现将有关的探讨进展综述如下。妊娠早期母体血清标记物筛查1.甲胎蛋白(a1.pha-fetoprotein.AFP)：FP是胎儿血清中最常见的球蛋白，其结构和功能类似于白蛋白。早孕期内卵黄囊产生，晚孕期胎儿肝脏大量产生。胎儿上皮完整时，少量的AFP从胎儿泌尿道排入羊水中。非孕妇的血清中可以发觉很少量的FI孕妇血清中的AFP在早、中孕期渐渐增加，大约在孕2832周时达到相对稳定期。当胎儿出现开放性神经管缺陷或腹壁缺陷时，羊水和母体血清中的AFP显著上升。由于各个试验室报告的数值不同，所以，全部试验室均以正常人群中位数的倍数(mu1.tip1.eoftheunaffectedpopu1.ationmedian,MoM)作为检验结果的标准。正常人群为1.0MoMe母体血清AFP筛查最初用于开放性神经管缺陷的诊断。大多数有开放性神经管缺陷胎儿的母体血清AFP高于2.OMoM0如AFP轻度上升(2.03.OMo如时重复血清测定有意义。如其次次AFP在1.0-2.0MoM之间，提示胎儿可能正常。而唐氏综合征的母体AFP低于1.0MoM1.Aitken等2报道结果为0.65MoM并多在0.470.86MoM之间。一般来讲，AFP需同时结合其它检查，对筛查唐氏综合征才有意义3,42 .游离雌三醉(uE3)：雌三醇是由经胎儿肾上腺和肝脏最终由胎盘合成的一种街体类激素。它以游离形式干脆由胎盘分泌进入母体循环。在母体肝脏内很快地以硫酸盐和前萄糖甘酸雌三醉的形式代谢。母体血清中uE3水平随着孕周的增长而增加。唐氏综合征胎儿的母体血清uE3偏低，推想可能与胎儿生长迟缓有关。3 .绒毛膜促性腺激素(hCG)：hCG是妇产科医生们所熟识最常运用的妊娠试验激素。它是由和二聚体的糖蛋白组成。亚单位为垂体前叶激素所共有。亚单位是hCG所特异的。完整的hCG全部是由胎盘绒毛膜的合体滋养层产生。现认为是由滋养层过渡型细胞和合体细胞产生的。在妊娠的前8周增加很快，以维持妊娠。在大约8周以后，hCG渐渐下降，宜到大约20周达到相对稳定。孕妇血清中的hCG主要以完整形式存在，游离TiCG占总hCG唐氏综合征时母体血清hCG上升，约为2.11MoMc有报道唐氏综合征在孕8-14周时总hCG、游离-hCG和游离-hCG,分别为1.23、0.86和1.79MoMoJauniaux5在对58862例单胎早期妊娠进行筛查，13例Dovn综合征中有11例（84.6%）的总hCG>2.5MoMoNob1.e6对76例唐氏综合征胎儿及800例正常胎儿，在孕10-14周时测定母体血清游离-hCG浓度，发觉唐氏综合征胎儿的母体血清游离-hCG浓度显著高于正常（PV0.OOOD,敏感性为28.9%,假阳性率为5以唐氏综合征胎儿的母体血清hCG上升的缘由还不很清晰。孕妇的年龄可以影响筛查的阳性率和估计检出率。在正常的人群中AFP为1.OMoM,uE3为1.0MoM,hCG为1.0MoMo在正常人群中，孕妇发生唐氏综合征的危急性为"1200,在25岁人群中可使危急性从通常的1/1200降至1/4800；35岁者从1/270降至1/1080；45岁者从1/20降至"80。唐氏综合征时AFP为0.74MoM,uE3为0.71MoM,hCG为2.IiMoMo这个数值表示与孕妇年龄相关的发生唐氏综合征的危急性增加了“心25岁的人群中危急性从通常发生率1/1200增至1/300；35岁者从1/270增至1/72；45岁者从1/20增至1/5。在25岁人群中，筛查的阳性率为3.5%检出率为46%：35岁人群，筛查的阳性率为13.5%,检出率为73%；45岁人群,筛查的阳性率为55%,检出率为98%o4 .妊娠相关血浆蛋白A(PrCgnanCy-ass。CiatCdp1.asmaprotein,PApP-A)：PAPP-A是一个大分子蛋白熨合物，产生于胎盘。Zimmermann等3对孕妇年龄2544岁的1151例在孕10-13周进行探讨时发觉，21和18三体胎儿的母体血清PAPP-A水平低于正常，分别为0.51和0.08MoM提示PAPP-A可作为一个独立的血清标记物。Wa1.d等4在9个国家21个产科中心对孕814周的孕妇进行AFP.UE3、总hCG、游离-hCG、游离-hCG、PAPP-A和抑制素A7个血清标记物筛查中，共检出77例唐氏综合征胎儿。发觉患病组的PAPP-A在孕814周时是低的，孕89周为0.36MoM;孕10周为0.44MoM:孕11周为0.33MoM：孕1214周为0.59MoM0表明PIT-随着妊娠的持续也有增高的趋势。