老年脓毒症诊断与治疗中的困难与挑战.docx

老年脓毒症诊断与治疗中的困难与挑战脓毒症(sepsis)是指因感染引起宿主反应失调导致的危及生命的器官功能障碍；脓毒性休克(SePIiCShoCk)为脓毒症合并严重的循环、细胞和代谢紊乱，其死亡风险较单纯脓毒症更高。脓毒症是急诊和重症学科面临的重要临床问题，2016年F1.eischmann等的系统综述显示，高收入国家和地区的脓毒症和严重脓毒症的发病率分别为437/10万和270/10万，住院病死率分别为17%和26%。随着人口老龄化的快速加剧，近年来老年脓毒症的发病率不断上升，住院率和病死率也显著增加。类国所有脓毒症患者中，65岁以上的老年患者约占60%,占急诊就诊量的13.5%,其中1/4以上患者死亡，脓毒性休克的病死率高达50%。目前我国尚缺乏老年脓毒症的流行病学资料,根据老年人特点分析和小规模研究结果提示其病死率可能更高，其中一项对重症监护病房(ICU)收治的老年感染患者的研究报道显示，其脓毒症诊断率为68.9%,病死率为55.4%。关键词老年；脓毒症；评估；生物标志物；液体复苏；脓毒性心肌病：脓毒性肾病；血管活性药物1、诊断与评估1.1脓毒症诊断标准的演变1991年8月美国危重病医学会/美国胸科医师协会在芝加哥会议上首次明确了全身炎症反应综合征(SySte1.niCinf1.ammatoryresponsesyndrome,SIRS)标准：体温38C或36"C,心率90次min,呼吸20次Anin或动脉二氧化碳分压(PC02)32mmHg,白细胞12OoOmr或4OOOmm'亦或10%/成熟粒细胞，并制订脓毒症定义1.0(1992年发表)，指在感染的基础上符合S1.RS二条及以上，即脓毒症=感染+SIRSN2。鉴于此标准过于宽泛，20(H年提出了脓毒症2.0定义，是在1.0标准的基础上增加了器官功能障碍判定的21条指标，但该标准乂过于繁杂，临床应用微乎其微。2002年10月国际脓毒症论坛在巴塞罗那起草宣言，发起“拯救脓毒症运动(survivingsepsiscampaign,SSO”全球性倡议,SIRS依然保留在脓毒症诊断的主要位置。然而由于SIRS的敏感性高而特异性低,该标准一直备受质疑，特别对于老年感染患者，由于其机体应激与反应能力下降，SIRS中的发热、心率加快可能会不显著，白细胞可能增高不显著甚或不增高等特点而使脓毒症的诊断更易被忽略。2016年SSC发布脓毒症3.0定义，即感染+器官功能障碍，该定义超越了感染本身的潜在危险性，更关注机体应对感染时所发生的夏杂病理生理反应，强调“危及生命的器官功能障碍”，此或许是对脓毒症本质认识的回归。器官功能障碍采用脓毒症相关序贯器官衰竭评分(sequentia1.organfai1.ureassessment,SOF),SOFA较基线上升N2分为诊断标准。由于SOFA较为熨杂，急诊临床上也多使用快速SOFA(qSOI'),即收缩压W1.OommHg、呼吸频率222次/min、意识改变三项标准中的至少二项以识别脓毒症患者，并进一步评估其器官功能障碍。12老年人罹患脓毒症的风险高，对“病毒性脓毒症”的认识需脓毒症可由任何部位的感染所引起。65岁及以上老年人发生脓毒症的风险是65岁以下人群的10倍以上。老年人易罹患脓毒症，与其具有诸多的危险因素相关：合并基础疾病尤其是糖尿病、肿瘤、身免疫病、脑血管疾病等；衰老相关的机体抵抗力减弱及生理屏障受损，如营养状态差、皮肤破损、肠道功能下降等；免疫衰老,以及长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗癌药等导致的免疫力低下：体腔内异物，如长期留置静脉导管、胃管、导尿管等；其他，如反复住院、曾使用广谱抗菌药物、创伤、长期卧床、吞咽困难、反流误吸、个人卫生条件差等。先前所关注的脓毒症往往多指严重的细菌感染，现行的SSC脓毒症指南也是突出了抗细菌感染的治疗。