2024癫痫性猝死的病理学研究进展要点（全文）.docx

2024撅痫性猝死的病理学研究进展要点(全文)癫痫是一种严重危害人体健康的神经系统常见疾病，死亡风险较健康人群显著增高1,主要死亡原因包括猴痫性猝死(SUddenUneXPeCteddeathinepi1.epsy,SUDEP)、赧痫持续状态、意外伤害、自杀等2,3。SUDEP的定义为“癫痫患者发生的突然的、意料之外的、目击或未H击的、非创伤性和非溺水性死亡，该死亡存在或不存在撅痫发作证据，且排除有记录的癫痫持续状态，同时尸检不能揭示死亡的毒理学及解剖学原因”，确定的SUDEP诊断需要尸检结果支持4oSUDEP发生的病理生理学机制目前尚不清是。SUDEP的动物模型研究结果表明，不同机制产生的撇痫发作发展为SUDEP最终经历共同的病理生理学途径,即通过脑干呼吸网络，包括杏仁核卜.行投射纤维的激活、二氧化碳化学感受擀的抑制、脑干扩散去极化、5-羟色胺和腺件功能障碍及其他尚未确定的机制5,导致致命的呼吸暂停。反复的癫痫发作可能会增加SUDEP的发生，因此，研究SUDEP的病理学特点方助于深入了解SUDEP的发生机制C搁痫常见的组织病理改变包括海马硬化、皮质畸形、局灶性皮质发育不良和低级别脑肿瘤等6。许多与癫痫相关的病理学发现仅在显微镜F可见，如轻度或非典型的海马硬化、颗粒细胞分散和海马苔辩纤维发芽7,是癫痫相对特异的继发性病理学改变。SUDEP病例中存在轻度皮质发育畸形(ma1.formationsofcortica1.deve1.opment,MCD),特别是神经元移行异常引起的畸形（轻度MCDn型）8等微观病理学改变。反复的掘痛发作可以启动分子学和细胞学的系列变化，导致大脑结构发生改变，如神经元丢失、胶质增生9、微胶质增生、炎性反应10、血脑屏障破坏11、血管变化和轴突重组等12,13。这些改变常见于局灶性撷痫发作的致痫区，但尸检发现大脑皮质、丘脑和小脑也有上述异常14,提示大脑发生了“病理性”的修复过程，这种具有协同作用的病理性改变，进一步改变了城痫的发作阖值，如星形胶质细胞增生可以进一步促进癫痛的发生9。边缘叶或施叶减痫发作时，中枢性自主神经网络和心肺中枢如岛叶、前额叶、海马和杏仁核等异常放电，通过神经传导束兴奋或抑制下丘脑、脑桥和延储15,16,导致发作性自主神经症状，如尿急、尿潴留和心率变化17。SUDEP是否存在掘痫相关脑损伤的特定模式，这种模式是否与SUDEP的发生相关仍需进一步研究。我们分别以“癫痫性猝死”“神经病理学”“心肺病理学”“尸检”“suddenunexpecteddeathinepi1.epsy""neuropatho1.ogy""cardiopu1.monarypatho1.ogy*autopsy为检索词，在“万方医学”“中国知网"''Pubmed''数据库（检索时间为2000年1月1日至2023年10月IR）进行文献检索，现就SUDEP的病理学改变综述如3以提高临床医生的认识。一、SUDEP的神经病理学研究SUDEP相关的宏观神经病理学改变多为急性创伤性脑损伤或自发性脑内出血18,19o在一项SUDEP系列研究中，52%的SUDEP患者存在肉眼可见的损伤（陈旧性创伤性损伤占17%,海马硬化占21%,皮质畸形占15%）19。一项针对145例SUDEP患者的病理学研究发现：全面性癫痫患者很少布神经病理学异常，在症状性和局灶性赧痫中神经病理学异常较常见，约半数症状性和局灶性癫痫患者存在掘痫相关异常，如脑挫伤、陈旧性脑梗死、皮质发育不口和海马异常（包括不对称、体积减小和旋转异常）；28%的SUDEP病例存在轻度脑肿胀、脑垂量增加，可能与癫痫发作导致的血管源性水肿有关；89%的SUDEP病例存在显微镜下才可以发现的神经病理学异常，如皮质发育不良、血管畸形、肿瘤和海马硬化，且左侧海马硬化更常见19。