免疫因素在溃疡性结肠炎发病机制中的作用.docx

免疫因素在溃疡性结肠炎发病机制中的作用免疫因素在溃疡性结肠炎发病机制中的作用(新疆医科高校第五附属医院消化科新疆乌鲁木齐830000)【摘要】溃疡性结肠炎是一种常见的病因未明疾病，近年来发病呈上升趋势，现认为溃疡性结肠炎与免疫、遗传、感染等因素多种因素有关。环境因素作用于遗传易感者，在肠道菌丛的参加下，启动肠道免疫和非免疫系统，发生免疫和炎症反应，从而出现临床症状。现就近年来免疫因素在UC发病机制中的探讨进行综述。【关键词】溃疡性结肠炎；发病机制；免疫因素【中图分类号】R516.1【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2016)01-0008-03Thero1.eofimmunefactorsinthepathogenesisofu1.cerativeco1.itisJIngQiongshan,1.iKe.FifthAffi1.iatedHospita1.,XinjiangMedica1.University,Xinjiang,Urumqi830000,ChinaAbstractU1.cerativeco1.itisisakindofcommondisease,thecauseisunknown.Inrecentyears,thediseaseisontherise.Genera1.1.yconsideredu1.cerativeco1.itisandimmune,genetic,infectionandotherfactors.Environmenta1.factorsactingongeneticsusceptibi1.ity,undertheparticipationoftheintestina1.f1.ora,starttheintestina1.immuneandnonimnunesystems,immuneandinf1.ammatoryreaction,andc1.inica1.symptoms.ThispapersummarizetheresearchweresummarizedintheimnunefactorsinthepathogenesisofUC.KeywordsU1.cerativcco1.itis;Thepathogenesisof;Immunefactors溃疡性结肠炎(U1.Cera1.iVeCO1.itis,K)是一种常见的病因未明的慢性非特异性肠道疾病，也是一种多因素的缘由不明的非特异性炎症。病变常局限于病变结肠的黏膜及黏膜下层，病变多从直肠起先，多数累及宜肠和乙状结肠，逆行向近端发展，可累及全结及末端回肠,呈连续性充满性分布。主要临床表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重等，部分患者有肠外表现，如关节、肝胆管类疾病及眼睛、皮肤的损伤1。本病在西方国家常见，患病率为每年79268/105,在亚洲国家始终认为少见，但在20世纪后期，亚洲国家中本病患病率有逐年上升趋势2。UC病较长程长，常反复发作，严峻影响了人们的健康及生活，因此早期明确诊断及刚好治疗对缓解患者苦疝、提高患者生活质量有着至关重要的作用。虽然UC的发病机制仍未明确，但近年来也取得了很大的进展。目前人们认为免疫、遗传、感染等因素与疾病的发生发展有关。环境因素作用于遗传易感者，在肠道菌丛的参加下，启动肠道免疫和非免疫系统，发生免疫反应和炎症，从而出现临床症状。其中免疫异样被认为是溃疡性结肠炎发病的重要因素。UC患者常伴有结节性红斑、类风湿性脊柱炎、硬化性胆管炎等自身免疫性疾病，特殊是UC的临床特征、组织病理学检查、免疫抑制剂治疗的有效性等，充分说明免疫因素在UC的发生与发展中发挥重要作用3.现就近年来免疫因素在UC发病机制中的探讨进行综述。1 .免疫学探讨1.1自身抗体ANCA抗体：在UC患者血清中，可检测到多种自身抗体4,其中核周抗中性粒细胞胞质抗体(pNCA),它为UC特异性强的血清学标记物，对其检测有利于UC的诊断及鉴别诊断5。国内外报道pNC在UC患者中的阳性率为40%85%,在正常人群中其阳性率仅为05%6-7°另ANCA可能是免疫调整紊乱的指标，支持UC发病的免疫学说8 8O可以说NC对UC的诊断价值是有临床意义的。