然而，近几年甲型或乙型流感病毒、新型冠状病毒（C0VID-19）等病毒感染的流行，也可导致多静官功能障碍综合征（MODS）甚至功能衰竭（MOF）,其病理生理变化符合脓毒症定义及其特点，特别是在老年等特殊人群中更为常见。一项系统综述显示，全球新冠大流行期间入院新型冠状病毒感染患者中约1/3为脓毒症,超过3/4的重症新型冠状病毒感染者为严重脓毒症。只是由于专业认识不足、微生物学检杳手段有限等原因，病毒感染导致的脓毒症多有漏诊、误诊，而这种“病毒性脓毒症”的机制如何,尤其是机体的免疫功能变化以及病毒性疾病本身的自限性等，处理上与现行学术指南是否一致等诸多问题需待广泛而深入研究。1.3诊断的困难1.3.1临床表现不典型老年尤其是高龄（N85岁）急诊患者中，以非特异性主诉（non-specificcomp1.aint,NSO就诊的比率近四分之一，NSC“不属于特定主诉或特定体征的所有主诉，或不能确定初步诊断的所有主诉”，由此急诊以“主诉或症状导向的思维”模式对老年患者从开始即受到一定影响。而老年脓毒症患者常常由于其急性感染的临床表现不典型也增加了诊断困难，如缺乏典型发热、尿路刺激征等症状，或缺乏腹肌紧张、压痛与反跳痛等腹膜炎体征，甚至表现为低体温，而精神状态或神志的改变如嗜睡却往往是老年患者感染主要的非特异性表现之一。此外，由于老年患者记忆不断减退甚至失智，多数高龄患者无法准确叙述病史，或不能描述症状的性质和程度，对急诊诊治工作造成困难。1.3.2共病或合并症的影响老年患者往往合并基础疾病（共病）较多，许多常见的共病增加感染的风险，如充血性心力衰竭、糖尿病、慢性肾病、慢性肝病、慢性阻塞性肺病、恶性肿瘤等，各器官之间依赖性增加，多种疾病相互影响。严格意义上来说，理想情况下的脓毒症一词应是仅限于由宿主反应失调导致的器官功能障碍，而不应该用来描述简单的感染，也M指可能同时出现的共病的恶化。事实上，老年脓毒症的器官功能障碍往往是反映了共病或合并症及其相互影响，而并非完全是机体对感染反应的失调。有研究显示，老年肺炎患者平均罹患三种基础疾病，此时的肺部急性感染，除自身的病理影响如导致低氧血症甚或呼吸衰竭外，往往还是原有糖尿病患者出现高血糖高渗昏迷、原有慢性冠状动脉病变发生急性冠脉综合征等急危重症的直接诱发因素，此时的各种器官功能障碍既可能是感染的直接作用抑或是共病的影响，简单使用脓毒症作为一个概而全之的术语可能并非合理。此外，共病或合并症的影响不仅使病情变得复杂，严重程度增加，也一并增加了诊治难度。1.3.3衰弱的影响衰弱是老年患者常见的社会和医疗问题，其对老年脓毒症的影响也是多方面的，不仅增加诊断困难，也增加致残与致死风险。国内的研究发现，中国老年人衰弱发病率很高，其中医院人群衰弱患病率为22.6%,养老机构人群衰弱患病率为44.3%；年龄越大患病率越高，65-74岁老人衰弱患病率为12.2%,7584岁患病率为33.2%,85岁及以上患病率为46.8老年衰弱患者一旦罹患急性感染，易导致各种合并症出现，包括原有基础疾病的受累和快速恶化，平均死亡风险增加15%501.4评估的部分困惑1.4.1 SIRS与SOFA、qSOFA来Hi48907例疑似感染患者的支持证据显示，通过SoFA评分量化的器官功能障碍比SIRS能更好地预测病死率。这虽意味着SOFA评分在识别感染患者的死亡风险方面优于SIRS标准，但并不表明SOFA评分能更好地识别可能从脓毒症治疗中获益的免疫反应失调的患者。qSOFA在急诊应用有其便利快捷的优势，也能较好地发现存在近期死亡风险的患者。Veta分析显示，qSOFA诊断脓毒症不仅特异性优,且在预测院内病死率方面也优于曾使用的SIRS标准。但qSOFA敏感性过低，听i1.1.iams等对8871例急诊患者的回顾性分析发现，qSOF预测器官功能障碍的敏感性仅29.9%0Umemura等对387例诊断严重脓毒症患者进行回顾性分析发现，63例(16.3%)患者qSOFA评分阴性(W1.分)，近1/6患者漏诊。一般认为，脓毒症理想的治疗应是早期识别和干预，若以器官功能障碍作为诊断标准似有“鼓励等待而非提早积极干预”之嫌，而脓毒性休克的诊断需具备低血压及高乳酸血症，未充分考虑休克代偿期的变化与特征，不利于脓毒性休克的早期识别和干预。