目前与SUDEP相关的微观神经病理学研究相对较少，主要是针对分子学和细胞学的系列变化。SUDEP尸检中常见的组织病理学改变为急性嗜酸性神经元改变，主要涉及海马CA1./F丘区，还可见于卜丘脑、大脑皮质和皮质卜区域19,免疫组织化学法可见海马神经元大地表达热休克蛋白-70和缺氧诱导因子-1.,提示神经元发生急性非特异性损伤20,21,可能与过去6h内（而不是癞痫发作当时）发生的急性缺气和（或）兴奋毒性细胞应激有关。在SUDEP患者和SUDEP高危人群中，可观察到涉及中枢自主神经和参与呼吸控制的脑结构和网络的变化，包括岛叶皮质、前额叶皮质、海马、杏仁核、丘脑的灰质体积及小脑、脑T的容积变化。关于SUDEP神经病理学改变的研究主要集中在海马、杏仁核、脑干，也彳丁小脑、丘脑、皮质区异常的报道，包括一些宏观改变及微观神经病理学异常“免疫蛆织化学或分子层面的研究有望进一步揭示SUDEP发生的病理生理学机制220（一）海马海马硬化是SUDEP常见的神经病理学改变】9,23。还有一些海马异常包括齿状I可过度回旋、齿状I可发育不良、颗粒细胞双层化、下丘折棒异常和海马旋转不良，均与伴有热性惊厥史的儿童（患儿年龄1岁）猝死相关24,25,26海马旋转不良是一种解剖学的发育异常，23%的健康人群存在上述海马异常，且多在左侧海马27。ThOm等19发现，9.7%的SUDEP病例尸检存在海马旋转不良。颗粒细胞分散可能是婴儿猝死综合征的一种形态学生物标志物，颗粒细胞分散常见于伴海马硬化的成年须叶麴痫患者，也是其比较特异性的病理学改变7。在145例不伴海马硬化的SUDEP病例中，有4%的病例可见颗粒细胞分散19.在定量MR1.研究中，SUDEP病例和SUDEP高风险患者右侧海马和海马旁回内灰质体积增大22,这可能会导致慢性、不对称的交感神经活性增高，从而增加SUDEP的发生风险，灰质体积增加可能代表胶质增生，是脑对损伤的反应，可导致神经元和突触功能的改变28o通过对SUDEP病例进行热休克能白70（hotshockprotein70,HSP-70）和原癌基因蛋白（C-JUn）免疫组织化学研究，发现海4阳性标记神经元数目明显.增多，提示这些前景白是SUDEP患者海马神经元损伤的潜在生物标志物20。此外，海马具有高水平的5-羟色胺能神经支配.一项与SUDEP风险相关的癫痫患者队列研究发现，与对照组相比，SUDEP患者中颍叶癫痫伴海马硬化病例的海马亚区5-翔色胺转运景门(serotonintransporter)值较高，这支持了SUDEP病例中存在边缘系统血清素能网络改变的观点29。SUDEP患者的海马神经元在缺辄反应中，缺氧诱导因子-IQ和血管内皮生长因子表达上调，但与对照组相比没有显著差异21。未来，需要对海马病理学和病变侧别等特点进行更系统的分析，以进一步探索SUDEP的发生机制。(二)杏仁核杏仁核一直是SUDEP的主要研究区域。杏仁核是一个与脑干呼吸有直接和间接联系的核曳合体，参与了糠痫发作自主神经功能障碍的形成，杏仁核的异常激活可导致施痫患者中枢性呼吸暂停和猝死28,30。杏仁核的中央核及脑干心肺核与其他自主核相连，因此，潜在的杏仁核病理改变可能与SUDEP的发生相关。基于体索的形态测®MRI研究发现，SUDEP患者的双侧杏仁核、内嗅皮质、海马旁回和骈月氐体下皮质体积增大,且右侧更为显著22。体视学研究结果证实，与非掘痫对照组相比，SUDEP患者的杏仁核外侧核神经元密度显著降低，星形胶质细胞密度增高31,中央核无明显改变，这种现象在左侧杏仁核更为突出。