但关于ANCA与疾病的活动性、病情严峻程度是否有关尚有争辩。如朱峰在其一项探讨中表示UC患者中ANCA与疾病的活动性有肯定相关性9,孟华则认为pNCA是UC较特异血清抗体，可用于鉴别UC和克罗恩病(CD)。但PANC与UC活动性、病情轻重程度、病变范围无关10。杨冬在其探讨中也表明ANCA与疾病的严峻程度无关11,而另一些探讨却表明，ANCA与疾病的严峻程度相关，对病情的推断具有临床意义12。关于ANCA种族差异的探讨目前探讨结果比较统一，目前公认的说法是不同种族UC患者ANCA阳性率存在差异性，一般认为ANCA在维吾尔族患者中的阳性率615%明显高于汉族患35.513就ANCA对UC作用机制而言，ANCA的本质是免疫球蛋白G(即IgO14,其存在多种亚型，不同亚型对病情的推断意义不同。它单独或与抗原结合后通过各种机制对机体产生损伤15。但目前对于ANCA在UC疾病中发生发展的机制尚无统一说法，有待进一步深化探讨。酿酒酵母抗体(ASCA)：是一种针对真菌菌属的抗体。目前认为，ASCA对UC的诊断率很低，Zho1.udev等报道，CD患者ASCA的阳性检测率为44%,而K患者为0%,UC患者pANCA的阳性检测率为70%,CD患者为18%16,因此ASCA可以与ANCA联合作为鉴别CD与UC的血清学指标。抗细胞外膜孔道蛋白c抗体(Anti.OmpC)与I2抗体Ompc抗体是一种干脆抗大肠埃希菌细胞外膜孔道蛋白C的抗体。国外学者发觉，抗。叩CIgC抗体在UC患者尤其是ANCA阳性患者中有更高的表达17。1.2细胞免疫：T细胞：T细胞应答是机体对抗原产生免疫反应或免疫耐受的关键环节。大量UC动物模型探讨表明，CD4÷T细胞比CD8+细胞对UC的产生有重要的作用18。有探讨显示，正常人的肠道炎症反应时，免疫细胞选择性激活CD8+的抑制T细胞，而在炎症性肠病患者可能优先刺激CD什的协助T细胞(Th)：活动性IJC患者的CD8÷T细胞较正常或缓解组明显下降，CD4+CD8+比值上升，同时，依据功能和产生细胞因子种类的不同，可分为Th1.和Th2,机体在正常状况下两者处于动态平衡，各自产生细胞因子相互调整；在肯定条件下两者互为抑制，而且现已证明，UC发病是以Th2细胞占优势的免疫异样的结果，在早期可能是Th1.反应增加，而晚期以Th2反应占优势，因此Th1.Th2比例失衡是UC发病的重要缘由之一。另外，T淋巴细胞异样表达在UC进展中起重要作用。有探讨标明UC患者外周血中Th1.7细胞的表达比正常人明显增高,Th17细胞与Th1.细胞呈正相关。CD4+和CD25+T细胞是调整性T细胞亚群之一，具有T调整细胞的典型特征，即使在持续性黏膜炎症中也具有有效的抑制实力，表明调整性T细胞在UC发朝气制中也起重要作用3。探讨表明，调整性T细胞可通过竞争细胞因子而导致效应T细胞因生长因子缺乏而凋亡19。在正常肠轴膜中，调整性T细胞与T细胞处于动态平衡，一旦调整性T细胞数量不足或者功能异样可能会诱导或加剧UC的病变20,NK细胞:NK细胞不须要抗体参加可干脆杀死靶细胞。一项试验表明UC活动期NK细胞下降，可能与疾病活动期免疫异样引发肠黏膜损害过多而消耗NK细胞有关。依据严峻程度将UC患者分级后发觉，轻度UC患者外周血中，NK细胞数目明显高于中度和重度UC患者，说明重度UC患者外周血NK细胞和T细胞亚群明显不同于轻、中度患者，这可能是UC免疫异样的表现21。抗原呈递细胞（APC）树突状细胞（DC）：在抗原提呈细胞中，DC是唯一能激活静息T淋巴细胞的抗原提呈细胞，它可有效摄取和处理抗原，使T淋巴细胞致敏，进而使机体处于免疫应答状态。探讨表明，成熟DC参加了UC的免疫反应22,而结肠黏膜DC浸润的频率与UC活动性及炎症的严峻性有显著关联23。细胞因子（CK）：是由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白质的总称。可分为：白细胞介素（I1.）.扰素（IFN）、肿痛坏死因子（TNF）、生长因子（GF）、趋化性细胞因子等。有试验数据显示，UC的进程与细胞因子亲密相24。细胞因子分为促炎因子和抗炎因子两类。正常人群促炎因子和抗炎因子处于平衡状态，若失去平衡，则导致疾病的发生。