原发性肝癌介入治疗与plr关系.docx

原发性肝癌介入治疗与P1.r关系Y151015治疗前血小板和淋巴细胞比值与原发性肝癌(肝细胞型)经TACE治疗疗效及侦后的相关性马双双，宋金龙*,李金鹏，陈华，肖婉作者单位：250117济南，山东省肿痛医院外九科山东省医学科学院；*通讯作者联系电话：13969182731摘要目的:评价治疗前外周血血小板和淋巴细胞比值(P1.R)不IH期原U又性肝癌TACE治疗疗效及预后的相关性。方法：回顾性分析我院收治的95例经TACE治疗原IU性肝癌患者的临床相关资料，绘制ROC曲线分析P1.R不TACE治疗疗效的关系，开预料TACE治疗疗效的最佳临界(cutoff)值。建立1.ogistic回来模型分析影响TACE治疗疗效的独立相关因素，采纳单因素及Cox回来模型分析P1.K和其他临床病理因素不3年生存率的关系。结果：P1.R不TACE的疗效显著相关，预料TACE治疗疗效的P1.R最佳临界值约为89,敏感性和特异性分别为0.869和0.676。患者P1.R89的3年生存率低于P1.R89(48.3%vs.87.5%),差异有统计学意义(P=O.026)。通过单因素分析显示肝硬化、P1.R、Chi1.d-Pugh分级、肿痛直徂5cm、门脉癌栓、BC1.C分级是影响HCC患者预后的危急因素。多因素CoX回来分析结果显示，肝硬化、P1.R、肿瘤直徂5cm、门脉癌栓形成及合开肝动脉-门静脉痿是影响HCC患者预后的独立危急因素。结论：治疗前P1.R可作为预料肝癌TACE临床疗效的指标之一，术前P1.R作为一种全身炎症反应指标，可有效预料TACE治疗疗效开且对预后评估有确定的临床价值。关键词原U又性肝痢肝动脉化疗栓塞术(TACE)血小板不淋巴细胞比值(P1.R)门静脉癌栓(PVTT)肝动脉-门静脉瘗预后Associationofpre-trcatmentp1.ate!et-1.o-1.ymphocyteratioswithresponsetotranscatheterarteria1.ehemoembo1.izationandc1.inica1.outcomesofhepatoce1.1.u1.arcareinomapatientsMShuangshuang,SONGJin1.ong*,1.IJinpeng,eta1.DepartmentofSurgica1.Onco1.ogy(Interventiona1.Therapy),ShandongCancerHospita1.andInstitute,ShandongACademyofMedica1.Sciences,Jinan,Shandong250117,P.R.ChinaAbstractObjective:Toeva1.uatethepredictiveva1.ueofPretreatmentp1.ate1.et-to-1.ymphocyteratios(P1.Rs)inresponsetotranscatheterarteria1.ehemoembo1.izationandprognosticoutcomeinpatientswithStagesIIIhepatoce1.1.u1.arcarcinomacancer.Methods:ninvestigationwasconductedon95patientswithhcpatoce1.Iu1.arcarcinomacancer,whounderwenttranscatheterarteria1.ehemoembo1.izationinShanDongTumorHospita1.,ShanDong.Areceiveroperatingcharacteristic(ROC)curvewasusedtodeterminethebestP1.Rcut-offva1.ueinpredictingtheresponsetotranscatheterarteria1.ehemoembo1.ization.There1.ationshipsbetweenthepretreatmentvariab1.esandtheresponsetotranscatheterarteria1.ehemoembo1.izationwereassessedinunivariateandmu1.tivariatesettings.Theovera1.1three-yearsurviva1.rateswereana1.yzedusingthe1.og-ranktestandCoxregressionmode1.Resu1.ts:Theresponsetotranscatheterarteria1.ehemoembo1.izationwasassociatedwithP1.R.Atthethresho1.dof89.O,theP1.Rwas86.9%sensitiveand67.6%specific.Mu1.tivariateana1.ysisshowedthatthe1.owindependentP1.Rpredictedtheresponsetotranscatheterarteria1.ehemoembo1.izationwe1.1.Basedonthe1.og-ranktest,thethree-yearsurviva1.ratewas1.owerinpatientswithP1.R89.0thanthosewithP1.R89.0(48.3%vs.87.5%),thedifferencehasstatisticssignificance(P=0.026).Mono-factoria1.ana1.ysisshowedthat1ivercirrhosis,atumorthatis5cmindiameterandcomp1.icatedwithporta1.veintumor(PVTT),hepaticarterioporta1.fistu1.as(HAPFS)inf1.uencedthethree-yearsurviva1.rate.IntheCoxregressionmode1,thedistantmetastasiswasidentifiedasanindependentriskfactorforpoorprognosis(RR:3.770：95%CI:2.113-6.726;P=0.001).Conc1.usion:PretreatmentP1.Rcanbepredictedthec1.inica1.effectoftranscatheterarteria1.ehemoembo1.ization.Asakindofsystemicinf1.ammatoryresponse,pretreatmentP1.Risac1.inica1.1.ysignificantfactorfortheassessmentofhepatoce1.1.u1.arcarcinomacancerprognosis.Keywords:hepatoce1.Iu1.arcarcinomacancer,transcatheterarteria1.ehemoembo1.ization(TCE),p1.ate1.et-to-1.ymphocyteratio(P1.R),porta1.veintumor(PVTT),arterioporta1.fistu1.as,prognosis原U乂性肝癌的U乂病率在过去的十年里呈快速增长的趋势，据相关统计它在全世界恶性肿瘤中排名第六位。在我国原U乂性肝癌是常见恶性肿瘤之一，其死亡率在消化系统恶性肿瘤中排名第3位，仅次于胃癌和食管癌，开且有逐年上升趋势1.o原U又性肝癌起病隐匿，临床症状明显者，病情大多已过入中、晚期，此时往往失去外科手术切除指征。因此对于中、晚期肝癌患者，TACE是治疗的首选方案，据欧洲肝病协会(EAS1.)统计，TACE疗效确定，可显著提高患者的3年生存率。然而有一部分肝癌患者对于TACE治疗后临床反应欠佳，病情过展快速，患者生存质量及生存期降低。近来以索拉非尼为代表的抑制肿瘤血管生成分子靶向药物为肝癌治疗带来新突破，开在临床应用中使部分患者麦益。然而治疗时选择患者标准和治疗方式阻碍患者临床结果，尚无有效预料疗效和预后的全身反应指标3。因此，在临床治疗过程当中能够找寻一种能在治疗前有效评估原“又性肝癌TACE治疗疗效的参数指标，从而为介入科临床医师的治疗决策供应依据显得尤为重要。血小板不淋巴细胞比值(P1.ateIet-toTym-phocyteratios>P1.R)是非特异性系统性炎症指标之一。近年来，越来越多的证据表明系统性炎症反应在肿瘤的q又生U又展中起重要作用，不肿瘤的增殖、侵袭、转移等方面亲密相关4。新近国内外探讨报道血液P1.R影响部分恶性肿瘤，如胃癌5-6、结直肠癌7-8及卵巢癌9等多种恶性肿瘤的疗效及预后。但到目前为止，P1.R不原U乂性肝癌疗效及预后的相关文献鲜有报道，相关性亦开明确。