另一方面，随着年龄的增长，老年人器官功能呈现不同程度的衰退，代偿和储备能力也显著减弱，机体的应激反应能力降低，免疫功能也相应低下，感染易扩散，病情进展快，不仅易于出现病变器官的功能不全，还易由此产生多米诺骨牌效应，引发多器官功能障碍或衰竭，早诊早治的意义尤其重要。SIRS作为脓毒症1.0诊断标准中的主要内容虽然有其欠严谨的一面，也因此被3.0标准中的器官功能障碍所替换，但不可忽视的是，SIRS作为脓毒症发生与发展的一个重要环节，所反映的某些机体变化对全面认识脓毒症及其病情变化和协助治疗依旧是有一定重要作用的。1. 4.2qSOFA与NEWSqSOFA作为早期脓毒症的筛雀工具已为临床普遍使用，在急诊临床实践中，呼吸、血压及意识改变定然是敏感地反映多数患者危重症状况的重要指标，只是在重视qSOFA所提示临床意义的同时，还应重视心率（脉搏）的变化，甚至于心率（脉搏）的变化在诸多危重症尤其包括脓毒症病情趋于恶化或不良时更早于血压变化。改良早期预警评分（MEWS）和国家早期预警评分（NEWS）系统是急诊医学领域公认的、广为实用的快速评价急诊危重患者的工具，虽然此评分系统不是针对脓毒症设定的，但从内容中可以看出，其涵盖了qSOFA的全部三项内容，在任何医院的急诊科（室）都容易获得，因此不难理解，NEWS评分也十分符合急诊患者包括疑似或确诊脓毒症的早期筛查与病情判断，而且在氧合指标的判断上，加入吸氧措施的修正，对病情的初步评估将更加准确，特别是有心肺功能改变的老年患者。当然，也需认识到，对于老年患者，由于心率本身固有的减慢（随增龄老年人窦房结功能逐步低下，交感与副交感神经调节的敏感性逐渐降低），以及部分老年患者长期服用P-受体阻滞剂等药物的影响等，心率的变化也可能并不敏感。至于部分高龄老年患者本身的痴呆等神志障碍,也必然影响了对“意识障碍”的评价。1.4.3生物学标志物的作用受非特异主诉或不典型症状学的影响，老年脓毒症的临床筛查与诊断或许更多地需要借助于生物学标志物等客观检查指标综合评估。白细胞和中性粒细胞、红细胞沉降率、C-反应蛋白（CRP）及降钙素原（PCT）是有助于确定感染常用的指标，但皆由于其特异性不高而限制了应用价值，并且除PCT外，这些标志物都可能由于年龄的增加和多种疾病状态的存在而呈现基线状态的升高。临床医生务必结合患者此前的这些标志物情况或基线水平进行评估比较，特别应警惕极度升高的值。血清乳酸也是诊断脓毒症最常用的生物标志物，随着脓毒症患者乳酸水平的增高，死亡风险也在增加，但要注意，老年共病或合并症也可影响血乳酸的表达，进而可能掩盖或延迟脓毒症的诊断,如贫血和严重脱水，可增高乳酸水平。可溶性白细胞分化抗原14亚型sCD14-ST(presepsin)在脓毒症诊断、病情评价、指导抗生素应用、评估预后等方面的初步研究中显示了良好的临床应用前景,敏感性较高，特异性较好，但迄今仍缺乏大样本多中心的研究，其临床意义的评价有待深入。此外，肝素结合蛋白(HBP).愤样细胞触发受体-1(TREM-I)等的临床应用也在探讨之中。寻找诊断与评价脓毒症既有较高敏感性乂有较高特异性的生物学标志物，一直是本领域研究的热点问题。2、治疗2.1 初始液体复苏脓毒性休克的主要机制是容量血管扩张、血管内皮损伤及毛细血管渗漏造成的微循环功能障碍，以及由此带来的组织器官低灌注和血液流变学改变。目前可以基本明确的是：脓毒性休克患者的液体更苏应尽早开始；初始3h需要充分而适当的液体负荷；老年患者尤其是存在心功能不全者可能需要酌情减少负荷量；动态血流动力学监测与评估有益于指导进一步的补液与容量管理：持续的液体正平衡或许有不良风险。然而，脓毒性休克的初始液体治疗还存在诸多理论与实践上的问题，老年脓毒症亦然。2. 1.1液体类型2. 1.1.1晶体液与胶体液近年来若干个有影响力的何机对照研窕(RCT)都不同程度地证实，对脓毒性休克患者用人工胶体液的液体复苏可能面临急性肾损伤(AKI),增加肾脏替代治疗使用率与凝血功能异常等不良反应的风险，而且这种不良反应走与剂量相关的，老年患者更为突出。