但是,最近的一项病理学研究未能证实SUDEP患者的杏仁核外侧核、基底核和副基底核的星形胶质细胞群以及小胶质细胞密度与对照组存在显著差异32。杏仁核富含调仔神经元活动的神经肽，在麴痫发作后可出现短暂耗竭。SUDEP的尸检研究发现，杏仁核亚核中的3种神经肽("丙肽、神经肽Y和生长抑素)的总体水平较低，以甘丙肽最为显著，神经肽的减少可能与发作期杏仁核功能障碍和自主神经症状相关。项定量免疫组织化学研究结果显示，与正常对照组相比，SUDEP队列中的外侧核中的甘丙肽减少33,可能的解秣是在SUDEP中神经肽消耗，导致神经元疲劳，继而影响杏仁核-脑F网络C杏仁核还富含来自中脑中舞的5-羟色胺网络34,在一系列的尸检病例中可观察到SUDEP患者的杏仁核和杏仁核周围皮质的基底核和副基底核中血清素转运体免疫标记增加35,这种改变导致发作后杏仁核和自主神经功能障碍。技近，有学者通过SUDEP的动物模型研究了内侧须叶结构和杏仁核的腺首受体及其清除机制。腺昔是掘痫发作活动的抑制剂，抑制腺昔可能是SUDEP的一个重要机制°SUDEP腺许假说认为，癫痫发作后的呼吸抑制和意识受损是由自主脑区和脑T中心的腺背受体介导的，通过A1.R受体激活，导致突触传递的长期抑制，从而抑制撷痫发作，向腺件受体激活会导致严重的额呼吸抑制。在SUDEP高风险癫痫患者中，杏仁核腺甘受体A1.R显著升高，A2aR降低36。在一些实验性SUDEP模型中，神经细胞去极化通过杏仁核扩散至脑干37,因此，在SUDEP患者的杏仁核和脑干中可观察到腺件受体水平和分布的变化。(三)脑干脑干是维持心跳、呼吸的生命中枢，SUDEP的发生可能与脑干功能突然改变相关。脑F接受来自内部传感器(即压力感受器和化学感受器)的剌激并发出神经冲动，其相关结构包括孤束核、疑核、迷走神经背侧核、前包钦格复合体/包钦格复合体(Pre-B6tzingerB6tzingercomp1.ex)、瞥旁内侧核和k1.iker-Fuse核、头侧和尾侧腹侧呼吸核群、5-羟色胺能中维和中脑导水管冏固灰质/网状结构等38。在SUDEP的实&模型中，皮质性癫痫发作可引起上述脑干区域扩散性去极化或发作性电活动，导致心肺功能停止39,40。癫痛的反复发作影响延愉，导致延惭体积减小，提示延辙自主神经异常参与SUDEP的发生。MRI研究发现SUDEP病例的脑干容积减小41。对2例激叶SUDEP患者进行尸检发现，其中脑容积减小；在伴场叶内侧硬化的顼叶SUDEP患者的尸检中发现，其脑F容积减小可延伸至脑桥背例甚至延髓上段38。5-羟色胺能神经元是中枢化学感受器，作为吸气的兴奋调节剂，可刺激呼吸中枢，是SUDEP研究的焦点。延曲中的5-羟色胺合成神经元主要位于中缝核，延髓腹外侧部有少妣分布。在婴儿猝死综合征患者中，可观察到延筋5-羟色胺能神经元异常42。对延髓腹外侧部和中缝中表达色氨酸羟化陶-2和5-羟色胺转运蛋白神经元进行定盘分析发现，与对照组相比，SUDEP患者的上述标记神经元减少35。延愉儿茶酚胺能神经元表达酪叁酸羟化防，目前认为是可能的血管舒缩中枢，影响血压及呼吸骚动。延愉腹外侧部的儿茶酚胺能神经元投射到前包钦格复合体，剌激缺氧时的呼吸和睡眠状态N的心肺觉醒43,44,SUDEP相关，因此许多死亡发生在夜间。在婴儿猝死研究中发现，一些患儿延储酪织酸羟化醐免疫反应性儿茶酚胺能神经元减少45。脑干中神经胶质细胞的特定亚群也可作为二辄化碳分压水平的化学受体，通过神经胶质递质调节神经元功能与癫痛和非癫痫对照相比，SUDEP尸检病例中的波形柒白、连接蛋白43和腺昔受体A1.R阳性的神经胶质细胞密度减低46o通过对14例SUDEP患者、6例癫痫对照、7例Dravet综合征患者和13名非癫痫对照的脑干研究发现,与非SUDEP对照组相比，SUDEP患者的延髓腹外侧区生长抑素、甘丙肽、色械酸羟化醐和神经激肽1受体阳性标记诚少，中缝核中的阳性标记减少，延物腹外侧中5-羟色胺转运体与色织酸羟化酶的共定位阳性标记也减少35。