介孔二氧化硅纳米颗粒应用于可控药物释放27779.docx

介孔二氧化硅纳米颗粒应用于可控药物释放摘要通过对介孔二氧化硅纳米粒子（MSN）载药机理、药物控释机理（PH响应、光响应、温度响应、旃响应及竞争性结合响应）、靶向方法（配体靶向、磁靶向、量子点应用于靶向）的介绍，对MSN在可控药物传输系统中的应用加以综述。关键词介孔二氧化硅纳米粒子：药物传输；限制释放：制向：量子点。近年来，介孔材料由于其独特的优异性能成为了探讨开发的热点，在催化、吸附分别、药物释放等领域的应用前景更使其备受关注。1992年，KreSge等，首次在XatUre杂志上报道了一类以硅铝酸盐为基的新奇的介孔氧化硅材料，M41S,其中以命名为MCM-41的材料最引人注目其特点是孔道大小匀称、六方有序排列、孔径在Io5-IOnm范围可以连续调整，具有高的比表面积和较好的热稳定及水热稳定性，从而将分子筛的规则孔径从微孔范围拓展到介孔领域这对于在沸石分子筛中难以完成的大分子催化、吸附与分别等过程，无疑展示了广袤的应用前景。可控药物传输系统可以实现药物在病灶部位的靶向释放，有利于提高药效，降低药物的毒副作用，在疾病治疗和医疗保健等方面具有迷人的应用潜力和广袤的应用前景，已成为药剂学、生命科学、医学、材料学等众多学科探讨的热点”。很多药物都具有较高的细胞毒性，在杀死病毒细胞的同时，也会严峻损伤人体正常细胞。因此，志向的可控药物传输系统不仅应具有良好的生物相容性，较高的载药率和包封率，良好的细胞或组织特异性一一即靶向性：还应具有在达到目标病灶部位之前不释放药物分子，到达病灶部位后才以适当的速度释放出药物分子的特性。介孔SiO2纳米粒子（mesoporoussi1.icananopartic1.es,MSN）具有在250nm范围内可连续调整的均一介孔孔径、规则的孔道、稳定的骨架结构、易于修饰的内外表面和无生理毒性等特点，特别适合用作药物分子的载体。同时，MSN具有巨大的比表面积（900m2和比孔容9cm3g）,可以在孔道内负载各种药物，并可对药物起到缓释作用，提高药效的长久性。因此，近年来MSN在可控药物传输系统方面的应用口益得到重视，本文通过对MSN载药机理、药物控释机理网和靶向方法的介绍，对MSN在可控药物传输系统中的应用USS加以综述。1、介孔二氧化硅纳米颗粒1992年，KreSge等首次合成出MCM-41型介孔分广筛，这种具有规则孔道结构的介孔纳米微球马上吸引了广泛的关注，并得到了快速的发展。MSN是利用有机分夕（衣面活性剂或两亲性嵌段聚合物）作为模板剂，与无机硅源进行界面反应，形成由二氧化硅包袱的规则有序的组装体，通过煨烧或溶剂萃取法除去模板剂后，保留下:氧化硅无机骨架，从而形成的多孔纳米结构材料。通过选择不同的模板剂和采纳不同的合成方法可得到不同结构特征的介孔材料。11MSN的生物相容性MSN要在可控药物传输系统中取得实际应用，首先要考虑的一个问题就是其生物相容性。1.in课题组探讨了MSN对动物细胞的生存实力和繁殖实力的影响，结果表明当MSN浓度低于每105个细胞100g/m1.时，细胞的生存实力和繁殖实力基本不受影响，即使在第7个细胞周期也是如此，他们还通过选择性DNA染色结合流式细胞仪分析，发觉细胞汲取MSN后照旧保留了完整的细胞膜，显微镜视察可以看到细胞形态正常，3-（4,5-二甲基唾喋-2）-2,5-二苯基四氯理艰盐比色法（MTT）测试结果表明线粒体活性仍旧处于正常水平，虽然MSN的长期生物相容性与生物降解性还没有得到深化的探讨，但最近的一篇报道显示，硅胶植入动物体内后，在长达42d内未显示任何毒副作用。因此可以认为，MSN具有良好的生物相容性，可以用作药物载体。1.2MSN的细胞内吞Hoekstra等探讨发觉非噬菌类真核细胞可以内吞尺寸达500nm的乳胶粒子，内吞效率随着粒子尺寸的减小而增加，当粒子尺寸在200nm左右或更小时汲取效率最高，但未视察到粒径大于1Wn的粒子的汲取。