关于UC目前探讨较多促炎因子有：I1.T、I1.-6、I1.-8、I1.T2、I1.T8、NF-a、IFNt等，它们在UC的发生、发展过程中所起的作用分别为：I1.-I分泌增加干脆介导了UC初期阶段炎症的发生：I1.-6分泌增加介导其他炎性细胞发生炎性反应：I1.-8在中性粒细胞介导的组织损伤中起重要作用，其分泌增加介导其他细胞因子释放，干脆促进炎性细胞过度分泌和/或抑制了炎性细胞的凋亡，引起局部组织毒性反应：I1.-12的作用必刺激NK和T细胞产生多种细胞因子，再通过这些介质发挥作用。中至重度活动的UC患者表达I1.T5的UC百分比增加，可能是通过体内细胞激活所致:I1.T8作用相像于I1.-12,I1.-18诱导IFN-a产生：TYF-a是由活化的巨噬细胞分泌的另外一种参加UC发病的细胞因子，其致病作用主要是使中性粒细胞聚集、内皮细胞粘附分子上调、凝血酶原效应等；IFN-r其主要功能是免疫调整作用，使各类细胞表达MHC-I类抗原，促进T、B细胞分化，激活中性粒细胞、NK细胞和血管内皮细胞。常见的抗炎因子有：I1.-4.I1.-10,I1.-13等，卜4具有下行调整的免疫作用，其分泌削减导致抑制炎症反应作用降低，使促炎细胞因子分泌表达增加：I1.-IO的主要免疫调整作用是抑制激活的单核细胞、巨噬细胞、粒细胞、T细胞发挥有效功能；当UC形成后继发I1.-IO分泌相对削减,从而造成促炎和抑炎因子之间的平衡紊乱,产生恶性循环,导致UC迁延难愈：I1.T3和I1.-4一样抑制单核细胞分泌前炎性介质和下调有细胞毒性的单核细胞功能25-6o总之，促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡失调导致T1.在UC发生发展中分泌和表达的改变，而Th1.和Th2细胞之间的平衡确定了促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡27。综上所述，细胞因子与UC关系亲密，但各种细胞因子怎样与其靶细胞形成调整网络尚不清晰。随着人们对细胞因子探讨的深化，细胞闪子对UC的致病机理将会更加明白，这将为疾病的治疗开拓新靶点28.1.3 黏附分子细胞黏附分子是一种多功能的锯蛋白，通过介导细胞间、细胞与基质间的谿附传递信息、促进淋巴细胞归巢等作用，在炎症与免疫应答过程中发挥各种作用。林附分子包括选择素家族、整合素家族、免疫球蛋白超家族、钙依竟黏附素家族以及某些尚未归类的分子29。选择素家族包括E、P和1.三种，主要参加细胞间选择性识别、粘附，并在炎症部位白细胞移动、淋巴细胞归巢、肿瘤浸润转移等方面起重要作用：整合素家族主要参加免疫细胞的粘附作用、调整形态发生过程等。它与免疫球蛋白超家族的部分成员互为配体一受体。免废球蛋白超家族在T细胞与靶细胞以及活化T细胞与血管内皮细胞等识别、粘附及作用过程中起重要作用；钙粘附素家族主要参加介导特定器官组织细胞间粘附；其他细胞粘附分子其中CD44是一个重要分子，参加炎症反应、肿痛转移、T、B细胞分化和T细胞活化等30。1.4 诱导型一氧化氮合的诱导型一氧化氮合酶(iN0S)是一种能诱导一氧化轨(NO)分泌的蛋白质，能帮助巨噬细胞对抗病原体。探讨表明NO在UC的炎症过程中有爱护和促炎双重作用。UC炎症初期产生少量N0,可抑制激活的巨噬细胞和T细胞功能，还可以抑制血小板聚集，爱护上皮屏障；随着炎症发展，大量的NO产生，启动机体免疫防卫系统，进而造成正常组织损伤31-321.5Chemerin和脂联素探讨发觉，脂肪因子可能在肠免疫炎症调整中发挥肯定作用，Chemerin在UC患者中增高，脂联素多见于非活动期UC患者33。2.总结溃疡性结肠炎的病因及发病机制困难，涉及到免疫学、遗传学、环境、精神等诸多因素，深化地对其发病机制进行探讨，有可能找到特异性的调控方式来限制其发生发展，甚至有可能预防或治愈这一顽疾。因此尚需更多对UC的各种致病因素及发病机制深化的探讨，信任大量的探讨结果及论点，将会对疾病的治疗产生重大的影响。【参考文献】1.PitchumoniCS>ChafS.UIeerativeco1.itisandautoimmunePanCreatitiSJ.JC1.inGastreentem1.