儿童动脉性肺动脉高压研究现状及进展.docx

儿童动脉性肺动脉高压研究现状及进展摘要儿童动脉性肺动脉高压(PAH)可见于各个年龄段，是一种严重威胁儿童健康和生命的恶性致死性疾病。国内外针对儿童PAH的研究较少，儿童PAH自然病程、临床特点、长期生存等有待进一步阐明，治疗策略和危险评估方法等仍需要大量循证医学证据支持。现对儿童PAH的流行病学、临床特点、生存情况、风险评估和治疗策略等方面的研究进展以及存在的问题和挑战进行综述o动脉性肺动脉高压(pu1.monaryarteria1.hypertension.PAH)是一种以肺动脉压力升高，肺血管重构为主要特点的恶性致死性疾病,可见于各个年龄阶段，包括儿童。既往指南将儿童PAH定义为大于3月龄的儿童在海平面水平右心导管测得的肺动脉平均压225mmHg(1mm1.1.g=0.133kPa),肺毛细血管楔压W15mmHg,肺血管阻力指数23W1.im。2018年世界肺动脉高压大会(Wor1.dSymposiumonPu1.monaryHypertension,WSPH)将肺动脉高压的诊断标准调整为肺动脉平均压20mmHg,儿科工作组推荐在儿童中使用同样的诊断标准。儿童PAH与成人PAH在病因、病理生理机制方面存在相似之处，但同时也具有其独特性。儿童PAH的肺血管结构、功能及病理改变、自然病程和对靶向药物治疗的反应等均与成人存在差异F0然而与成人PAH相比，针对儿童PAH的研究较少，其疾病机制，自然病程，长期生存，最优的治疗策略等均有待进一步研究。现主要总结儿童PAH的流行病学、临床特点、生存情况、风险评估和治疗策略等方面的研究进展以及存在的问题和挑战。一、发病率和患病率儿童PAH的发病率和患病率数据多来源于欧美发达国家，估计年发病率为(1.6'3.0)/100万；患病率为(9.820)/100万1.5-61。美国研究报道小于2岁患儿的发病率和患病率较高，2岁及以后显著下降7；英国2022年的一项全国性登记注册研究也报告了类似随年龄变化的发病率，1岁以下儿童PAH的年发病率显著高于其他年龄段5.89/100万比(1.08'1.95)/100万。发育因素在儿童PAH发生发展中的重要作用。来自亚洲，尤其是发展中国家的儿童PAH流行病学数据较缺乏,土耳其的一项研究报告了土耳其儿童肺动脉高压的发病率.，该研窕报道土耳其儿童特发性肺动脉高压(idiopathicpu1.monaryarteria1.hypertension,IPAH),体-肺分流型先天性心脏病相关肺动脉高压(pu1.monaryarteria1.hypertensionassociatedwithcongenita1.heartdisease,PH-CHD)和结缔组织病相关肺动脉高压(pu1.monaryarteria1.hypertensionassociatedwithconnectivetissuedisease,PAH-CTD)的年发病率远高于欧美国家相应亚类的发病率。这可能与种族、不同国家和地区的诊疗模式有关，也可能受到了不同研究方法、疾病诊断和分类方法的影响。我国尚缺乏儿童PAH的发病率和患病率数据。IPII和(或)遗传性肺动脉高压(hereditarypu1.monaryarteria1.hypertension.HPH)和PAH-CHD是儿童PAH的主要亚类,其他在成人PAH中常见的亚类如PAH-CTD等在儿童中少见。美国“评估早期和长期PAH疾病管理的登记注册研究(RegiStrytoEva1.uateEar1.yand1.ong-TermPAHDiseaseManagement,REVEA1.),报告儿童PAH中，IPAH占56.5%,PAH-CHD占35.6%,PAH-CTD占4.6%,新生儿持续性肺动脉高压和门脉高压相关性肺动脉高压各占1%9同时期的国际儿童肺动脉高压登记注册研究“跟踪儿童肺动脉高压的结果和实践”也报道了类似的PAH亚类分布U1.。然而，在英国、西班牙、波兰等国家的儿童肺动脉高压或PAH登记注册研究中，PAH-CHD是儿童中最常见的PAH亚类(59%'74%)，再次为IPAH和(或)HPAH(17%'28%)ts-uj2,s1.o一项全国多中心、前瞻性PAH登记注册研究报道我国PAH患儿中，PAH-CHD占61.5%,IPAH和(或)HPAH占37.7%,PAH-CTD占O.8%'h1o二、临床特征和诊断1.人口学特征：PAH可见于各年龄段的儿童，不同登记注册研究报道的PAH患儿诊断年龄差别较大，诊断年龄1.5'14.8岁C91,2。