MSN具有在50300nm范围内可调的粒径，这使得VSN可以通过内存方式进入细胞，有效地将药物输送到细胞内。细胞汲取通常是靠被汲取物质与细胞膜结合受体（如低密度脂蛋白或转铁蛋臼受体）之间的特定结合力来实现的。但是没有相应受体的物质，仍能通过细胞内乔或胞饮作用而被汲取。MSN与磷脂之间有较强的亲和力，可以通过这种高亲和力吸附在细胞表面，进而发生细胞内吞。体外细胞试验结果表明MSN可以有效地被各种哺乳动物细胞内吞，如癌细胞（He1.a,CHO,1.ung,PAXC-1）、非癌细胞（神经胶质、肝、内皮）、小噬细胞、干细胞（3T1.3,间叶细胞）等MSN的内吞过程（如图1所示）特别快,通常引入MSN30min后，即可在细胞内视察到被内吞的MSN。图IHe1.a细胞内吞MSN的TEM照片为了弄清细胞内吞MSN的机制，科学家们做了更进一步的探讨。Mou等探讨3'31.1和间叶干细胞内吞荧光标记的MSN的过程，发觉其内吞作用是通过网格蛋白介导的途径进行的，并且粒子能够逃脱内溶的体囊泡。用不同官能团修饰MSN的外表面,还可以限制VSN的汲取效率和汲取机制，1.in等发觉用特定基团（如叶酸）修饰MSN的外表面，可以显著提高MSN的细胞汲取效率；用带电荷的官能团修饰MSN的外表面，能够提高汲取效率，增加粒子逃脱内溶酶体的实力。上述试验结果表明，外表面的官能化对MSN进入细胞的途径有很大影响。目前，大多数人认为网格蛋白介导的内吞作用是非官能化MSN和绝大多数官能化MSN进入细胞的主要途径，而叶酸改性的MSN则是通过叶酸受体介导的内吞作用进入细胞，胺和服基官能化的MSN则可能是通过一种与网格蛋白和细胞质膜微囊无关的内吞机制进入细胞。2、MSN药物传输系统的药物负载作为载药系统的纳米微粒可分为以下6种类型：微乳、生物可降解高分子纳米粒、脂质体、固体脂质纳米粒、磁性纳米粒和基因转导的纳米颗粒。它们各有特点适于不同制剂的开发，例如，微乳作为载药系统，可以增加难溶性药物的溶解度,提高水溶性药物的稳定性,提高药物的生物利用度，同时具有药物的缓释性和靶向性，并且适于工业化制备。微乳具有高犷散性和皮肤渗透性，使其在透皮汲取制剂的探讨方面得到极大关注。生物可降解纳米颗粒可以变更药物的体内分布，具有控释性和靶向性，增加药物的稳定性，提高药物的生物利用度，特殊适用于多肽和蛋白质等基因工程药物口服剂型的探讨。脂质体载药系统同样具有药物的辍释性和靶向性，增加药物在体内和体外的稳定性，降低药物毒性，提高药物治疗指数，特殊是脂质体结构的可修饰性，使开发具有特殊功能的载药系统如隐形脂质体、免疫脂质体成为可能。固体脂质纳米粒的显著特点：一是采纳生理相容性好的低毒类脂材料为载体：二是可采纳已成熟的高压乳匀法进行工业化生产，同时固体脂质纳米粒载药系统还具有控释性、靶向性、较高的载药量及改善药物的稳定性等优点。磁性纳米粒载药系统，可以通过外加磁场将药物导向靶位，适用于潜表部位病灶或外加磁场易触及部位病灶的诊断和治疗。纳米载体介导的遗传物质能高效地进入靶细胞，并且不易被血浆或组织细胞中各种随所破坏。因此基因能透过核膜进入细胞核，并整合于染色体DNA中，从而获得转基因的高效稳定表达而发挥治疗作用。载药过程通常是将载体浸泡在高浓度的药物溶液中，然后分别、干燥。载体对药物的吸附实力确定了载药实力。MSN的孔径大小确定了能够进入孔道内的药物分子的大小，因此，MSN的药物吸附主要由粒子的孔径大小确定。一般状况下，只要MSN的孔径稍大于药物分子的尺寸（即孔径/药物尺寸1）就足以将药物吸附到孔内。MSN吸附药物的实力主要来源于介孔表面与药物之间的氢键作用、离子键相互作用、静电相互作用和疏水性相互作用等。MSN的比表面积和比孔容对我药量的影响很大，在孔径允许的状况下，比表面积越大吸附药物的量也就越大。