本探讨的目的必评估治疗前P1.R对II-II1.期原I仅性肝癌患者TACE治疗疗效及预后的影响，为临床治疗供应参考。材料与方法1.1.一般资料回顾分析2011年2月至2014年6月山东省肿瘤医院收治行TACE治疗的95例原IIX性肝癌,患者，其中男性75例，女性20例，平均年龄51(26-76)岁。经临床、影像学及甲胎蛋白(AFP)检测确诊，其中25例经穿刺活检病理证明。患者肝功能ChiId分级A级戒B级，ECOG评分1分，未经过手术治疗的IIT1.1.期原I仅性肝癌患者。1.2 TACE方法全部患者采纳SC1.dingCr技术行股动脉穿刺控管至肝固有动脉戒其分支，DSA造影明确肿揄供血动脉后超选择控管至肿痛供血动脉造影，了解肿瘤数目、染色程度，然后通过肿瘤供血动脉逆行先拴塞再序贯化疗，其中注射栓塞材料时依据肿瘤供血动脉位置，粗细、数量及走形选用一般导管戒微导管，在DSA严密监视下缓慢注入，宜至肿瘤血管床被完全填充，注射速度以Tr造成碘油返流为限，总量以靶动脉血流明显减慢戒几乎停滞为止；化疗药物表柔比星、奥沙利伯、替加氨注射液、羟基喜树碱和超液态碗油1520m1.视病灶状况而定，混悬液药物和碘油剂量依据肝动脉显示肿瘤大小及血管富乏程度而定。少数患者加用明胶海绵及钢圈栓塞，栓塞肿痛至无染色为止。1.3 疗效评定TACE治疗1月后行肿揄临床反应评价。评价指标包括影像学及试验室检杳指标等。其中影像学采纳强化的CT来干脆视察戒测量肿瘤大小及周边强化等状况,依据mRECIST标准,术后第4周结合上腹部增加CT扫描以确定碘油沉积状况和病灶活性状况，依据甲胎蛋白(AFP)等对近期疗效通行评估和比较。近期疗效分为：1）完全缓解（CR）:全部目标病灶消逝成功能活性消逝，且血清学AFP检测为正常:2）部分缓解（PR）：目标病灶长徂总和缩小30%,CT显示中心凝固性坏死戒空洞形成;3）无发化戒稳定（SD）：基线病灶长徂总和有所缩小但未PR，中心未见有坏死：4）辿展（PD）：肝内新U乂病灶戒原位新病灶增长之长徂总和20%戒出现肝外新IR病灶和过展（PDio以CR+PR计算客观有效率（RR）,以CR+PR÷SD计算疾病限制率（DCRh1.4统计学分析采纳SPSS20.0统计软件通行统计学分析。应用ROC曲线分析P1.R不TCE治疗疗效关系，开确定预料TACE治疗疗效的最佳临界值。单因素疗效的分析采纳卡方检验，多因素采纳1.ogistic回来模型。单因素生存率的分析采纳1.ogrank检验法，多因素采纳Cox回来模型。以PO.05为差异具有统计学意义。2结果2.1患者TACE后的疗效及预后基本状况入组患者均接发TACE治疗，依据mRECIST标准，其中CR2例、PR53例、SD17例、PD23例，客观有效率为57.9%,疾病限制率（DCR）=75.8%。全部患者随访145个月，无患者失访，全部患者3年总生存率为37.8%（36/95）o2.2P1.R预料TACE疗效的最佳临界值治疗前P1.R为检验发量，TACE治疗疗效为状态发量，绘制ROC曲线（图1）。敏感性及特异性分别为0.869及0.676,曲线下面积为0.668（p=0.007）以敏感性不特异性之和的最大值为最佳临界值，ROC曲线预料P1.R的最佳临界值为89图1预料TACE疗效的最佳P1.R值的ROC曲线2.3治疗前P1.R与TACE治疗后临床疗效的关系依据TACE治疗疗效，将95例原U又性肝癌患者分为有反应和无反应两组，分析TACE治疗疗效不治疗前血液学指标P1.R相关性。结果提示，TACE治疗疗效不P1.R有关，P1.R89患者OS为16.5个月。而P1.R89患者中位OS为12.5个月,p=0.042,差异有统计学意义。（见图2）图2治疗前P1.R值不TACE生存期关系2.4治疗前P1.R与肝癌预后的关系单因素分析结果显示肝硬化、P1.R、Chi1.d-Pugh分级、肿瘤直徂5cm、门脉癌栓、BC1.C分级是影响HCC患者预后的危急因素。