2024间质性肺疾病合并结核分枝杆菌感染的研究进展（全文）.docx

2024间质性肺疾病合并结核分枝杆菌感染的研究进展(全文)摘要在呼吸系统疾病中，间质性肺疾病和肺结核为两种常见且可对健康造成不同程度危害的疾病。肺结核是一种由结核分枝杆菌引起的传染性疾病，在全球范困内造成严重的疾病负担。间质性肺疾病是细以慢性炎症和肺泡间质纤维化为特征的非传染性肺部疾病，同样对患者的生活质啾和预后产生深远影响，肺部间质性及纤维化改变可能会掩盖感染的征象，而结核分枝杆菌感染会进一步加重间质性肺疾病病情。因此，当肺结核与间质性肺疾病合并发生时，它们的相互作用及共存使得及时诊治存在挑战性，同时也影响疾病的预后和转归。本文对间质性肺疾病合并结核分枝杆菌感染的流行病学、发生机制、诊断方法、高危因素，以及治疗等方面的研究进展进行综述，以期为临床诊治提供参考。关键词：肺疾病，间质性；分枝杆菌，结核；感染；共病现象；总结性报告(主题)间质性肺疾病(interstitia1.1.ungdisease,I1.D)乂称为弥漫性实质性肺病(diffuseparenchyma1.1.ungdisease,DP1.D),是一组异质性疾病，其组织病理学表现可包括特发性肺纤维化(idiopathicpu1.monaryfibrosis,IPF),脱屑性间质性肺炎、呼吸性细支气管炎间质性肺病、急性间质性肺炎、隐源性机化性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎等，表现为存在非感染性浸润，最常见于肺间质和肺泡，可出现结构改变和弥漫性纤维化C由于此类患者存在不同程度的呼吸困难、肺部结构损伤、肺功能下降，以及部分有长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂等药物史的情况，故I1.D患者较正常人群合并肺部感染的可能性增加。结核病仍然是威胁人类健康和生命的重大传染病，我国有庞大的结核分枝杆菌(Mycobacteriumtubercu1.osis,MTB)感染人群。因此，I1.D患者出现合并MTB感染不仅会加剧患者的临床管理难度，也会对治疗方案的选择和预后产生重要影响。本文中，笔者总结I1.D合并MTB感染的相关研究进展，以期为临床医生提供一个全面的视角，优化患者的诊断与治疗过程。一、I1.D合并MTB感染的流行病学研究显示，慢性肺部感染是I1.D的重要并发症，其中常见的病原为MTB.非结核分枝杆菌、曲霉菌和诺卡菌。OgaWa等对329例I1.D患者进行筛杳，其痰液或支气管肺泡潴洗液(bronchoa1.veo1.ar1.avagef1.uid,BA1.F)培养中MTB检测的阳性率为6.1%oChung等对143例平均年龄为65岁的I1.D患者进行研究，经组织学或细菌学证实其活动性肺结核的患病率为629%,I1.D患者的结核病发病率比一般人群高45倍。ShaChor等对162例I1.D患者进行回顾性分析，发现5%62%的患者MTB培养阳性，大约是普通人群肺结核发病率的4.5%oPark等在795例IPF患者中发现35例(4.4%)患者合并MTB感染，表明IPF患者结核病的发病率比普通人群高4倍以上。从以上资料可以发现，I1.D患者MTB感染率较正常人群增高，尤其是在结核病高负报国家。此外，I1.D患者存在其他并发症如肺部恶性肿瘤、糖尿病等疾病，以及使用免疫抑制剂和糖皮质激素治疗时，出现合并MTB感染的概率增高。国外一项研究发现，参与研究的88例I1.D患者结核分枝杆菌潜伏感染率为9.1%o因此，应谨慎评估此类患者的MTB感染情况。I1.D合并MTB感染的流行病学调查的重要性在于对患者诊断和治疗策略的影响。