Va1.1.et-Regi等探讨了两种比表面积不同的MSN（MCM-41和SBAT5,比表面积分别为1157和719m2g）负载药物阿仑瞬酸的状况，发觉它们的最大载药量分别为139和83mgg0药物与介孔表面的相互作用是负载药物的主要推动力，然而，在载药过程中还可能产生药物与药物之间的弱相互作用，这种作用将导致药物将整个介孔填满，从而使得我药率大大提高。因此，比孔容也是确定药物负载量的一个关键因素。Azais等发觉连续几次负载药物可以有效地提高MSN的最大载药量，这是由于药物分子间的弱相互作用可以使介孔得到最大限度的填充，因此，大的比孔容可以产生更大的载药量。3、MSN药物传输系统的药物控释对于药物传输系统来说，药物的释放往往是更重要的环节。药物释放可分为不行控释放和可控释放两种，两者的区分在于：在不行控释放状况下，药物传输系统进入介质后，即起先释放药物，药物的释放地点和速度不行限制；在可控释放状况下，可以有目的性地限制药物的释放地点和速度。随着科技的发展和人们对治疗水平要求的提高，药物传输系统渐渐由不行控释放向可控释放发展。在早期的MSN药物传输系统探讨中，主要是通过变更MSN的结构参数，如孔径、比表面积和比孔容来实现对药物的限制释放。随着探讨的深化，基于环境响应性的药物控释渐渐成为探讨的热点。3.1基于MSN结构参数的药物控释早期的MSN药物传输系统主要利用材料的高比表面积和比孔容来负载药物，药物仅简洁地吸附在介孔内，主要靠孔径或孔的形态来实现药物的限制释放。2001fp,Va1.1.et-Regi等首次探讨了两种不同孔径的MCM-41型MSN对药物布洛芬（IBU）的负载状况，并探讨了其在模拟体液中的释放行为,探讨结果表明MCMT1.具有较高的栽药量,可以延长药物的释放周期，并且随着孔径的增大，药物的释放速率加快。孔径可以限制药物的动力学释放过程，这一概念不仅适用于2维六方孔道结构的VCM-41,对于具有3维六方孔道结构的MCM-48介孔材料也同样适用此后，这方面的工作接连绽开，曲凤玉等将药物Captopri1和IBU分别负载于MCM-41的孔道中:Andersson等将IBU负载于SBA系列的介孔材料中。这些探讨发觉药物的释放速率不仅与孔径有关，还与介孔的其它性质有关，如孔的连通性、儿何形态等。1.in等探讨了MSN的孔和粒子形态对药物控释性能的影响，他们运用了一种特殊的模板剂室温离子液体(room-temperatureionic1.iquid,RTI1.),以这种模板剂合成出相应体系的MSN(RTI1.-MSN)来探讨抗菌剂的控齐。他们制备了一系列具有不同粒子形态的RT1.1.-MSN材料，包括球形、椭圆形、棒状和管状。通过变更RTI1.模板可以得到不同形态的孔道结构，例如MCM-41型的六方孔道、MOir6型螺旋孔道、蟠虫状孔道。这种孔内封装离子液体的MSN,其控释实力可通过测量它们对大肠杆菌K12的抗菌效果来探讨。结果显示，具有球形、六方孔道的RTI1.-MSN与管状、虫洞状孔道的RTI1.-MSN相比具有更好的抗菌活性。这一结果可以归因于平行六方孔道与无序的虫洞孔道相比，从前者扩散释放出RTI1.的速率更快。这项工作表明白MSN的形态对控释行为的重要性。通过变更MSN表面性质的方法来限制药物的释放有两种不同的方法:变更MSN的比表面积；或通过表面官能化的方法在表面修饰一些小分子以变更药物与表面之间的作用力。MSN表面具有丰富的硅羟基，可以通过硅烷偶联剂修饰上不同的官能团，因此对MSN进行表面官能化修饰是常用的变更MSN表面性质的方法，图2总结了常用的修饰官能团和相对应运用的药物。Va1.1.et-Regi等探讨发觉不同官能团修饰的MCM-41对药物布洛芬吸附和释放的性能有很大影响，这主要是因为修饰的官能团与药物的特定基团之间会产生氢健、静电或疏水性等相互作用所引起的。