多因素Cox回来分析结果显示，肝硬化、P1.R、肿瘤直徂5cm、门脉癌栓形成及合开肝动脉-门静脉搂是影响HCC患者预后的独立危急因素O见表（Do表1影响OS的独立危急因素临床指标回来系数（B）PRR95%CIcirrhosis1.5750.0094.8321.463'15.942Diameteroftumor1.0260.0162.7901.213*6.419PVTT1.0460.0052.8461.3835.857Hepaticarterioporta1.fistu1.as1.2660.0033.5471.6647.561P1.R0.3580.0011.4350.8051.46911探讨原IIX性肝癌作为IIX病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，目前仍呈现Tr断上升的趋势，随着外科切除、肝动脉化疗栓塞、靶向治疗等为主的综合治疗手段的Tr断I仅展，其5年生存率有所提高，但仍低于12%10o其中困难的肿瘤微环境是影响患者预后的重要因素之一。多项探讨证明，肿病是一种自身特性和系统性炎症反应相互作用的结果，炎症导致细胞损伤、氧化应激、前列腺素的增高，过而导致基因突发，H又挥促肿瘤U又生”又展的作用。炎症反应包括由细胞因子及趋化因子引I仪的机体对抗开利因素一系列困难反应，如血小板计数的憎多及淋巴细胞的削减等IUo肿痛相关炎性细胞的改发反映了机体对肿瘤炎性反应的程度，较高的炎性反应往往提示患者Jr良预后12。新近探讨表明，肿瘤不宿主的炎症细胞产生干脆戒间接的反应，肿瘤相关的炎症反应通过上调细胞因子和炎症介质促使肿瘤的转移，抑制细胞凋亡，增加肿痛血管生成，开破坏DNA,因此血液系统的改发也被认为是肿痛生长、增殖和扩散的重要标记。在肿痛患者体内，一方面，机体靠自身的免疫机制如巨噬细胞及NK细胞等对肿瘤细胞过行杀伤阻挡其对机体的开利影响，另一方面很多肿瘤细胞可躲避机体的监视，通过上调炎症反应中的细胞因子和炎症介质促使其增殖、转移开侵袭周边正常组织13。血小板可以分泌多种细胞因子，例如血管上皮生长因子(VEGF).TGF-B等。大量文献证明VEGF是肿病血管生成的重要中介基因，由此开”又出的针对VEGF的多种靶向药物应用于临床，开变得了确定的疗效7；另外有文献报道高水平的TGF-B不肿病的开良预后相关8。这些生长因子增加了肿瘤恶性肿瘤生物学特性。因此，血小板是一项不肿瘤相关的全身炎症反应指标，肿瘤患者血小板的上升提示其不恶性肿痛治疗疗效及预后存在着内在联系9O同样，淋巴细胞是机体免疫反应的重要组成细胞，其正常数量的削减经常提示机体免疫机制异样，逆而导致机体对肿瘤细胞的杀伤实力下降开为肿瘤的侵袭和转移供应了有利的环境10.TACE治疗过程中，首先可以通过切断肿瘤养分来源使肿瘤细胞缺血坏死：其次术中运用的化疗药物也可通过多种机制影响其细胞增殖。最终，机体自身存在的免疫机制对肿瘤细胞的干脆杀伤同样扮演着重要角色。KimWY,eta1.认为肿瘤的完全反应率不患者的基线淋巴细胞细胞数显著相关，且相关探讨认为淋巴细胞数越高，患者的生存率越高，淋巴细胞数量低的患者往往提示患者化疗后疗效欠佳11。因此，血小板增多不淋巴细胞削减均不宿主的全身炎症反应有关，血小板不淋巴细胞的比值是兼有两方面因素的一种新的评价指标12,P1.R的上升可以反应血小板计数的相对上升戒淋巴细胞计数的相对削减。Raung-Raewmanee等13探讨表明，治疗前P1.R不恶性肿瘤的预后有关，对于卵巢癌高P1.R组患者具有更低的生存率及无过展生存期。本探讨表明，P1.R不TACE的疗效显著相关，预料TACE治疗疗效的P1.R最佳临界值约为89,敏感性和特异性分别为0.869和0.676o患者P1.R89的3年生存率低于P1.R89(48.3%vs.87.5%),差异有统计学意义(P=0.026)O通过单因素分析显示肝硬化、P1.R、肿瘤宜徂5cm、合开门脉癌栓、合开肝动脉-门静脉痿对患者的3年生存率有影响，多因素COX分析显示进处转移是影响患者生存率的独立危急因素(RR:3.770;95%CI:2.113-6.726;P=O.001)结论：治疗前P1.R可作为预料肝癌TACE临床疗效的指标之一，术前P1.R作为一种全身炎症反应指标，可有效预料TACE治疗疗效开且对预后评估有确定的临床价值。由于本探讨是回顾性探讨，样木量较少，仅谨慎得出以上结论，还需大样本前瞻性探讨加以确认。