I1.D多发于老年人，以呼吸困难和肺功能进行性恶化为特征，预后较差C若I1.D和肺结核共存，可能加剧病情，导致不良的治疗反应和预后。因此，了解两种疾病共病的流行病学特征对于公共卫生干预、早期诊断和治疗有重要意义。二、I1.D合并MTB感染的发生机制I1.D合并MTB感染的发生机制涉及到一系列复杂的病理生理过程，这些过程不仅包括各自疾病的拓理特征，还包括它们之间的相互作用与影响，其发生机制总结如F：（一）免疫应答的交叉反应目前，大多数研究认为，肺纤维化与巨噬细胞的极化有关。巨噬细胞M1.表型极化释放多种促炎细胞因子，介导肺组织的炎症损伤反应；M2表型极化促进成纤维细胞、巨噬细胞和肌成纤维细胞的增殖和分化，诱导肺组织向纤维化转变，M2的活化被认为是肺纤维化的关健因素。当MTB入侵人体时，巨噬细胞M1.和M2表型功能作用相反。M1.型抑制MTB生长，发挥强大的抗微生物活性作用，多出现在结核性肉芽肿形成早期；M2型巨噬细胞可发挥抗炎及介导MTB免疫逃逸的作用，多出现于结核性内芽肿后期和坏死性肉芽肿中.因此，I1.D患者巨噬细胞M2型的活化为MTB在巨噬细胞内存活提供了良好的条件，弥漫性间质性肺损伤的患者更容易出现MTB的持续感染。此外,部分I1.D患者接受免疫抑制剂治疗，免疫功能低下状态是MTB感染的危险因素。（二）细胞因子的作用机制在MTB感染和I1.D中，细胞因子在疾病发展过程中发挥着重要作用，涉及到炎症反应发生、免疫反应调节，以及肺组织纤维化损伤等方面.之前的研究已经发现肿痛坏死因子（tumornecrosisfactor-a,TNF-a）与Y-干扰素（IFN-Y）和MTB感染密切相关。作为促炎因子，TNF-a可以激活中性粒细胞和淋巴细胞，促进其他细胞因子生成和释放，参与结核性肉芽肿的形成。同时，TNF-a是诊断活动性肺结核的最强预测因子，在患方活动性肺结核患者中发现其表达的水平明显增高。IFN-Y具有免疫调节作用，可以限制中性粒细胞产生炎症反应，促进疾病早期的细胞免疫应答，是MTB感染中保护性免疫的基石，和TNFy一起可作为预测活动性肺结核的生物标志物。在I1.D中，尤其是IPF,细胞因子如TNF-a、转化生长因子-B（transforminggrowthfactor-,TGF-）可以介导纤维增生、剌激成纤维细胞的生长并增加胶原浅白的沉积，引发肺组织纤维化损伤。而IFN-Y可抑制成纤维细胞分化及胶原蛋白表达和释放，发挥抗纤维化作用。研究表明，I1.D患者的TNF-Q和IFN-Y水平明显高于非I1.D患者。因此，这些不同的细胞因子之间可以相互调节影响疾病发展进程.例如，TNF-和IFN-Y相互作用对控制MTB感染和肺纤维化发展至关重要，而在I1.D合并MTB感染状态下，这种平衡可能被打破，导致肺部损伤加剧和肺功能恶化。其次，TNF-作为疾病发展中的关键因子，还能够增加其他相关细胞因子（如TGF-B）的表达，从而影响纤维化发展进程。再者，虽然部分细胞因子可在免疫调节中发挥控制炎症的作用，但过度的免疫抑制可能阻碍有效的病原体清除，导致感染持续。（三）肺部微环境的变化MTB在肺组织中的生存和扩散受到肺部微环境的影响.I1.D的主要病理学特征为间质纤维化、炎症和成纤维细胞灶，后期可出现继发性肺部结构损伤，影响肺的通气和血流，为MTB存活创造了有利条件C这些机械结构的变化可能改变肺部微环境，如引起辄分压变化及局部免疫反应异常，从而影响MTB的局部免疫应答和治疗反应。此外，有研究表明，弥漫性受损的肺部会增加对休眠MTB的易感性。MTB具有较强的侵袭能力，能够逃避宿主的免疫监视，通过其特有的富集脂质的细胞壁进入宿主细胞内生存和繁殖，并在宿主体内形成潜伏感染，旦宿主的免疫系统受到抑制时，这些潜伏的菌株可以被激活，引起疾病的身发或加重。