Wa1.d认为PAPP-A和游离-hCG是最能区分唐氏综合征与正常胎儿的血清标记物。49%的唐氏综合征胎儿母体血清PAPP-A低于第5仃分位数。运用PAPP-A、游离-hCG结合孕妇年龄在孕814周时唐氏综合征的检出率为62%,假阳性率为5%；而孕1522周时检出率为59%75 .抑制素-A(inhibin-A)：抑制素是一个异二聚体的糖蛋白。-亚单位与一个A-亚单位组成抑制素-A；与B-亚单位组成抑制素-B。血液中以无生物活性的游离亚单位存在。妊娠时母体血清中的大量抑制素被认为来源于胎盘的合体滋养层。早孕时母体血清中不能检出抑制素-B,抑制素-A在孕1012周时增加并达到高峰，在妊娠中期下降成一个平台，但到妊娠晚期时再一次上升，足月时达最高水平。抑制素-A同hCG一样在并发唐氏综合征时上升。抑制素在母体的血清浓度不依靠于hCG的浓度而变更。Nob1.e等6发觉在12.8%的唐氏综合征胎儿母体血清中的抑制素-A>95百分位数。而Wa1.d等4测定了77例唐氏综合征胎儿早孕时母体血清的抑制素-A为1.19MoM,认为对诊断唐氏综合征也有所帮助。二、妊娠早期超声检查超声检查在唐氏综合征筛查中占有重要地位。其主要作用有：(1)各种血清筛查是以孕龄为基础，FIUE3、hCG和抑制素7均随孕龄的增加而变更，故必需用超声来确认孕龄。(2)由于唐氏综合征胎儿往往伴有宫内生长迟缓和畸形，超声检查可干脆发觉这些异样。(3)唐氏综合征还有一些特别的表现，如张力减退，粗短颈和近端肢体骨短小。探讨认为某些异样可早在孕814周时发觉，现分述如下。1 .颈部半透亮厚度(nucha1.trans1.ucency,NT)：在中孕及晚孕期，胎儿颈部水囊状淋巴管瘤(nucha1.cystichygromas)或颈部水肿与染色体异样有亲密关系。Cu1.1.en等8报道了145例颈部水肿胎儿中有52例(36%)有染色体异样，其中三体综合征占43例。而44例水囊状淋巴管瘤中33例(75盼有染色体异样。因而，有必要在孕早期检测有否颈部水肿作为染色体异样的标记。以5MHz探头于腹部作探测，先找到胎头的矢状切面，测胎儿头臀长度以及颈椎部位皮肤与颈椎软组织间的最大透亮厚度，此为NTo探测时切勿将羊膜误作为胎儿皮肤oNico1.aides等9对孕10-14周的孕妇进行了827次胎儿NT测定，其中51例胎儿NT厚度为38mm,其中18例(35%)为染色体异样，均为三体征，都发生在35岁以上：而776例胎儿NT厚度为02mm者，有10例(居)为染色体异样，其4例为三体，6例为47,XXW47,XXX及嵌合型者。至中孕期时，胎儿NT可发展为两方面：(1)水囊状淋巴管瘤，往往为Turner综合征的体征，是由于颈部淋巴管囊过度膨胀所致。(2)水肿胎儿的早期症状。水肿胎儿发病缘由是多方面的，三体占了多数，其余为胎儿心血管、肺部畸形、骨骼发育不全、宫内感染或其它代谢及血液、器官功能紊乱等。目前，在临床上不再用颈部水肿或水囊状淋巴管痛这些名称，而用T(颈部透亮度)来表示视察结果。在染色体正常组中，大部分增厚的NT在孕20周时会自然消逝。孕1014周时，>80%的三体胎儿的颈部半透亮厚度增加10»Zimmermann3等对孕妇年龄2544岁，孕1013周的1151例进行超声筛查，在23例染色体异样胎儿中有9例NT>3mmOJauniaux等5发觉，66.7%的病例NT超过95百分位数。Martinez等11对553例孕1013周孕妇筛查，以NT3mm作为分界线，534例正常胎儿中有19例NT3mm,19例染色体异样胎儿中11例NT>3mm,检出率为57.8%,特异性为96.4%。以3mm为分界线，21、18、13三体的检出率高达80%,假阳性4%5%10。2 .胎儿头臀长度(CR1.)：唐氏综合征的宫内生长迟缓可有两种不同的表型，取决于多余的染色体从双亲的来源。如来源于父方，则生长良好，胎头大小比例正常。而来源于母方，就会出现严峻不对称的生长迟缓。Jauniaux等5报道，孕早期62.5%(1016)的唐氏综合征胎儿的CR1.低于第5百分位数。提示，CR1.可作为唐氏综合征孕早期筛查项目之一。3 .脐动脉搏动指数(umbi1.ica1.arteryPu1.sati1.ityindex,UAPI)：Martinez等11还发觉，在534例染色体正常的胎儿孕1013周时有26例UAP1.