Zhu,Song,Zeng等分别采纳3-第内基三乙氧基硅烷(APS)后修饰方法和一步法制备了氨基修饰的MSN,并用不同药物对修饰后的MSN的载药和释药行为进行了探讨。结果发觉宓基修饰能显著提高MSN的载药率.，延长释放周期；并且发觉一步法对延长水溶性药物BSA和阿司匹林的释放周期较好，而APS后修饰法对延长非水溶性药物IBU的释放周期较好。Tang等用按基化的MSu型MSN负载药物法莫替丁，法莫替丁分子中的城基可与按基产生电荷相互作用，从而实现药物的有效负载，探讨发觉修饰的粉基量是影响载药量的关键因素，体外试验表明该载药系统缓释效果明显。Sousa等用胶原质修饰SBAT5型MSN,胶原质能够对药物阿普洛尔的释放起到阻碍作用，缓释效果更加明显。上述结果说明，可以选择性的对MSN表面进行功能化，修饰不同的官能团，从而实现对不同药物的负载和限制释放。Fundionahzedporew31.1.Erythromydn图2常用的MSN表面官能化基团和在这些体系中运用的一些药物的结构3。2基于剌激响应性的药物控释在运用一些具有较强细胞毒性的药物时，经常要求在到达病灶部位之前做到药物“零释放”，以减小药物的毒副作用。而早期的药物传输系统都不具备这一特点，都还仅仅停留在缓释阶段。2003年，1.in等创建性地设计合成了以MSN为基础的刺激响应性药物传输系统，真正实现了对药物的控释。此后，这类药物传输系统得到了深化的发展，表1总结了目前为止发表的以MSY为基础的这种可控药物传输系统。这些系统利用各种化学实体（如纳米粒子、有机分子、超分子组装体）作为“门卫”（gatekeepers）,在肯定外界环境（如光、P1.K还原剂等）的刺激下发生反应，从而实现对药物分子的限制释放。表1具有“门卫”的MSN类刺激响应性体系Tibk2Guekeeping型wm聊IiMnthere1.easeOf加OUSmckcc1.esfromMSNGaiekeqxriru1.sTriggerGuesrco1.wJeRef.CdS.NPRedNRKKinjajni1.DrT1.ME>AThaiiconiwin嗣Ff3OrNPRedNRei疝强Sn(DTr,DH1.A)F1.ixfficein叫Au-NPRedcaRiu追a.”DTTi&侬IMMDNA解CouoinPhoioUV1.iMa=抑则Chc1.es,twarihrenePO1.DiethyIenWiamittIonicPkaniocsB1.uesoaine冏PAMAMRedwR孤迷的HDrTJCEFATPtDNA«,72口卜PseukWaUr4RedNNbCNBHjIrtppybPJ1.2RctuwRe皿FaCIO也搜油Cac：d此ppk长也MeB同RWsedatttunePEKDIonicPHCi!tr;电蚓docofiicacidnodifiedimu1.inSacdihdeG1.三:cAMP同CysieireRedwNADH1DH1.VgIuiathkineCyseiM园肿瘤组织的温度比正常组织稍高，pH比正常组织稍低，并且不同组织所处的P1.1.环境也不同。因此，在“门卫”型药物控释传输系统盛行的同时，具有PH和热响应型的药物控释传输系统也成为了人们探讨的热点。3.2.1基于介孔二辄化硅的PH响应用于药物控释皿RCasasus等利用（EtO）EiCH£H£HKHCH：CHjNH?在MCM41的外出口处引入了pH敏感开关，其作用机理如图3所示。在低PH值的水溶液中，MCM-I1.外表面碳链上的氨基被旗子化，在静电排斥的作用下，碳链分开将阀门关闭：在高PH值的水溶液中，凝胶外表面碳链上的氨基被去质子化，在氢键和疏水作用下，含氨基的碳链聚集在一起使阀门打开。