总之，脑干病变可能是痴痫发作的结果，同时在随后的减痫发作中介导自主神经功能障碍。（四）小脑小脑在癫痛和SUDEP中的作用逐渐受到人们的关注。小脑有助于从复杂的呼吸环境中得到恢复，参与从持续的中枢性呼吸暂停中恢熨呼吸。小脑深部核团含有化学敏感性神经元，有利于高碳酸血症的恢复，促进掘痫患者从持续的中枢性呼吸暂停中恢复呼吸47。29%的SUDEP患者出现肉眼可见的小脑萎缩，12%的SUDEP患者出现选择性浦肯野细胞丢失20,证明了组织学匕的轻度萎缩.MRI研究结果显示,22%36%的非SUDEP赧痫患者出现小脑萎缩48。小脑萎缩可能是掘痫发作的结果，为继发性的病理学改变。另一项MRI研究结果显示，SUDEP患者小脑内侧、外侧和外侧部分基于体素的形态测量的体积明显减小22O另外，4例婴儿猝死综合征患儿的尸检均发现小脑异位，小脑中成熟或未成熟的神经上皮细胞错位和（或）无蛆织聚集49。进一步的神经病理学研究发现，小脑外部颗粒细胞层的密度明显较高50。小脑外部颗粒细胞层存在时间延长可能是婴儿猝死综合征小脑成熟延迟的一个指标。因此，小脑萎缩可能是反聂癫痫发作的继发性病理学改变。（五）丘脑及岛叶皮质在针对SUDEP发生机制的研究中，丘脑及岛叶的神经病理学研究鲜有报道。丘脑被认为是窒息时皮质活动的起搏点，丘脑后部参与癫痫发作的启动和心血管调节51,在缺氧发作后的呼吸抑制中起作用23J。定1MRI发现，SUDEP患者的丘脑后部灰质体积减小，丘脑枕区灰质体积与殖痫持续状态的持续时间呈负相关，即灰质体积随持续时间的延长而减小。近年来随着功能MR1.的发展，人们发现SUDEP的发生可能与丘脑、脑F和额叶皮质之间功能连接的改变有关。SUDEP高危患者的除息态功能MR1.显示，SUDEP高危患者的脑干-丘脑-扣带皮质环路静息态功能连接降低，脑桥和右丘脑、中脑和右丘脑、双恻前扣带皮质和右丘脑以及双侧丘脑之间的功能连接降低52。心脏或呼吸功能的自主神经调节障碍被认为是SUDEP的基础。岛叶是调节自主神经系统功能的重要皮质区，起源于大脑皮质的瘢痫性放电通过致痫网络累及岛叶，导致癫痫患者的心脏和呼吸功能异常、中枢性呼吸抑制、心律失常，甚至猝死53。才限的SUDEP尸检发现，部分患者存在左侧岛叶皮质损伤19。SUDEP患者岛叶存在皮质HSP-70和C-Jun阳性神经元20,此改变提示岛叶发生急性神经元损伤。综上所述，综合SUDEP各脑区神经病理学改变(表1),提示SUDEP的发生可能存在特定的神经电生理环路。Mortemus研究结果证实，SUDEP的临床表现具有高度一致性，首先是全面性强直阵挛性癫痫发作(genera1.izedtonic-c1.onicseizure,GTCS),然后是短时间内的呼吸频率加快和心动过速，继而出现呼吸暂停，最终导致心搏骤停54。GTCS放电起源于皮质，通过致痫网络中的岛叶，导致中枢性呼吸暂停、低辄血症及高碳酸血症。当异常放电扩散至杏仁核时，可引起自主呼吸抑制，出现中枢性呼吸暂停和血氧饱和度降低，从而诱导SUDEP。此外，异常放电通过脑干，导致撷痫发作后呼吸功能障碍，同时通过上行网状激活系统作用于大脑皮质、基底将及其他控制觉醒的部位，抑制觉醒，增加SUDEP的发生风险55。有研究发现，所有SUDEP患者均出现撇病发作后全面性脑电抑制(posticta1.genera1.izede1.ectro-encepha1.ographysuppression,PGES),呼吸暂停、低轲血症及高碳酸血症、脑干扩散去极化、脑功能抑制，均参与PGES的发生560PGES作为癫痫猝死的脓电图标志物备受关注，但其在癞痫猝死级联反应中的作用尚不清楚。