超过第95百分位数：19例染色体异样胎儿中有11例UAPI超过第95百分位数；检出率为57.8%,特异性为95.1%»脐动脉血流检测间接地供应了一个牢靠的胎儿胎盘循环灌注状况方法。这个探讨提示，UAPI可作为早期唐氏综合征筛查的一个指标。染色体异样时UAPI上升的缘由还不清晰。可能与胎盘形成不足和滋养叶表面剥离有关。染色体异样的胎儿经常有早期功能变更和形态发育异样，主要出现在高流产率及早期宫内生长迟缓的胎儿。4 .胎心率:Jauniaux等5还发觉，在13例21三体染色体异样胎儿中有4例早期（孕10-14周）胎心率低于第5百分位数（30.8舟）。而Jauniaux等12在1996年的报道中发觉21三体胎儿的平均心率明显高于正常胎儿。胎心率增加的缘由可能与心脏发育延迟及心脏畸形有关。心动过缓可能与胎儿发育不良及胎儿死亡的先兆有关。三、早期多项目综合筛查由于单独血清学筛查或超声检查唐氏综合征检出的阳性率低，综合血清学及超声检查可提高检出率，降低假阳性率。选择筛查项目必需符合下列3点：（1）所选择筛查项目必需是疾病比较常见的和显著的标记；（2）必需是既快捷乂便宜和低的假阳性率（通常5%）；（3）阳性结果必需有利于诊断试验及随访I1.下面介绍儿种早期妊娠多项目综合筛查及结果。1. PAPP-A+游离-hCG：孕10-13周时测定PAPP-A及游离-hCG,唐氏综合征的检出率大约为65%,假阳性率为5%1.o2. NT+PAPP-A：孕1013周T3mm和低PAPP-A水平的染色体异样检出率为39%,假阳性率为2%,游离-hCG和AFP可以帮助诊断。3. 抑制素-A+游离-hCG：抑制素-A结合游离-hCG染色体异样的检出率为30.3%,假阳性率为5%6o4. CR1.+NT+胎盘部分水泡状变性：超声检查CR1.NT及部分水泡状胎盘，染色体异样的检出率为88.9%(1618),84.6%染色体异样者-hCG高于正常(11/13)5水泡状胎盘主要为三倍体及性染色体异样性疾病的表现。5. UAPI+NT：UAPI结合NT,染色体异样的检出率为84.2%,假阳性率为6.6%,阳性预料值31.3%,阴性预料值99.4%1.1.四、中期妊娠的非侵入性筛查早期遗漏筛查者、早期筛查可疑者或阳性者，须要在中期妊娠接着筛查。由于唐氏综合征有多发性畸形及特别的表型，结构的异样在中期妊娠渐渐明显，超声检查在早期更易检出畸形；而且，一旦检出畸形可行中期妊娠引产，以削减畸形儿的诞生。早、中孕期连续筛查可提高检出率。本文所指的中期妊娠是指孕1422周。1 .母体三项血清标记物的检测：母体血清中的AFP、uE3及-hCG在孕中期的检测意义同孕早期一样，唐氏综合征者仍表现为低AFP、低uE3及高-hCG13,故孕中期对这三项血清标记物的检测在筛查唐氏综合征中仍有肯定意义。2 .孕妇尿游离-hCG的测定：测定孕妇尿中的游离-hCG比测定血清hCG更简单便利，但易受尿量的影响。为了削减误差，Hayashi等14测定了孕1419周孕妇尿游离-hCG与肌肝比值，发觉3例唐氏综合征胎儿母体尿游离-hCG与肌好比值2.0,检出率为100机3 .胎儿结构异样的检查：唐氏综合征胎儿颈部厚度（5mm）、水囊状淋巴管搐、脑室扩张（IOmm）、肾盂扩张（3mrn）及肠回声均可通过超声检查发觉。探讨证明，如超声检查发觉上述某一种异样，再加上三项血清标记阳性，染色体异样的危急性增加5.6倍。反之，超声检查正常，即使三项血清标记阳性，染色体异样的危急性则削减56%,4 .胎耳长度测量：在采纳染色体核型分析以前，往往依据新生儿体型崎形来诊断唐氏综合征，包括偏平脸、低张、颈部增厚、身材矮短、第5手指中节缺如、通贯手及外耳发育不良。其中外耳测量是最为牢靠的体征。因为胎耳较小，并不是IUGR之故，而是为胎耳本身发育不良所致。目前在推广侵入性唐氏综合征筛行时，超声测量胎耳长度值得举荐。Awwad等15于1994年认为超声测胎耳长度为唐氏综合征主要的超声标记之一。对孕20-28周中期妊娠孕妇418例应用A1.okaSSD650超声仪测到胎耳纵长。418例中10例有染色体异样(4例21三体、6例18三体)，其余408例均为正常染色体胎儿。依据正常408例胎耳长度与孕周的关系，得出直线回来方程式。EE1.(预料胎耳长)=-6.00+1.075GA(孕周)然后,将超声测得的胎耳长(ME1.)与预料胎耳长(EE1.)算出其比值，在唐氏综合征中其比值比正常胎儿为低，21三体为0.78(S=0.05,PVO.0001):18三体为0.76(S=0.11,P<0.001)；而正常组为1.00(S=0.12)O因而，ME1./EE1.