靠限制溶液的PH值可限制阀门的完全开关及开关程度，从而进行有效的可控释放“叫图3基于MCM-41的用于可控释放的PH敏感开关示意图3.2.2基于介孔二氧化硅的光响应用于药物控释,利用有机衍生的金纳米颗粒(PR-AUNPS)封闭介孔二氧化硅(MSN)孔道，并且在PR-AuNPs上修饰一个光敏元件(Photoresponsive1.inker)TUNA,通光特定的激发光来限制介孔二氧化硅孔道的打开，以应用于对药物释放的限制，如图4所示：图4。PR-AuNPs-MSN限制药物释放原理图3.2.3基于介孔二氧化硅的温度响应用于药物控释当温度小于1.CST时，布洛芬和介孔材料形成氢键而被捕获，当温度大于1.CST时，布洛芬和介孔材料形成氢键被打断，从而释放到颗粒外面。肿瘤组织的温度比正常组织稍高，利用这种载体结构可能能实现抗肿痛药物的可控和靶向释放。图5。温度响应型纳米复合材料MCF-PNIPa限制释放机理图3.2.4基于介孔二氧化硅的酶响应用于药物控弹明猪肝酯胸催化起塞广作用的酯水解，从而致使-CD脱离，进而孔内的药物得以释放。如图6示：图6。SynthesisandActivationofEnzymeResponsiveSnap-TopSystem3.2.5基于介孔二氧化硅的竞争性结合响应用于药物控狎2”连接有多孔MCM-41二氧化硅纳米颗粒的DB24C8超纳米分子,当金属阳离子与其发生竞争性结合时，超纳米分子与二氧化硅颗粒的结合被打破，从载体上脱落，从而孔内的药物释放出来。如图7示：图7。竞争性结合开关的作用原理示意图4、MSN药物传输系统的靶向功能志向的药物传输系统，不仅要具备良好的控释实力，而且要具备能将药物精确地输送到病灶部位的实力。在恶性肿瘤治疗中，这一点显得尤为重要，精确的靶向不仅可以提高药物的治疗效果，还可以大大减小药物对正常细胞和组织的毒副作用。目前，时于具有靶向功能的药物传输系统的探讨主要集中在配体靶向和磁靶向方面。配体靶向是指利用抗体或特定配体的细胞靶向，它依靠于靶向剂与细胞表面抗体的选择性结合，从而引起受体介导的细胞内吞。叶酸是目前探讨得比较广泛和深化的配体靶向，这是由于绝大多数的癌细胞表面其叶酸受体均表达过度，如卵巢、子宫内膜、直肠、乳腺、肺、肾、神经内分泌癌、源于上皮癌的脑异位癌等。Rosenho1.m等用超支化聚乙烯亚胺很E1.）修饰MSN的外表面，再利用MSN表面的氨基修饰荧光分子FITC和叶酸配体，得到了一种同时具有标记和靶向功能的药物传输系统，几种不同叶酸受体表达水平的细胞对粒子的内吞试验结果显示，叶酸受体表达多的癌细胞，其粒子内吞数量是正常细胞的五倍多。4.1配体靶向给药在肿痛治疗的过程中，为降低药物的不良反应，提高药效，找寻有效的药物靶向传递系统已成为肿瘤生物治疗的探讨热点之一。随着细胞分子生物学的不断发展，在肿瘤细胞表面或肿瘤相关血管发觉了一系列受体，其在肿瘤组织过度表达并与肿瘤生长增殖亲密相关。以肿瘤细胞表面特异性或过度表达的受体为靶点，利用受体和配体的特异性反应，将配体与药物结合，配体发挥导向物作用，将药物靶向递送到肿瘤细胞（或组织），实现主动靶向释药，可以提高特定部位的药物浓度。引入能被病灶靶细胞特异识别的独特配体的药物传递系统，称之为配体靶向药物传递系统（1.igand2drugde1.iverysystem,1.DDS）o1.DDS将药物运输到细胞表面，导向配体与细胞表面表达的受体识别和相互作用，受体介导内吞释放药物，从而特异性地杀伤肿瘤细胞，这种在肿瘤治疗中以细胞表面受体为靶点的配体靶向治疗引起人们的广泛关注。4.2磁靶向给药磁靶向药物传输系统（MagneIiCtargeteddrugsde-1.iverysystem.MTDDS）是近儿年发展起来的一种新型靶向药物传输系统。磁性粒子和MSN结合的形式一般分两种：一种是以磁性粒子为核，介孔二氧化硅为壳；另一种是磁性粒子通过肯定的化学作用吸附到MSN表面。