从2012年欧洲重症监护医学会发布的重症患者胶体治疗共识到最新的2021SSC脓毒症指南，皆一致地否定了人工胶体液(羟乙基淀粉、明胶)在脓毒性休克早期液体第苏中的应用推荐。人血白蛋白作为一种天然胶体，多项大样本研究显示，在早期复苏及随后的容量治疗阶段需要大量晶体液时，使用白蛋白可减少晶体液输入量，进而可减少心衰、肺水肿发生率，并在降低患者病死率方面有一定优势。老年脓毒症患者合并低蛋白血症发病率较高，此时的白蛋白输注可能会有“一石二鸟”之效，只是人血白蛋白来源有限,价格也昂贵，应严格选择适用证。晶体液的诸多优点是显而易见的，重要的是，多项多中心研究和荟萃分析都表明，迄今尚无有说服力的证据表明在降低脓毒症患者病死率方面晶体液与人工胶体液孰优孰劣，恰是因为如此，关注液体治疗的潜在风险和不良事件就凸显了很重要的意义，无疑高级别推荐品体液作为脓毒性休克液体复苏的一线治疗于情于理。2. 1.1.2生理盐水与平衡盐溶液生理盐水与平衡盐溶液是常用晶体液。生理盐水的氯离子浓度为154mmo1.1.,高于血浆50%,有报道显示，快速大剂量输入生理盐水可能引起高氟血症和代谢性酸中毒，肾动脉血流速度下降，肾灌注减低。SMART研究比较了平衡盐溶液与生理盐水对成人危重患者预后的影响，结果显示，与平衡盐溶液相比，生理盐水增加了脓毒症患者30天主要肾脏不良事件发生率和病死率。然而一项SP1.IT多中心、随机、双盲研究比较了生理盐水和平衡盐溶液对危重症患者的影响,结果发现，两组病例AK1.发生率差异无统计学意义，对肾脏替代治疗的需求和90天生存率差异亦无统计学意义。一项更大样本的随机对照研究观察了危重症患者使用平衡盐溶液与生理盐水的作用，研究从初始液体复苏到7天连续观察的氯离子和碳酸氢根的变化，发现既无高氯血症，也无酸中毒，30天主要肾脏不良事件在生理盐水组略微增加(14.3%vs.1.5.4%),30天住院病死率与接受肾替代治疗率两组差异均无统计学意义。最近的一项系统粽述与Meta分析也显示，与生理盐水相比，接受晶体液复苏的严重脓毒症患者使用平衡盐溶液不能降低病死率、严重AK1.风险或肾脏替代治疗使用率。综上，现有的研究对于脓毒性休克患者早期复苏的液体选择是有争议的，生理盐水并非完全“生理”，现有平衡盐溶液的化学组成虽更接近于细胞外液，也并未达到真正的平衡性或生理性，但主要基于老年脓毒症患者临床早期干预更好的安全性包括高龄老年心肾储备功能的脆性等考虑，优选平衡晶体液应是可取的。2. 1.2复苏液体量“高血容量（hypervo1.emia）”和“液体过负荷（f1.uidover1.oad）”这两个术语经常可互换使用，但严格意义上说二者并非相同。“液体过负荷”可能模糊地指与水肿相关的全身含水量过多，而“高血容量”足以表明循环血容量过多，临床实践上最好能避免使用“液体过负荷”,若是能完全避免液体过负荷当然更好。理论上，脓毒性休克主要是分布性休克，基于此认识和一些观察性研究的数据，有学者提出了一种限制性液体策略即使用较少液体量和较早开始使用血管加压药（主要是去甲肾上腺素），并进行了临床探讨。一项多中心、随机、IE盲优效性试验纳入了静脉输液NI000m1.后收缩压10OmmHg的成年患者共1563例，被随机分配到限制性补液组和开放性补液组，两组患者基线特征相似，在随机分组后治疗的前6h内，限制性补液组的静脉输液量中位数为500m1.,而开放性补液组为2300m1.：在随机化后24h内限制性补液组给予的累积液体量中位数I267m1.,也低于开放性补液组3400m1.；90天内患者病死率在限制性补液组为14.0%,开放性补液组为14.9%,差异无统计学意义：两组严重不良事件数也相似。另一项ICU脓毒性休克患者中限制复苏组与常规治疗组比较的研究结果显示，前者的复苏液体量显著减少，但两组在90天病死率、缺血事件、机械通气时间及连续肾脏替代治疗方面差异均无统计学意义。