，20131.pr29.Epubaheadofprint.2中国炎症性肠病协作组,3100例溃疡性结肠炎住院病例回顾分析.中华消化杂志，2006.26(6):368-372.3解春静，庄彦华，栾雨茏，溃疡性结肠炎发病机制中免疫因素的探讨进展.细胞与分子免疫学杂志，2013.29(8):889-892.4PiIchumoniCS,ChafS.UIeerativeco1.itisandautoimmunepancreatitisJ.JC1.inGastreentem1.,2013pr29,EpubaheadOfPrinI.5范如英，武子涛，盛剑秋，核周型抗中性粒细胞胞浆抗体在溃疡性结肠炎诊断中的意义.胃肠病学和肝病学杂志，2012.21(8):758-759.6何雪云，等.溃疡性结肠炎患者血清P-ANCA的检测及临床意义.浙江好用医学，2010.15(5):343-344.7BUCk1.andMS,My1.onakiM,RamptonD.Sero1.ogica1.markers(anti-SaccharomycesCerevisiaemannanantibodiesandantineutrophi1cytop1.asmicantibodies)ininf1.ammatorybowe1disease：diagnosisuti1.ityandphenotypiccorre1.ationJ.C1.inica1.andDiagnostic1.aboratoryImmuno1.ogy,2005,(11):1328-1330.8BASUD>1.OPEAI,KU1.KARNIA,eta1.Impactofraceandethnicyoninf1.ammatorybowe1.diseaseJ.AmJGastroenter,2005,100(10)：2254.9朱峰，等，抗中性粒细胞胞浆抗体与溃疡性结肠炎活动性的关系.临床内科杂志,2000.17(1):53-54.10孟华,等.抗中性粒细胞胞浆抗体及抗酿酒酵母抗体在溃疡性结肠炎诊断中的应用.中国误诊学杂志,2010.10(19):4586-4587.11杨冬,王贞.炎症性肠病血清相关抗体检测的临床价值J.大连医科高校学报，2010,32(3)：343347.12何雪云，等.溃疡性结肠炎患者血清P-ANCA的检测及临床意义.浙江好用医学,2010.15(5):343-344.13高峰，等.新疆地区汉族及维吾尔族溃疡性结肠炎临床特点分析.中华消化内镜杂志,2007.24(6):423-426.14.1.paM,FerreroB,Cava11oR,eta1.Anti-GM1.andanti-suIphatideanti-bodiesinsystemicidiOpha1.icvascu1.itis,Systemic1.upuserythematosusandmixedCryog1.obu1.inaemia:serumdetectionandc1.inica1.ande1.Cctrophphysio1.ogiccorre1.ations.GIta1.Nefro1.,2002,19(6)：617.15张晓时，何维敬，邹雄.抗中性粒细胞胞浆抗体及其相关系统性血管炎的探讨进展.国外医学临床生物化学与检验学分册，2002,23(2)：76-78.16Zho1.udevA,ZurakowskiD,YoungW.Sero1.ogictestingwithANCA.ASCA,andanti-OmpCinchiIdrenandyoungadu1.tswithCrohn,sdiseaseandu1.cerativeCo1.itisidiagnosticva1.ueandcorre1.ationwithdiseasephenotypeJ.AmericanJourna1.ofGastroentero1.ogy,2004,(11):2235-2241.17张静，韩英，炎症性肠病血清学标记物探讨进展.