三、I1.D合并MTB感染的诊断方法I1.D患者发生感染时会引起疾病急性加重，出现呼吸困难，导致呼吸哀竭其至死亡。合并MTB感染时可进一步影响肺功能及全身状况，加速疾病进程，影响预后。因此，早期诊断I1.D患者有无合并MTB感染具有重要意义.（一）病原学及免疫学检测俄原学检测通常为肺结核诊断的首选检杳。痰涂片找抗酸杆菌、痰MTB培养简单易行，是病原学检测的常用方法，但存在诊断不准确和培养周期长的缺点，易出现漏诊的情况。Y-干扰素林放试族（IGRA）因其不受卡介苗和非结核分枝杆菌影响，检测阳性率较高，被广泛应用于临床，但同时也可因为影响T淋巴细胞对干扰索分泌及粒细胞增加出现假阳性及假阴性的结果。随着GeneXPertMTB/RIF技术的发展，得益于其较短的检测时间及较高的MTB检出率，该方法在临床得到逐步应用。当I1.D合并MTB感染时，早期诊断对进一步诊疗有重要意义。因此，对于MTB的检测需考虑时效性和高阳性率。（二）胸部高分辨率CT（highreso1.utionCT,HRCT）对于I1.D患者，胸部X线摄片诊断的敏感度和特异度较差，胸部HRCT是诊断I1.D的必要手段，其HRCT特征性表现为胸膜下、基底部分布为主的网格影和蜂窝影，小叶间隔增厚，可出现支气管扩张.肺结核的病变多位于上叶尖后段、下叶背段和后基底段，典型HRCT表现为小叶中心结节.、树芽状外观、钙化或空洞病变。I1.D患者感染MTB后最常见的胸部HRCT征象为胸膜下结节和肺叶或节段实变°1.ee等对609例特发性纤维化患者展开研究，与单纯IPF对照组相比，IPF合并肺结核组胸部HReT出现小叶中心结节发生率明显降低，以实变为主的征象发生率较高；Ogawa等对329例肺结核患者进行研究，发现其中20例合并I1.D,研究发现其胸部HRCT表现为实变趋势增加，小叶中心结节趋势相对降低,同时仅45%的结核感染病灶出现在肺上叶，明显低于继发性肺结核肺匕叶感染灶发生率（91%）。该研究认为，HRCT的不寻常征象可能与I1.D患者免疫缺陷相关。目前，部分研究认为影像学对于诊断I1.D合并MTB感染敏感度较低，以区分有无现症感染。部分继发性肺结核也可呈间质性改变，表现为小叶内细线状影、微结节、树芽征、小叶间隔增厚和细支气管壁增厚等，呈小片状或大片融合状，因此,I1.D和部分继发性肺结核在HRCT上较难分辨。其次，由于I1.D患者存在间质性或纤维化改变，肺结核的典型征象会被覆盖，导致患者误诊或延迟诊断的情况出现。因此，针对出现发热、血常规异常等提示感染的I1.D患者应进一步排除MTB感染。（三）血清K1.-6值K1.-6是一类高分子黏液糖蛋白,在I1.D中,肺泡表面II型细胞可诱导K1.-6的表达和合成，使大量K1.-6分泌入血。血清K1.-6是间质性肺病的活性敏感标志物，可以反映肺泡U型细胞的损伤情况及纤维化病变情况，评估I1.D的活动性和预后。同时，该检验也具有成本低、重复性好、操作简便等优点，利于动态监测疾病变化。研究发现，K1.-6值水平达2000U/m1.与慢性肺部感染的发展有关。此外，已知在活动性肺结核患者中可出现血清K1.-6值异常增高，且指标受活动性病灶他国影响。因此，对于I1.D患者监测血清K1.-6利于评估病情变化及预后，当K1.-6出现异常增高时需引起警惕，考虑是否合并肺部感染尤其是MTB感染。（四）支气管镜检杳部分I1.D患者可通过HRCT及彻底的非侵入性临床检杳明确诊断，而对于HRCT没有表现典型征象及不能进行外科肺活检的患者，支气管镜检查结合BA1.F和经支气管镜肺活检术Kransbronchia1.1.ungbiopsy,TB1.B）可以提供可旅的诊断。