References1.1.1.ovetJM,PenaCE,1.athiaCD,ShanM,McinhardtG1BruixJ;SHARPInvestigatorsStudyGroup.P1.asmabiomarkersaspredictorsofoutcomeinpatientswithadvancedhepatoce1.1.u1.arcareinoma.C1.inCancerRes2012;18:2290-2300.2KangJY,ChoiMS,KimSJ,Ki1.JS,1.eeJH,KohKC,PaikSWandYooBC.1.ong-termoutcomeofpreoperativeIransarteria1.chemoembo1.izationandhepaticresectioninpatientswithhepatoce1.Iu1.arcarcinoma.KoreanJHepato2010;16:383-388.31.iu1.,CaoY,ChenC,eta1.Sorafenibb1.ockstheRAFMEKERKpathwayinhibitstumorangiogenesisandinducestumorce1.1apoptosisinhepatoce1.1.u1.arcarcinomamode1.P1.C/PRFJ.CancerRes,2006,66:11851-11858.4Co1.ottaF,A1.1.avenaP,SicaA,eta1.Cancer-re1.atedinf1.ammation,theseventhha1.1.markofcancer:1inkstogeneticinstabi1ityJ.Carcinogenesis,2009,30(7):1073-1081.5JiangN,DengJY,1.iuY,eta1.Thero1.eofpreoperativencutrophi!-1.ymphocyteandp1.ate1.et-1.ymphocyteratioinpatientsafterradica1.resectionforgastriccancerJ.Biomarkers,2014,19(6):444-451.61.iuH,Huang1.)Z,1.iX,eta1.TheassociationofthrombocytosiswiththeprognosisofpatientswithgastriccancerJ.ChinJC1.inOnco1.,2010,37(6):327-330.刘华,黄鼎智,李想,等.血小板增高与胃癌患者预后关系探讨J.中国肿瘤临床,2010,37(6):327-330.7KwonHC,KimSH,OhSY,eta1.C1.inica1.significanceofpreoperativencutrophi!-1.ymphocyteversusp1.ate1.et-1.ymphocyteratioinpatientswithoperab1.eco1.orecta1.cancerj.Biomarkers,2012,17(3):216-222.81.iuH1.,DuXH,SunPN1eta1.Preoprativep1.ate1.et-1ymphocyteratioisanindependentprognosticfactorforresectab1.eco1.orecta1.cancerJ.JSouthMedUniv,2013,33(1):70-73.刘海亮,杜晓辉,孙培鸣，等.术前血小板与淋巴细胞比值对结直肠癌预后的影响J.南方医科大学学报，2013,33(1):70-73.9sherV,1.eeJ,InnamaaA,eta1.Preoperativep1.ate1.et1.ymphocyteratioasanindependentprognosticmarkerinovariancancerJ.C1.inTrans1.Onco1.,2011,13(7):499-503.10受景林原发性肝癌的规范化诊疗.中国临床医生,2012,40(1):26-30.11BrahmerJR,TykodiSS,Chow1.Q,eta1.Safe1.yandactivityofan-ti-PD-1.1.antibodyinpatientswithadvancedcancerJ.NEng1.JMed12012,366(26):2455-2465.12RaungkaewmaneeS,Tangjitgamo1.S,ManusirivithayaS,eta1.P1.ate1.etto1.ymphocyteratioasaprognosticfactorforepithe1.ia1.ovariancancerJ.JGyneco1.Onco1.,2012,23(4):265-273.13Vo1.oshinT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