中国儿童PAH的诊断年龄(14.8岁)显著高于欧美发达国家(1.5'7岁)9,121o我国国民健康卫生知识的缺乏，有限的肺动脉高压中心数量和医疗资源分布不均衡可能是导致我国PAH患儿未能被早期诊断的原因皿。儿童PAH中女性与男性的比例为(0.91.7)：I，低于成人PAH(1.4.1)：1uj,具体原因尚不清楚，可能与儿童性激素水平有关。英国研究发现在5岁以下的PAH患儿中，女性与男性比例差异不明显(091.1)：1,而在511岁(1.4：1)和12、18岁(1.8：1)的青少年PAH中，女性占比均高于男性旧,该结果提示随着性激素水平的升高，雌二醇、17B雌二醇等性激素在PAH发生发展中的重要作用似乎逐渐体现。2 .症状和血流动力学特征：儿童PAH的症状与成人类似，早期症状缺乏特异性，劳力性呼吸困难和乏力是儿童PAH常见的症状。晕厥在儿童PAH中较成人更常见(31%'36%)比8%»生长发育受限在儿童PAH中常见，是儿童的独特表现。就血流动力学而言，儿童PAH诊断时肺动脉压力和肺血管阻力指数明显升高，但右房压和心指数相对保留；而成人PAH中往往出现右室充盈压升高和心指数降低r,8,91o儿童PAH基线心功能分级mIV级的患者比例约占半数，较成人的比例更低(56%85%)与儿童较好的右心功能一致。这可能提示儿童PAH对肺血管重构的右心适应性比成人更强,，但其具体机制尚不清楚。儿童急性血管反应试验(acuteVasoreactivitytesting,VT)阳性的比例高于成人。与儿童标准相比，使用成人Sitbon标准能更好地识别可以从钙离子通道阻滞剂治疗中获益的儿童PAH。3 .诊断延迟：患儿通常不能主动报告不适症状，需由监护人在日常照护中观察发现患儿的异常表现；PAH早期不典型的症状容易被家长所忽略，导致儿童PAH诊断的延迟。美国REVEAI.研究报告儿童PAH从症状出现到诊断的中位延迟时间为9个月o而我国PAH患儿的中位诊断延迟时间为24个月,尤其是PAH-CHD患儿,其诊断延迟时间更是长达35.5个月。先天性心脏病筛查和儿童健康体检的不足，以及家长健康知识的缺乏是导致我国PAH患儿诊断延迟的重要原因。三、生存和预后评估1.生存:在PAH靶向药物问世前,美国研究报道IPAH患儿诊断后的中位生存时间仅0.8年f2“随后，荷兰一项横跨靶向药物问世前后的2个时代的大型回顾性登记注册研究（1991至2006年）报道儿童进展性PAH1.3、5年生存率分别73%、63%、60%t1.0靶向药物时代，国外登记注册研究报告的儿童PAH的长期生存率基本相近，1、3、5年生存率分别为86%96%、82%85%、64%"74%151.我国儿童PAH1.、3、5年生存率分别为91%、81.K和74.9%,与西方国家基本相似,而10年生存率仅55.7%低于我国成人PH（55.7%比63.2%）tu1223O儿童PAH的2个主要亚组IPAH和（或）HPAH和PAH-CHD的生存差异在不同的研究中结果不同。我国PAH-CHD患儿的长期生存显著优于IPAH和（或）HPAH患儿，与荷兰研究报道一致Di;而美国REVEA1.-儿童研究中IPAH患儿的长期生存与PAH-CHD患儿差异无统计学意义这因为PAH-CHD是一组异质性较强的疾病，不同的临床分型，先天性心脏病的类型和分流的位置，修补术的手术年龄等均可能影响患儿的长期预后Di“。2.预后评估：一项荟萃分析表明世界卫生组织功能分级、N端脑钠肽前体、平均右房压、心指数、肺血管阻力指数、AVT阳性是儿童PAH可靠的预后预测因子。这些因素与成人PAH的预后预测因子高度一致。生长发育迟缓（以身高、体重Z评分衡量）是儿童PAH的独特表现，且多项研究表明身高和体重Z评分与儿童PAH的预后独立相关则，提示身高、体重等简单易获得的生长发育指标可作为儿童PAH的随访监测指标之一。单一预后指标通常在只能反映疾病或患者功能的某个方面，因此,指南推荐综合多个临床指标对PAH患儿进行全面的评估。2013年WSPH儿科工作组总结了影响儿童预后的危险因素及相应的低危和高危标准，并推荐使用该模型对患儿进行风险评估。随后2018年WSPH对其进行了一定的修改，但两次会议均未提出模型的具体应用方法F.2019年更新的欧洲儿科肺血管疾病专家共识提出了一套儿童肺动脉高压的危险分层模型及具体的评分方法，根据有无右心导管数据分为2种情况，按照不同的标准对患儿进行危险分层，将患儿分为低危、中危和高危Cni然而以上模型的提出均主要基于专家意见，缺少真实世界数据的验证。