二、SUDEP的非神经系统病理学研究既往研究认为，大脑抑制可能是SUDEP的根本原因，大脑抑制导致的呼吸和心脏功能障碍是SUDEP的直接原因。有研究发现，撅痫发作时出现了终末期呼吸暂停，心脏搏动逐渐减慢，直至出现心脏停搏54。反复赧痫发作诱发的低通气和（或）缺氧性呼吸暂停及觉醒障碍，通过与心肺活动相关的广泛脑网络，导致继发性自主性心脏功能障碍和致死性缓慢性心律失常，随后导致SUDEP51»此外，瘀痫发作激活的自主神经通路引起的原发性心律失常也可导致SUDEP发生。因此，SUDEP的病理学研究中，除神经系统病理学改变外，主要涉及心肺的病理学改变，常见为心肌细胞肥大及不同程度的心肌纤维化、肺水肿和充血。SUDEP患者的心脏病理改变包括间质纤维化、轻中度心肌细胞肥大、心肌纤维化、肌细胞空泡化、小动脉壁增厚和心肌收缩带坏死57,58,59,它们与SUDEP的相关性尚不消越。癫痫持续状态或惊厥发作后，可出现应激诱发的心脏变化或TakOtSUbO心肌病60.一项针对15例SUDEP的尸检研究发现,6例出现深部和心内胰卜.心肌的多灶性纤维化，而15例对照患者中无1例行上述改变61,这可能反映了搁痫反复发作激活交感神经或反复低氧血症的结果。在心脏电生理学方面,发作性心律失常也许与SUDEP的发生方关62。一些离子通道基因在大脑和心脏中有共同表达，如长QT综合征、心动过缓及KCNQ1、KCNH2、SCN5A、RYR2和HCN4等相关的基因异常可引起癫痫和心律失常，或增加癫痛发作诱发心律失常的风险，也许与SUDEP相关63o2016年，COI1.等64对14例SUDEP病例进行二代测序，检测到既往确定与SUDEP相关的基因以及新的候选基因，4例病例检测出SCNIA、FBNKHCNKSCN4A和EFHCI基因完全分离的罕见变异体，1例病例检测出KCNQ1.基因外显率不完全的罕见变异体，4例病例检测出CACNA1.A、SCN1.1.A.SCN1.OA和KCNQ1.基因罕见变异体。该研究证实了癫痫、猝死和心脏病之间的联系，并进*步确定了与SUDEP有关的新的潜在候选基因：FBN1、HCN1、SCN4A、EFHC1、CACNA1A.SCAN1.A和SCNIOAoSUDEP常见的肺脏病理改变包括肺充血或水肿，肺泡内出血50,60.肺水肿是由中枢性呼吸抑制以及由此导致的呼吸暂停和缺氧引起C大约1/3的癫痛患者经历强直阵挛发作后，肺部影像学证实存在肺水肿65,强直阵事发作后的肺水肿可能与延尚和下丘脑介导的交感神经兴奋性增加、静水压改变和肺毛细血管通透性增加（神经源性肺水肿）有关66O在SUDEP的发生过程中，额外的加重因素包括中枢性呼吸抑制以及心源性和血液动力学障碍，一个少见的促发因素是癫痛发作相关喉痉率引起的负压性肺水肿，发作性和发作后喉痉挛在大鼠癫痫模型和人类疲痫病例中也均有报道67,68。肺水肿与发作后交感神经风暴、导致低血压的副交感神经过度兴奋、发作后长时间的全面性脑电波抑制及相关的呼吸暂停与其他因素共同导致死亡也是可能的。三、总结SUDEP仍然是儿童和青年癫痫患者嬲痫相关死亡的毋常见原因。虽然已经发现了些临床方面的风险因索，如较长的病程、反豆的双侧强直阵变发作、发作间期脑电图枕导慢Q活动及损额导癫痫样放电，可能会增加发生SUDEP的风险69。但是，目前对于SUDEP的病理生理学仍知之甚少，除了控制撷痫发作，目前仍缺乏其他有效的预防策略。识别神经及心肺的病理学改变，可能有助于深入了解SUDEP的发生机制，并有助于更好地识别个体患者的风险特征。开展SUDEP的病理学研究能为预防SUDEP的发生提供线索。参考文献略