比值以0.8为正常与异样的分界线，假阳性率为1.2%,21三体的灵敏度为75%,特异性为98.8%；18三体的灵敏度为83.3%,特异性为98.8%5 .股骨长度测量：部分唐氏综合征胎儿可表现为股骨过短。Nybery等13报道，在18例唐氏综合征胎儿中有4例股骨过短(22.2%)股骨长度测量是从骨干的最近端到末端，不包括股骨头及末端骨甑。股骨过短的定义：测量值/预料值的股骨长度比值0916。股骨长度的预料值=-0.966+0.866双顶径（BPD）161股骨长度的预料值与双顶径有关，与孕龄无关。6 .股骨/足长度比值：足长的测量是从足后跟到大趾顶端。Grandjean等17发觉，孕14-24周超声测量股骨/足长度比值能提高检出率。取临界值为0.88,敏感性为35%,假阳性为4.6%；假如临界值为0.85,敏感性为15%,假阳性为2.3%o7 .BPD/股骨长度比值：如PBD/股骨长度比值1.80,敏感性为40%,特异性为97.8%,假阳性率为2.2%18。8 .（股骨+胧骨长度）/足长度比值：肱骨测量是从骨干的最近端到末端。JOhnSon等19在探讨中发觉，一些唐氏综合征胎儿股骨短，另一些胎儿肱骨短，但很少有二者都短的病例。他们用超声筛查814例孕妇，其中36例唐氏综合征（股骨+肱骨长度）/足长度比值1.75,OR15.3,检出率为53%,特异性为93%,阳性预料值0.32,阴性预料值0.97,假阳性率为6.9%035岁孕妇经过孕早期、中期的连续筛查，如阴性其唐氏综合征的危急性1/270,不需进一步检查；如阳性，危急性1/270,以超声确定胎龄。如胎龄正确（与末次月经误差VIO天），应供应遗传询问，行羊水穿刺，作染色体检查。如胎龄不正确（与末次月经误差10天），在孕16周时重复筛查。总之，通过孕早、中期的血清标记物及超声筛查，结合孕妇年龄、家族史、生育史及超声核实胎龄，筛查出阳性病例后，才能进行侵入性检查，作核型分析来确诊。参考文献1Sai1.erDN.Materna1.Serumscreeningforfeta1.Downsyndrome:c1.inica1.aspects.C1.inObstetGyneco1.,1996,39:783-793.2itkenDA,Mc1.awG,Cross1.eyJ,eta1.Firsttrimesterbiochemica1.screeningforfeta1.chromosomeabnorma1.itiesandneura1.tubedefects.PrenatDiagn,1993,13:681-689.3ZimmermannR,HuchaA,Savo1.de1.1.iG,eta1.Serumparametersandnucha1.trans1.ucencyinfirsttrimesterscreeningforfeta1.chromosomaabnorma1.ities.BrJObstetGyneco1.,1996,103:1009-1014.4Wa1.dNJ,George1.,SmithD,eta1.SerumscreeningforDown,Ssyndromebetween8and14weeksofpregnancy.BrJObstetGynaeco1.,1996,103:407-412.5JauniauxE,BrownR,SnijdersRJM,eta1.Ear1.yprenata1.diagnosisoftrip1.oidy.AmJObstetGyneco1.,1997,176:550-554.6Nob1.eP1.,Wa1.1.aceEM,SnijdersRJM,eta1.Materna1.seruminhibin-Aandfree-hCGconcentrationsintrisomy21pregnanciesat10to14weeksofgestation.BrJObstetGyneco1.,1997,104:367-371.7Wa1.dNJ,DensemJW,SmithD1eta1.Four-markerserumscreeningforDown,ssyndrome.PrenateDiagn,1994,14:707-716.8Cu1.1.enMT,Gabrie1.1.iS,GreenJJ,eta1.DiagnosisandsignificanceofcysticPrenateDiagn,1990,10:hygromainthefirsttrimester.643-651.9Nico1.aidesKH,zarG,ByrneD,eta1.Feta1.nucha1.trans1.ucency:u1.trasoundscreeningforchromosoma1.defectsinfirsttrimesterofpregnancy.BMJ,1992,304(Apri1.4):867-869.10Nico1.aidesKH,BrizotM1.,SnijdersRJM.Feta1.nucha1.trans1.ucency:u1.trasoundscreeningforfeta1.trisomyinthefirsttrimesterofpregnancy.BrJObstetGynaeco1.,1994,101:782-786.11MartinezJM1Borre1.1.,Anto1.inE,eta1.Combiningnucha1.trans1.ucencywithumbi1.ica1.Dopp1.erve1.ocimetryfordetectingfeta1.trisomiesinthefirsttrimesterofpregnancy.BrJObstetGynaeco1.,1997,104:11-14.12JauniauxE,Gavrii1.P,KhunP,eta1.Feta1.heartrateandunbi1icop1.ace11ta1.Dopp1.erf1.owve1.ocitywaveformsinear1.ypregnancieswithachromosoma1.abnorma1.ityand/orincreasednucha1.trans1.ucencythickness.HumReprod,1996,11:435-439.13NyberyDA,1.uthyD,ChengEY,eta1.Ro1.eofprenata1.u1.trasonographyinwomenwithpositivescreenforDownsyndromeonthebasisofmaterna1.serummarkers.AmJObstetGyneco1.,1995,173:1030-1035.14HayashiM,KozuH,TakeiH.Materna1.urinaryfree-subunitofhumanchorionicgonadotrophin:creatinineratiosandfeta1.chromosoma1.abnorma1.itiesinthesecondtrimesterofpregnancy.BrJObstetGyneco1.,1996,103:577-580.15AwWadJT,AzarGB,KaramKS,eta1.Ear1.ength:apotentia1.sonographicmarkerforDownsyndrome.IntJGyneco1.Obstet,1994,44:233-238.16NybergDA,RcstaRG,HickokDE,eta1.Femur1.engthshorteninginthedetectionofDownsyndrome:isprenata1.screeningfeasib1.e?mJObstetGyneco1.,1990,162:1247-1252.17GrandjeanH,SarranonMF.Femur/foot1.engthratiofordetectionofDownsyndrome:resu1.tsofamu1.ticenterprospectivestudy.AmJObstetGyneco1.,1995,173:16-19.18Brumfie1.dCG,HauthJC1C1.oudGA,eta1.SonographicmeasuementsandratiosinfetuseswithDown,ssyndrome.ObstetGyneco1.,1989,73:644-646.19JohnsonMP,Michac1.sonJE,BarrM,eta1.Combininghumerusandfemur1.engthforimprovedu11rasonographicidentificationofpregnanciesatincreasedriskfortrisomy21.mJObstetGyneco1.,1995,172:1229-1235.（收稿：1997-08-19修回：1997-12-29）