WU等首先合成了一种以微米级Fe3O4为核，介孔二氧化硅为壳的具有核-壳结构的磁性MSN曳合粒子，开启了磁性粒子与介孔二氧化硅结合的热潮。Giri等制备了一种用超顺磁性氧化铁纳米粒子封孔的介孔二氧化硅纳米棒，该体系中氧化铁粒子不仅起到药物靶向的作用，还充当限制药物释放的“门卫”。1.iong等以氧化铁晶体为核，介孔二氧化硅为壳，并接着在外表面修饰上一层亲水的磷酸根、叶酸配体和荧光分子，得到的载药系统在靶向实力提高的同时.，还具有荧光成像的功能。4。3量子点用于靶向药物开发治疔传统的荧光分子染料作为标记试剂，每种试剂须要特定的偶联方法，而用量子点作标记物对生物大分子标本的活性无损害，且与生物大分子的偶联方法比较单一。因此利用量子点实现靶向药物开发治疗成为了探讨热点。量子点是一种新型小分子荧光染料如2"，乂称为半导体纳米微晶体，是一种三维尺寸都限制在纳米级单位内的新型荧光材料，通常为核壳结构，其核心为具有高发光效率的半导体物质，外包一层硫化物。该结构提高了量子的化学性能和光学性能、，使其在医学领域有着广袤的应用前景。通过溶胶凝胶法制备得到磁性介孔二氧化硅球，增加模板剂C18TMS的量，介孔硅球的比表面积随之增。加对介孔微球表面进行疏基功能化修饰后，利用介孔二氧化硅球表面的疏基对不同粒径的CdTe量子点进行吸附，比较了介孔二氧化硅球的荧光放射谱与纯量子点的荧光放射谱。当量子点尺寸较小时，介孔球的荧光放射峰与量子点的荧光放射峰相差不大；当量子点的平均尺寸略大于最可几孔径时.，只有较小粒径部分的量子点能够进入到介孔二氧化硅球中，所以荧光放射峰向短波长方向移动；当量子点的尺寸远大于介孔的孔径时.，量子点无法进入到介孔球中，就无法视察到相应的荧光放射谱。因此，以量子点为码尺，通过介孔微球对不同尺寸的量子点的吸附可以对介孔球的孔径大小进行近似估计。将量子点看作模型药物，则介孔微球对相当尺寸的小分子药物能实现装载，结合介孔微球的磁响应，这类介孔微球可望用做磁靶向给药系统。5、总结与展望MSN以其独特的性能，在生物医药等领域显示出了迷人的应用前景，必将会给临床治疗手段和药物治疗带来突匕猛进的进步。目前，关于MSN类药物传输系统的探讨越来越多，不管在限制MSN的形态、稳定性和分散性上，还是设计新奇的靶向、控释药物输送体系上,都取得了巨大的成就。人们不再满意于合成单一功能的MSN药物传输系统，渐渐向制备集成像、靶向、多重环境相应性控释为一体的多功能复合微球转移，如引入量子点或荧光分子使微球具有成像和跟踪标记功能，引入磁性粒子使微球具有磁分别、靶向和共振的功能。虽然MSY药物传输系统已经取得了很多成果，显示了其在将来应用中的潜力。但要想进一步取得实际应用，仍有很多问题需解决。例如，MSY材料的体内探讨仍未深化绽开，关于材料在血液中的流通性能、可能引发的免疫反应、在肝脏或某些组织中是否有可能发生积聚等重要问题仍有待于探究：MSN材料在体内的长期生物相容性有待于深化探讨；基于MSN药物传输系统的药物限制释放仍有待于扩展和深化探讨。尽管还存在很多问题，但我们信任，会有更多新的合成方法和奇妙的设计产生，给予MSN更多的功能，来一一解决这些问题。这些问题的解决也将推动MSN药物传输系统一步一步走向实际应用。6、参考文献1.Torchi1.in,VoPoNatoRev0DrugDiscovery,4,145。f2Yang.D=；Yang,F。：Hu,J.H11：1.ong,J。：Wang,CoCo；Fu,Do1.o；Ni,QoX0Chem0Commun0»444703Wang,SoG=：Wu,CoW。：Chen,K:1.in,VS。YoChemoAsianJo2009,46584 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