2024烧伤侵袭性真菌感染诊断与防治实践指南要点（全文）.docx

2024烧伤侵袭性真菌感染诊断与防治实践指南要点（全文）一、烧伤IF1.的定义烧伤IF1.是烧伤后的一种严重并发症，指各种类型的真菌在烧伤患者创面、内脏器官、血液及其他组织定植并生长，诱发局部或全身性炎症反应，并造成机体细胞与组织实质性损害。二、烧伤IFI的诊断1诊断依据1.1宿主易感因索1.1.1患者因素（1）年龄65岁；烧伤面积50%TBSA或In度烧伤面积30%TBSA,合并吸入性损伤；受伤环境污秽或烧伤创面接触泥土、污水等；合并糖尿病或烧伤后继发高血糖、自身免疫性疾痛，腹部损伤或消化道穿孔；烧伤患者住ICU时间2周（强推荐，中等级）。（2）存在念珠菌定植，尤其是多个部位（在气道分泌物、尿液、口咽拭子、直肠拭子、创面分泌物等2个以上部位标本中分高出即使菌株类型不同念珠的）的定植或某部位持续（每周2次以上真前培养阳性）定植（中等推荐，中等级）。1.1.2治疗性因素（1）存在各种侵入性操作，如机械通气持续时间48h、血管内导管留置时间2周、导尿管留置时间2周、气管插管/气管切开术后时间2周、因急性肾损伤接受血液净化治疗等；近1周内接受大面积切痂、清创或植皮手术治疗且手术面积25%TBSA者（中等推荐，低等级）°（2）药物治疗，如使用3种抗菌药物（尤其是广谱抗菌药物）持续时间5d、多成分输血、肠外静脉营养支持治疗持续时间2周、烧伤治疗期间接受任何剂依的糖皮质激素治疗等（中等推荐，中等级）。1.1.3免疫功能抑制（1）烧伤的长期（2周）应用糖皮质激素（静脉或口服剂量相当于泼尼松0.5mgkg-1d-1.以上）的患者（弱推荐，低等级）。（2）中性粒细胞计数O5X1O91.且持续时间10d,或CD4+T淋巴细胞计数2OOX1O61.且持续时间3d（弱推荐，中等级）。（3）伤前30d内接受过或正在接受免疫抑制治疗或放射治疗、化学治疗（弱推荐，低等级）。（4）患有获得性免疫缺陷综合征或遗传性免疫缺陷，如联合免疫缺陷病、遗传性胱天蛋白施募集域蛋白9（caspaserecruitmentdomain-containingprotein9,CARD9）基因缺陷的患者（弱推荐，低等级）。1.2临床特征4.1.2.1患者全身症状患者表现为发热（最高体温38.3r）,且经方效治疗浓度的敏感广谱抗菌药物治疗3d后症状无缓解（中等推荐，低等级）。4.1.2.2创面表现（1）烧伤创面出现灰白、褐色的提点或密跳；（2）创面快速进行性加深且形成圆形或不规则形坏死斑，或呈豆渣样、奶酪样坏死，或出现深部肌内大范围坏死和/或肢体远端广泛干性坏死；（3）创面肉芽组织腌性大、触之易出血，表面有薄层黏液状分泌物附着，移植皮片虽建立血运，但无法生长扩展，最终被溶解；(4)在正常皮肤上可见细小出血点或弥散性红斑样结节，创面周围正常皮肤出现明显的红肿、皮温升高等表现.中等推荐，低等级。1.2.3器官/系统表现(1)神经系统：患者意识异常，特别是有兴奋与抑制交替表现；极少数患者可能出现瘀痫、脑膜剌激征等表现(弱推荐，低等级)。(2)呼吸系统：近期呼吸道感染症状、体征加重，痰液黏稠且胶冻状；或影像学检查结果提示新出现、非后文4.1.2.4所述的典型肺部浸涧影(弱推荐，低等级)。(3)泌尿系统：方尿频、尿急、尿痛等尿路剌激症状，尿液浑浊特别是有絮状用块样漂浮物，部分患者可能有血尿表现，尿液生化检查或尿沉渣细胞计数异常(弱推荐，极低等级)。(4)消化系统：吞咽易呛，食欲低下、恶心、腹胀，水样腹泻或黏液样便(弱推荐，极低等级)。(5)其他：出现眼底异常、心脏瓣膜薇生物、皮卜.结节，或者影像学检杳结果提示脏器内感染灶形成，而血液标本细菌培养阴性（弱推荐，低等级）。1.2.4影像学表现胸部CT检查结果提示,存在下列4项典型影像学改变中的任何1项。（1）高密度边界消楚的实变影，伴或不伴有晕轮征（ha1.osign）；（2）新月形空气征（aircrescentsign）;（3）肺部空洞；（4）楔形的支气管节段、肺叶实变。需要注意，是否出现上述典型影像学特征取决于IF1.主要累及的系统/器官、基础疾病的种类、病程所处的阶段及机体的免疫状态，部分烧伤IFI患者可无上述典型的影像学表现。强推荐，中等级。1.3实验室检杳结果（1）血液标本。