Govero等回顾性研究20182020年急诊科的老年脓毒症患者8414例，平均年龄70岁,对比6h内输注液体量30m1.kg（理想体重）和N30m1.kg（理想体重）对结局的影响，结果提示，72%的患者接受了230m1./kg的液体复苏;与30m1.kg组相比，裾3Om1.kg组有更低的住院期间病死率和30天死亡风险，也减少了机械通气使用的风险。从现有的临床研究结果看，似乎并未对目前的理论认知给予充分的支持。至于老年脓毒性休克患者的液体复苏，目前更无针对这一特定人群的RCT研完。事实上，一方面老年人随着增龄，肌肉质量下降和脂肪增加，身体的含水量趋于减少（年龄从30岁到90岁，全身水分减少10%15%）,老年患者乂常因经口摄入困难等多种原因易于脱水，若只考虑脓毒症的基本病理生理变化，而照搬现行指南方案复苏，在前3h内给予30m1.kg晶体液静脉输注，可能并无显著获益，反而对于多数病例来讲，初始1h给予500m1.晶体液输注是值得的，高血容量的风险很小：同时，若是血容量减少未得到适当补充，应用血管升压药其不良反应的风险也是增加的。另一方面，老年尤其是高龄患者常合并肾功能和心功能的减退，对于这些老年患者，前负荷不适当增加（高血容量）势必会产生不利的影响，甚至出现肺循环淤血和肺水肿。有研究显示，复苏早期和累积超过4天的液体正平衡与死亡风险增加相关。一般而言，高龄患者实施输注液体量较少、输注速度较慢的“保守策略”或许获益较多。当然，老年脓毒症患者的液体管理应从其主要疾病机制以及共病或并发症的影响等多个方而综合评估而定。2. 1.3监测与液体反应性液体治疗的核心之一是液体（容量）反应性。大多数脓毒性休克患者没有液体反应性（不到40%）。由于内皮损伤及毛细血管渗漏等原因，给予晶体液负荷Ih后只有不到5%的液体停留在血管内：部分有液体反应性者血流动力学改变也是小的、短时的，每搏输出量在给予晶体液负荷3060min后即回到基线水平，临床效能可能并不显著。晶体液血浆增容率仅为20%积极的液体复苏可能会带来不利的后果，如心脏充盈压增加、动脉扩张、组织水肿一“盐水浸泡(Sa1.twaterdrowning),等，高血容量甚至液体过负荷可能会打破不稳定的严重脓毒症患者机体的自我调节及保护机制，尤其是调节适应能力已有下降的老年患者，死亡风险增加。老年人脏器储备功能下降，复苏过程中除密切观察心率、血压、尿量、毛细血管再充盈时间(CaPi1.1.aryrefiutimc,CRT)血乳酸、中心静脉血氧饱和度等相关指标外，很重要的一项工作就是评估容量反应性。一般情况下，只要临床怀疑有低血容量状态，即可使用容量负荷试验、被动抬腿试验(P1.R)等，结合中心静脉乐(CVP)的变化，动态评估液体反应。一项在急诊室进行的前瞻性、多中心RcT研究显示，对于需要液体复苏和增加血管活性药的急诊老年危重症患者，预先采用P1.R进行液体反应性评估有助于减少不必要的容量负荷,降低肾脏替代治疗率和机械通气使用率，甚至提高了出院生存率。应指出的是，对于老年患者，即使P1.R测试液体反应为阳性，也未必是常规大量补液的指征，但若是P1.R试验阴性则有助于决定停止输液，以避免高血容量甚至液体过负荷。CRT是一个评估外周组织灌注(微循环)的传统指标，但由于其所受影响因素诸多，加之现有的评价组织灌注的参数不断增加，一段时间以来并未得到很好的应用。近期ANDROMEDA-SHOCK随机研究纳入全球28个不同ICU的424例新诊断的脓毒性休克患者，比较CRT达正常化与血乳酸降低至2mmo1./1.所指导的液体复苏的病死率，结果显示,主要终点结局（28天全因病死率）有轻微改善（34.9%vs.43.4%）:1个次要终点结局（72h器官功能障碍以SOFA评分计）有显著改善。研究认为，与传统组织灌注标志物相比，CRT不仅用以评价血管内容量状态，指导液体复苏策略，确定治疗终点都是同样有效的，是一个有用的、快捷的参数，而且易操作，根据患者的临床情况可多次重复（每30分钟一次）评估，连续性好，特别在院前急救、基层医院等条件所限以及无更好评价手段可获取时应当推荐使用。