对于不典型的I1.D,BA1.F检查可排除其他诊断如机会性感染、过敏性肺炎、唔酸性粒细胞浸涧、肺泡蛋臼沉积症等C而TB1.B则对某些I1.D如结节病的诊断和鉴别诊断有重要价值。结节病和肺结核是可同时累及肺部或其他组织的肉芽肿性疾病。结节病特征为非干酪性肉芽肿，可由分枝杆菌感染引起;肺结核的特征为干酪性肉芽肿，两者之间鉴别诊断可通过支气管镜标本活检实现。对于痰涂片阴性肺结核患者,经支气管镜检、BA1.F.TB1.B等手段检出MTB阳性率较高，支气管镜检查同样也可作为肺结核诊断的重要辅助方法CKumar等对712例支气管镜检查患者进行研究，发现116例痰涂片阴性的患者中，88例(75.86%)诊断为肺结核。FreUnd等纳入42例痰涂片阴性但高度怀疑MTB感染患者，使用支气管镜BA1.F检测出7%MTB感染率，在痰涂片阴性或无法产生有效痰样本患者中仍存在重要诊断价值。Kim等在94例涂片阴性的疑似患者中通过支气管肺泡灌洗和支气管冲洗的MTB诊断率为48.8%和62.5%o综3I1.D患者原有的肺部间质性改变及纤维化可能掩盖感染征象，导致诊断及治疗的延误。因此，对于I1.D患者疑诊为合并肺部感染，尤其是合并MTB感染时，要反复多途径寻找MTB感染证据，避免漏诊。四、I1.D合并MTB感染的高危因素和人群在I1.D合并MTB盛染的高危因索中，机体免疫功能低下是感染发生的重要原因之一。在MTB易感人群中，免疫功能低卜.状态如患AIDS、糖尿病,以及使用皮质类固醉等是感染的危险因素。而I1.D患者中大部分人群均接受免疫抑制剂或激素治疗，影响肺部及全身的免疫功能，导致感染MTB的风险较正常人群明显升高。国外一项针对IPF合并MTB感染的回顾性研究中发现，确诊前有免疫抑制剂或糖皮质激素治疗史的患者占21.4%;国内一项研究显示，19例I1.D合并分枝杆菌感染患者中彳糖皮质激素和免疫抑制剂使用史者占57.9%。因此，当免疫系统受抑制时，机体更易感染MTB,并且可能导致原有I1.D严肃程度加剧。其次，当I1.D患者出现自身营养状态不良、低白蛋白血症、合并糖尿病等情况时，这些因素也会增加机体对MTB的易感性。除了上述原因，长期暴露于有害环境及存在肺部基础疾病也是I1.D患者合并MTB感染的高危因素。长期接触石棉、粉尘等环境污染物质、既往有肺部基础疾病如慢性阻塞性肺疾病或陈旧性肺结核等，可导致肺部结构弥漫性受损，肺的清除能力降低，以致MTB易附着于受损的肺泡表面，从而增加MTB感染的风险。因此，对于这些具彳高危风险的人群，应尽早考虑到MTB感染及结核分枝杆菌潜伏感染(IatenttUberCUIosisinfection,1.TBI)激活的可能性,及时行结核菌素皮肤试触或IGRA如结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)进行筛查,若出现阳性结果，则进一步行痰涂片找抗酸杆菌、痰培养及GCnCXPCrtMTB/RIF分子生物学检测，判断是否为活动性肺结核，必要时可行支气管镜检查抽吸分泌物、刷检、肺泡灌洗及活检等，以提高诊断阳性率。五、I1.D合并MTB感染的治疗策略对于I1.D患者，最佳药物治疗方案需根据具体诊断明确制定。早期研究认为皮质类固解可以治疗I1.D,延缓肺纤维化进程.随着对I1.D的认识进展，最常见的特发性肺纤维化和肺结节病对皮质类固醇治疗的反应效果并不明显，在其他特定疾病如嗜酸性粒细胞肺炎中可出现显著疗效。环璘酰胺、肿痫坏死因子拮抗剂、独氯噪，以及其他免疫抑制剂药物硫理噤吟、环抱素等治疗其他类型I1.D存在定治疗效果，而对于进行性肺纤维化尤其是IPF儿乎没有作用.目前，针对IPF尚无明确的治疗方案，但两种抗纤维化药物眦非尼朋和尼达尼布被批准用于IPF治疗，可有效延缓肺功能下降及肺纤维化进程。