国外一项小样本量研究纳入了58例儿童IPAI产）,使用2013WSPH会议推荐的危险分层模型中的变量和相应的界值，并加入了2015欧洲心脏学会和欧洲呼吸学会指南中成人PAH危险分层模型中的2个指标（混合静脉血氧饱和度和右心房面积），通过计数低风险指标个数的方法对患儿进行危险分层。研窕报告包含13个指标的全模型C指数为0.78（0.64092）,仅包含非侵入性指标的无创模型C指数为0.76（O.62'0.90）胸。另一项研究在182例儿童PAH（21岁）中验证了REVEA1.2.O模型,并报告其C指数为0.69（O.560.83）基于中国儿童PAU登记注册研究数据，国内研窕者提出并验证了一个适用于我国PAH患儿的无创危险分层模型。研究表明，在基线和随访评估中，应用体重、世界卫生组织功能分级和超声测得的右室前后径3个指标均能较好地区分不同风险的患儿，且从基线到随访，维持低危的患儿或从高危改善到低危的患儿的长期生存显著优于维持高危的患儿tH1,该危险分层模型所用指标无创易获得，易于在临床实践中实施和推广。然而，该研窕纳入随访评估的患儿样本量较小,该模型的预后价值仍有待在更大样本量的队列中进一步验证。四、PAH的治疗对于儿童PAH首先应积极寻找原发病病因或PAH危险因素，并进行针对性治疗和纠正。如PAHYHD患儿，对存在先天性心脏病修补指征的患儿应修补缺损：药物相关性PAH患儿应停止使用该药物等。对于这些患儿，如果仅针对PAH进行治疗，往往不能达到最佳治疗效果。针对PAH的特殊治疗包括钙因子通道阻滞剂治疗(VT阳性，>1岁的患儿)和PAH靶向药物治疗;PAH患儿的治疗目标为改善生存并促使儿童的正常活动不受限制。西地那非是唯一在儿童PH随机对照试验中评估过的PAH靶向治疗药物。大量观察性研究和临床经验普遍表明西地那非对儿童PAH具有良好的疗效，欧洲药品管理局批准西地那非用于治疗儿童PAH,但建议避免在儿童中高剂量使用>3mg(kgd)r1.o波生坦是我国唯一获批儿童PAII适应证的靶向药物。两项开放标签的小对照研究评估了波生坦在儿童PAH中的安全性和有效性，表明波生坦可改善患儿的心功能和运动耐量，但波生坦易引起肝功能受损，使用过程中应注意监测肝功能对。此外，最近的一项开放标签的随机非对照试验评价了安立生坦的安全性和有效性，研究表明在8、18岁患儿中，安立生坦具有良好的耐受性并可改善患儿的6min步行距离和世界卫生组织功能分级1.安立生坦已被欧洲药品管理局批准用于8岁以上患儿的治疗。其他PAH祀向药物仅有少量证据证明其在儿童中的应用价值，尚未被批准用于儿童PAH，但在临床上常被超适应证使用。需要注意的是，肺静脉闭塞症和（或）肺毛细血管瘤样增生症患儿应用靶向药物可能会出现灾难性肺水肿，因此需谨慎使用，使用时应密切监测临床表现和气体交换情况。我国儿童PAH靶向治疗方案以单药治疗为主（65.6%）,仅13.8%接受初始联合治疗。近年来，联合治疗的比例逐渐增加5型磷酸二酯酶抑制剂是我国儿童PAH最常用的靶向药物，其次为内皮素受体拮抗剂，而前列环素类似物应用比例较低（8.9%）药物可及性、价格、临床医生的偏好等均可影响靶向药物的选择。五、总结和展望儿童PAH登记注册研究主要来源于欧美发达国家，来自发展中国家儿童PAH的数据较少。我国于2009年开展的全国多中心、前映性PAH登记注册研窕初步阐明了在发展中国家背景下儿童PAU的临床特点、F1.然病程和长期预后情况，为制定更适合发展中国家的儿童PAH诊治策略提供了高质量的数据支撑。未来仍有待开展更大样本量的，纳入所有儿童肺动脉高压大类的高质量全国性多中心前瞻性的研究,以进一步阐明我国儿童肺动脉高压的特征和诊疗现状，为提高我国儿童肺动脉高压的诊治水平提供数据基础。此外，儿童危险分层策略尚不成熟，仍存在许多问题，包括缺乏科学的应用方法，缺乏大型队列的验证，部分指标尚未确定最优界值等。儿童危险分层工具亟待进一步验证和优化。未来，在确定预后指标的界值时，应考虑到儿童生长发育的特殊性，使用Z评分等相对值或根据年龄等生长发育指标分层的可变界值可能优于绝对值或固定界值。此外，根据不同变量的预后预测能力对其进行相应的加权，增加敏感指标的贡献M，或在传统预后因素的基础上增加新发现的具有预后预测价值的影像或生化指标是提高模型区分度的有效方法侬1.另一方面，由于儿童行右心导管往往需要全身麻醉，旦与右心导管的并发症发生率升高有关5,因此不依赖右心导管指标的无创危险分层模型可能在儿童人群及口常临床工作中具有更大的应用价值，但需要进行充分的验证。