CRT的正常时间上限是不超过3秒。不过，依然要说明的是，CRT结果的可拳性除不同观察者本身的主观因素影响外，在老年患者更易受多种因素的干扰，如不同的环境状况、皮肤弹性减退或色素沉着、扩/缩血管药物使用等。能把CRT真正在老年患者中用好才是真好。床旁超声技术评估急重症患者容量的意义愈益受到重视并在急诊逐渐普及应用。经脉搏波连续心排量监测技术（PiCCO）等监测血流动力学变化，并观察每搏量变异率（SVV）、脉压变异率（PPV）等，评价液体反应性有其敏感性高、特异性优的一面，但挑战在于这些指标也并非总是适用。其一，由于SVV和PPV的应用限于行机械通气的患者不能有自主呼吸且潮气量须8m1.kg,心律须规整且不能有心律失常，因此，SVY和PPV的理论基础固然尚好，但事实上就脓毒症患者而言，呼吸衰竭发生的比率只占全部器官衰竭的15.2$,也就意味着脓毒性休克患者早期即表现呼吸衰竭需要机械通气支持的情况着实不多，急诊的应用实践上是很有限的；其二，也必须强调，对于高龄老年患者，任何有创性操作都应充分评估其获益与风险之比，慎之乂慎。一般说来,只有在血流动力学状态持续不稳定、病情严重且治疗效果不理想、心功能恶化机制不明的情况下，建议早使用有创血流动力学监测。2.2 血管活性药物对于脓毒性休克，有效血容量减少主要是由于外周血管扩张和毛细血管渗漏，故尽快恢复血管张力、减小内皮细胞间隙至关重要，等待液体熨苏对血压的恢熨效果可能会导致低血压时间延长，并且相当多情况下单纯依靠液体复苏很难使血压达到目标水平。有学者提出了脓毒性休克需要更早应用去甲肾上腺素的五大理由：预防严重低血乐的延续（低血压的程度和持续时间与病死率增加有关）：通过增加前负荷和（或）心肌收缩力使心排出量增加；改善严重低血压患者的循环状况，包括微循环与组织氧合：预防有害的液体过负荷:改善临床结局。如前所述，脓毒性休克的低血容量若未得到适当补充的话，使用血管加压药可能会产生不良反应，因此，目前一般认为，当初始液体复苏效果不佳或病情严重已能预测初始液体竟苏效果可能不佳时，尽早使用血管加压药，其中首选去甲肾上腺素。多数脏器的灌注压可以用平均动脉压（MAP）反映。目前的指南推荐复苏血压目标是维持MP>65mmHg,以此底线要求，老年患者尤其是有高血压和（或）动脉粥样硬化的患者可能未必合适，毕竟这些老年患者可能需要更高的MAP方能维持基本有效的重要脏器灌注。一项研窕证实，对于有高血压病史的患者，维持MAP在8085mmHg比标准靶目标（265mmHg）能进一步改善患者的肾功能，然而病死率差异无统计学意义，且高目标组患者的房颤发生率较高。此外，目前很多的临床研究虽都纳入了老年人群，但没有针对老年人群液体复苏过程中血管活性药的使用作出相应推荐，MAP的维持水平也尚无一致的意见。还应注意，脏器灌注不仅取决于MAP,同时还依赖于下游的CVP及组织间质压力。老年脓毒性休克的MAP目标选择，除关注老年本身因素与高血压或动脉硬化等基础疾病外，还应将CVP、活动性出血及腹腔内高压等一并结合考虑。2.3 病原学处理与抗微生物药物治疗脓毒症诊断一且确立，应在起始时间尽快应用抗微生物（细菌）药物。SSC指南更新中明确阐述“起始时间被定义为患者在急诊或其他病房出现符合脓毒症或脓毒性休克的时间点”。现有研究认为，确定脓毒症诊断后1h内给药与降低脓毒性休克患者的病死率将显著相关性，由此可理解抗微生物药物治疗最佳时间应在Ih内。但文献也指出这一相关性在降低脓毒症患者病死率方面却不显著，若是仅强调在Ih内（早期）给药而以牺牲全面且仔细的临床评估为代价则是不可取的。因此，明确脓毒症但乂不存在休克的成年患者，应在3h内实施正确的抗微生物（细菌）治疗，否则将增加病死率，并对住院时间、感染相关的器官损伤等次要终点产生不良影响，此外也可最大可能地避免抗菌药物的不恰当使用。病原体清除是脓毒症治疗的基础，包括感染源的及时处理（如脓肿引流、感染坏死组织清创、处理可能感染的装置等）O先前的指南就提倡在12h内快速识别感染和感染源的干预控制，但要均衡外科干预措施的预期效果和老年患者的耐受性，毕竟有些情况下外科手术的抉择本就是困难的。