华北国防医药杂志，2007.19(2)：1922.18A1.exP,ZachosNC,NguyenT,cta1.Distinctcytokinepatternsidentifiedfrommu1.tip1.exprofi1esofmurineDSSandTNBS-inducedco1.itisJ.He1.pinf1.ammatoryBowe1.Dis,2009,15(3)：341.19PandiyanP,Zheng1.tIshiharaS,eta1.CD4+CD25+Foxp3+regu1.atoryTce1.1.s!nducecytokinedeprivationmediatedapoptosisofeffectorCD4+Tce1.1.sJ.Notimmuno1.2007,8(12)：1353-1362.20XavierRJ,Podo1.skyDK,Unrave1.ingthcpathogenesisofinf1.ammatorybowe1.diseaseJ.Nature,2007,448(7152)：427-434.21钟英强，黄花荣，郭佳念等.活动期溃疡性结肠炎外周血T细胞及其亚群和臼然杀伤细胞的水平改变和临床意义J.中华消化杂志，2007,27(5)：352-353.22张柄，李祥银，杨桂芳等.溃疡性结肠炎组织中树突细胞的分布与TNF-a的表达J.武汉高校学报(医学版)，2004,25(6)：688-690.23WatanabcS,YamakawaM,HiroakiT,eta1.Corre1.ationofdendriticce1.1.infi1.trationwithactivecryptinf1.ammationinUt1.cerativeco1.itisJ.C1.in1.mmuno1.»2007,122(3)：288-297.24王伟宁,张熙纯，刘丽.活动期溃疡性结肠炎发病机制的免疫学探讨J.中国现代医学杂志，2003,13(16)：7476.25Mazzucche1.1i1.,HauserC»ZgraggenK»eta1.Expressionofinter1.eukin-8geneininf1.ammatorybowe1.diseaseisre1.atedtothehisto1.ogica1.gradeofactivebctwecndose,effect,timeandbiophasicdrug1.eve1.sJ.JPharmSci,1972,61：467-470.26张壮，闰彦芳,陈可冀.川茸赤芍配伍比例对芍药甘药代谢动力学的影响J.中国中药杂志，2000,25：688-691.27MocciG,MarzoM,PapaA,eta1.Dermato1.ogica1.adversereactionsduringanti-TNFtreatments:Focusoninf1.ammatorybowe1.diseaseJ.CrohnsCo1.itis,2013Nov：(10)：76-79.28张继平，溃疡性结肠炎的免疫学探讨进展.中国误诊学杂志，2002.2(1):57-59.29bda1.1.ahDM,Ismae1.NR.Resveratro1.abrogatesadhesionmo1.ecu1.esandprotectsagainstTNBS-inducedu1.cerativeco1.itisinratsj.CanJPhysio1.Pharmaco1.,2011,89(11):811-888.30陈维雄.应加强炎症性肠病发病机制及治疗的探讨.国外医学(消化系疾病分册)，2003.23(5):259-260.31ZidekZ>Thero1.eofNOininf1.ammatorybowe1.disease.IntJImmunopharmaco1.,1998,20(1)：319-343.32Reyno1.dPD.Ro1.eofNOininf1.ammatorybowe1disease-resu1.tinimpairedandenhancedproductionduringactivedisease.Gut,1994,35(1):30-31.33WeigertJ»ObermeierF,NeumeierM,eta1.,Circu1.ating1.eve1.sofchemerinandadiponectinarehigherinu1.cerativeco1.itisandchemerinise1.evatedinCrohn,sdiseasej.Inf1.ammatoryBowe1.Diseases,2010,(04)：630.