当I1.D患者确诊合并MTB感染时，需及时予规范抗结核治疗，即初治活动性肺结核2H-RZE4H-R（H:异烟肺；R:利福平；Z:毗嗪酰胺；E:乙胺丁醇）方案和复治活动性肺结核2H-R-Z-S-E6H-R-Z（S:链霉素）方案，避免疾病进一步恶化。然而，有研究报道表明，IPF治疗药物尼达尼布和毗非尼酮可能会引起1.TBI激活及影响肺结核治疗进程。Khan等报告2例毗非尼奥治疗超过12个月的IPF患者出现空洞性肺结核,经痰培养证实分枝杆菌培养阳性；Hande等报道了1例诊断为IPF并接受毗非尼酮治疗后出现MTB感染患者，应用利福平与毗非尼酮联合治疗时可能存在药物相互作用，患者出现严重的皮肤红斑和剥脱现象；Krachunov等介绍了世界上首例尼达尼布治疗后出现肺结核的案例，患者在接受3d抗结核治疗后因肝损伤停药,不排除药物相互作用影响。药物毗非尼酮治疗IPF的作用机制为抑制TGF-0减少胶原蛋白合成及降低成纤维细胞增殖，同时，噬邛尼酮可以降低基质金属蛋白酹抑制剂水平,从而促进胶原蛋白降解,项结核病小鼠模型实验探究毗非尼胡联合抗结核治疗是否能减少MTB感染引起的肺部纤维化及缩短治疗时间，而研究结果表明毗非尼酮联合治疗后会增加肺实变和肉芽肿空洞形成的可能，其原因是毗非尼酮治疗后引起基质金屈浅白的水平增高，其抗纤维化作用影响宿主对MTB的抑制和清除作用，导致MTB清除率降低及MTB杀灭不完全；其次，MTB感染后由于机体的免疫抑制作用和肉芽肿形成，病原体和宿主之间可出现动态平衡，MTB的复制和对组织的破坏被限制，而毗非尼雨治疗后肉芽肿内出现坏死空洞，MTB可播散至邻近肺实质甚至全身其他部位，1.TBI激活，影响原有抗结核治疗进程。药物尼达尼布是一种酪氨酸激施抑制剂，通过抑制参与纤维生成和血管生成的3个生长因子受体（包括血小板衍生生长因子、成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子）发挥作用。因口前临床上尼达尼布治疗后出现1.TBI激活的案例较少，缺少动物模型研究，其可能产生的影响及机制尚未明确。因此，在抗纤维化药物治疗期间应对有既往MTB感染史患者及结核病高发病率地区患者进行密切随访，进行抗结核治疗过程中避免肝肾毒性对于此类患者的进一步伤害C从流行病学调查可以得知I1.D患者合并MTB感染的发病率较正常人明显增加，所以方指南指出，针对免废功能低下者（如H1.V感染者、长期使用免疫抑制剂者、既往有明确的结核病病史或结核病患者接触史者、肺部纤维化放射性病变者等）应及时进行结核菌素检测，对于存在1.TBI者积极考虑预防性抗结核治疗,可参考1.TB1.的推荐治疗方案,优先推荐使用3HP方案（每周1次服用异烟1+利福喷丁,疗程为3个月）;也可使用69个月的异烟明单药每日疗法、3个月异烟胧联合利福平每日疗法或4个月利福平单药每H治疗。六、总结与展望综上所述，I1.D合并MTB感染是一个需要进一步研究和关注的领域，涉及到2种具有显著病理生理特点的疾病，早期识别诊断对干提高治疗效果和患者生活质量至关重要。从发病机制的角度看，肺结核和I1.D的相互作用可能加剧疾病的进展，影响患者的临床表现和治疗反应。而影像学表现在诊断过程中起着关键作用，能够揭示肺部的结构变化，最终诊断也需结合临床表现和病原学检测结果作出。对于免疫功能低卜患者，令提高重视程度，及时筛杳。在治疗方面，平衡抗结核治疗的需求与管理I1.D的策略，同时密切监测潜在的药物相互作用和不良反应。目前,对于I1.D合并MTB感染的研究报道较少，这是一个值得进一步研究和关注的领域，通过明确其发生机制、改善诊断技术、优化治疗方案，有望为患者带来更好的治疗结果。