老年患者易患革兰阴性菌感染，发生革兰阳性菌感染时，金黄色葡萄球菌最为常见，但易出现耐药表型。除了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）,在老年患者中分离出的耐万古霉素肠球菌和耐广谱B-内酰胺的克雷伯菌的发生率也显著升高。老年患者非典型病原体和真菌感染不容忽视，对疑似真菌感染者在进行病原学筛查的同时应尽快开始抗真菌治疗。由于老年人的各种药代动力学/药效学（PK/PD）变化，与年轻人相比，药物的吸收、代谢和消除的速度不同，这自然增加了脓毒症治疗所需药物的不良反应的风险。如老年脓毒症患者由于基础存在的营养不良，易于出现严重低蛋臼血症，使与蛋白结合的抗微生物药物减少，血浆中游离抗微生物药物是增加的。老年患者合并多种基础疾病，治疗过程中的用药安全同样需要关注。有研窕显示，抗感染药物引起的不良反应占老年患者全部不良事件的14.7%。多病共存、多药联合势必增加药物间相互作用，急诊医生应充分评估当前治疗情况，停用不必要的药物，任何新出现的症状均应考虑药物相关不良事件，酌情降低剂量，简化用药方案，既要保证药物治疗的有效性，也要最大限度避免药物的不良事件。2.4 其他2.5 .1脓毒性心肌病多项研究表明，超过40%的严重脓毒症和脓毒性休克患者存在心肌损伤/心功能抑制,约10%20%经历难治性低血压需要多巴胺15mg(kgtnin)或去甲肾上腺素0.25mg(kgmin)以维持MAP60mmHg,如果之前有高血压则需维持MAP在80mmHg以上,这些患者多因严重心肌功能障碍的影响而心排出量减少，并导致组织灌注不足和多器官功能障碍。由于脓毒性休克期间细胞内钙转运异常是导致心肌功能障碍和微循环功能受损的机制之一，较新型的正性肌力药物钙增敏剂左西孟旦的应用受到关注。其中一项关于正性肌力药物治疗严市脓毒症和脓毒性休克RCT研究的荟萃分析比较了左西孟旦与标准治疗(多巴酚丁胺等)的效果，结果显示，左西孟旦与标准治疗相比显著降低了病死率，且心指数升高，作者也同时指出，由于入选研究的规模均偏小,还须进行更大样本量的RCT研究来证实这些结果。2016SSC指南也曾建议在难治性脓毒性休克患者中可使用左西孟旦。但将左西孟旦与其他正性肌力药物比较的研窕是有限的。后来的证据表明，与多巴酚丁胺相比，左西孟旦在脓毒症患者中并没有显著益处。2016年发表的一项RCT研窕纳入了516例旅毒性休克患者接受左西孟旦或安慰剂治疗，结果显示，两组病死率差异无统计学意义，反而与安慰剂组相比，左西孟旦组更多的患者发生室上性心律失常的风险显著增高(绝对差异2.7%)o对七项比较左西孟旦与多巴酚丁胺RCT研究的荟萃分析显示，在成年脓毒症患者中，左西孟丹在降低病死率方面没有表现出优于多巴酚丁胺的优势。基于现有有限的研究证据，2021SSC指南建议脓毒性休克和心功能不全患者可在去甲肾上腺素基础上加用多巴酚丁胺，或也可单独使用肾上腺素；左西孟旦缺乏明确益处，加上其安全性低等原因，不建议使用。尽管如此，一些研究结果支持了多巴酚丁胺的使用并得到了最新指南的一线推荐，临床实践中应该遵循和应用，但从理论上讲，脓毒性休克期间的交感神经系统活性是显著增高的，使用多巴酚丁胺由于其B-受体的主导兴奋作用，可能有增快心率、增加心肌耗氧量之虞。加之近期的一项MCIa分析提示，应用短效B-受体阻滞剂（艾司洛尔）可显著降低脓毒性休克患者的28天病死率。不难看出，上述二种结果似乎是相悖的，但至少可以确定，不应该在同一患者既使用受体兴奋剂（多巴酚丁胺）的同时，乂使用B-受体阻滞剂（艾司洛尔）。反观左西孟旦作为一种较新型正性肌力药物通过钙增敏作用，在改善心肌收缩力、增加每搏输出量的同时，对心率无影响，不增加心肌耗氧量，且可能有改善肾功能的作用，其应用优势值得进一步研究与评价。虽然脓毒症心肌损伤/心功能抑制近年来越来越受到重视，特别是老年患者多因存在冠状动脉粥样硬化、心肌缺血等基础改变，更易在脓毒症氧耗显著增加和低血流动力学状态的作用下加剧心肌供血不足，导致心肌损伤、心功能下降，心排出量降低。遗憾的是，自1984年Parker等首次提出脓毒症心肌病概念以来，关于脓毒症心肌病的认识依旧不很清晰，特别是迄今尚缺乏统一的诊断标准，也由此产生了其发病率报道的很大差异，由于标准不同，其干预方法及其产生的结果不同就在所难免。目前，不仅在脓毒性休克患者心功能障碍与组织低灌注治疗的认识与实践上有诸多问题需待深入探讨，包括适应证、不同病理生理状态下的药物选择、用药时机等，而且重要的是，对脓毒症心肌病的诊断与治疗也亟待在现有研究基础上形成共识意见。2.4.2脓毒性肾病肾脏是脓毒症患者中最易受损的器官，在脓毒症发病或救治过程中时常出现急性肾损伤(AKI)或肾衰竭，文献报道在脓毒症不同器官衰竭发生的比率中AK1.占56.9%,居首位：同时，AKI与脓毒症具有双向的相互作用，约4050%的AKI患者会发生脓毒症。慢性肾脏病(ChrOniCkidneydisease,CKD)患者老年居多，近一半CKD患者年龄在60岁及以上。患有CKD尤其是终末期肾病者罹患感染和脓毒症的风险显著升高，且有更高的病死率。国内一项回顾性调查显示,终末期肾病患者的死亡平均年龄为63.48岁，17.4%患者直接死因为感染，17.4%为感染促进死亡，而在265岁老年患者组，感染作为宜接死因和促进因素者分别占18.63%和21.57%,与感染相关死亡者年龄显著高于非感染相关死亡者。对于CKD合并脓毒性休克患者，由于临床上更多的是担心容量过负荷而不愿意积极地进行液体复苏，不幸的结果是，这可能导致这些患者中的大部分早期没有获得相应充分的液体夏苏，随之而来的是病死率升高。目前的指南推荐，如果怀疑终木期肾病患者血容量不足，给予30m1./kg晶体液的起始复苏是合理的；治疗期间若有证据提示高血容量甚至液体过负荷，可重新考虑血液滤过。肾脏替代治疗(RRT)是治疗脓毒症并发AK1.的重要手段，但是对于RRT启动的时间，目前尚无明确指导，老年脓毒症患者实施RRT更易发生凝血功能紊乱、局部出血等并发症。2.4.3血糖、营养和诡妄管理既往多项研究提出，强化胰岛素治疗能降低感染发生率和病死率。但近年几项研究显示，强化胰岛素治疗(3.896.U11uno1.1.)与传统血糖控制(10.0-11.1mmo1.1.)相比住院病死率及ICU病死率差异无统计学意义，而强化胰岛素组低血糖的发生率却显著增高。要特别清楚地认识到，对于老年脓毒症患者，严重低血糖较一定程度的血糖升高危害更大，程序化血犍管理方案应予提倡。老年脓毒症合并营养不良者占比较高。液体第苏后血流动力学稳定者尽早(48h内)开始营养支持，幽门后喂养能减少消化道反流和误吸的风险。单纯输注人血向蛋白不能纠正患者的蛋白质营养不良状态。老年患者的谦妄发生率较高，宜采用浅镇静、间断镇静和最小化镇静策略。要注意，在镇静镇痛初期，尤其是液体复苏不充分、血容量不足阶段，可出现低血压和呼吸抑制。总的来说，一方面，对于脓毒症的治疗，虽然直接针对老年患者的研究文献很有限，但许多成年严重脓毒症和脓毒性休克的临床试验都包括了很大比例的老年人，并且大多数登记的患者平均年龄为65岁，这也表明研窕的结果可能适用于老年人群.另一方面，脓毒症是一种高度异质化的疾病，发病个体之间以及同一个体在疾病发展不同阶段，临床特征都存在较大差异。因此，个体化运用现有指南并不断积累经验与总结，老年脓毒症的诊断与治疗方能更加科学与合理。3、预后目前尚无老年脓毒症患者预后的流行病学资料。现有国内外脓毒症研究报道的病死率为20%50%。共病和衰弱是老年脓毒症预后的关键决定因素，老年患者多病共存、多药合用增加了疾病间、药物间的相互作用和各种不良事件的发生，老年衰弱直接影响脓毒症早期识别与认知，使得老年急性感染或脓毒症病情更加复杂，急诊时间更长,住院率更高，临床结局（预后）更差。其他影响预后的因素有高龄、诊断与起始治疗延迟、多次住院、营养不良、耐药菌感染、合并病毒感染、器官损伤数目多等。