-1,3-d葡聚糖（G试胶）或半乳甘露聚糖抗原（GM试验）检测结果连续2次为阳性，或关气管肺泡灌洗液GM试验检测结果连续2次阳性。由于血液标本的G试睑与GM试验结果易受血液制品、纱布敷料、使用半合成青霉素等药物的影响，需注意排除假阳性结果（中等推荐，中等级）。（2）呼吸道分泌物（包括经II、气管插管、支气管肺泡濯洗、保护性标本刷等手段获取的标本）直接镜检/细胞学检查结果提示除念珠菌以外的致病真菌菌丝/胞子或真菌阳性(弱推荐，低等级)。(3)在未留置尿管的情况下，连续2份中段尿液样本培养结果呈酵母菌阳性，或尿检时见念珠菌管型、菌丝，或直接导尿术获得的尿液样本呈酵母菌阳性(>105CFUm1.),或更换尿管前后的2份尿液样本培养结果呈酵母的阳性(>105CFUm1.)(弱推荐，极低等级)。(4)创面分泌物直接镜检/细胞学检查结果显示存在的丝/抱子，或真曲培养阳性(中等推荐，中等级)。(5)血液、肺泡灌洗液、深部组织标本中的不同部位2处标本或同一类型标本连续2次检出真菌特异性核酸(包括真菌18SrDNA或核糖体DNA等)，包括PCR检测阳性或宏基因组二代测序技术检出同种病原真菌核酸序列(弱推荐，中等级)。(6)血液、脑脊液或创面深部蛆织标本中隐球菌英膜多糖抗原检测结果为阳性(弱推荐,低等级)。1.4组织学检杳组织学检杳是诊断IF1.的金标准。在创面深部组织中，尤其是创面与正常组织交界处的组织标本中，镜检结果显示有真菌菌丝侵入未烧伤组织，或在血管周围可见真菌；或真菌特殊染色，如过碘酸-雪夫染色（PAS染色）、六胺银染色、堪汁染色等呈阳性（强推荐，中等级）。1.5血液/无菌蛆织培养血液或其他无前体液（肺脊液、腹水、胸腔积液、关节腔积液等）标本真菌培养结果呈阳性，且排除污染（强推荐，中等级）。2诊断分级烧伤IF1.的诊断分为确诊、临床诊断、拟诊3个级别。（1）确诊：血液、其他无菌部位组织/器官或创面深部组织标本镜检、微生物培养结果提示真菌感染；（2）临床诊断：患者符合前文4.1中易感因索、临床特征及实验室检杳标准各1项或以上，但不符合血液/无菌组织标本微生物培养或组织学检查标准；（3）拟诊：患者符合宿主易感因索、临床特征，但不符合任何1项实验室检杳标准。3鉴别诊断在烧伤IF1.诊断中，应重视IF1.与烧伤后全身性细菌感染或创面脓毒症等进行鉴别诊断。后者指致病细菌通过侵入烧伤创面、呼吸道、消化道、导管等进而侵入机体周围正常组织、血管、淋巴管及血液，同时释放大量毒素到血循环中，出现严重毒血症样临床症状，但血培养可能呈阴性；对创面周围组织活检时，每克组织菌量1X105CFU且方血管炎或血管周围炎表现；创面分泌物、痰液、血液、尿液、导管等标本细菌微生物学检查结果阳性；同时，血清降钙素原、可溶性CD14亚型等生物标志物的显著升高,往往提示发生全身性细的感染或混合性感染。但由于烧伤IFI,经常与细菌感染合并存在，故临床鉴别存在一定困难。弱推荐，低等级。三、烧伤IFI的预防3.1 一般预防3.1.1 治疗方面积极修复烧伤创面，以尽快恢复机体的正常解剖生理屏障，减少不必要的侵入性操作。已存在解剖生理屏障损伤或进行才创操作后，应注意积极保护并尽早恢复屏障的完整性：如尽早拔除留置的血管内导管，缩短静脉营养的应用时间且尽早转为肠内营养等。针对大面积烧伤患者，在全身情况允许卜.可使用含有氯已定等消毒或抗菌活性的液体进行创面擦洗或浸浴以减少真菌定植。同时，应加强创面管理，及时更换潮湿的敷料，避免创面长时间暴露F潮湿的环境。对存在免疫功能抑制的患者，需促进免疫功能的恢复。强推荐，中等级。3.1.2 感染控制加强对烧伤ICU环境的监控，对病房进行分区管理，建立隔离病房。严格执行消揖隔底制度、无菌技术操作规程、探视制度及手卫生制度等，减少交叉感染的概率。对病房、仪器、管路等进行定期严格的消毒，尽可能减少灰尘。由于真菌的繁殖与环境湿度关系密切，应严格管理病房的湿度情况，保持环境相对湿度50%,避免污水存留，并加强病房的通风。此外，尚需对医护人员及患者家属加强卫生宣传教育力度，开展医院感染监控，了解所在烧伤病房中IF1.的流行状况。强推荐，低等级O3.2 药物雷防对于符合多项IF1.易感因索的高危患者，建议结合所在烧伤中心的病原流行病学特点以及患者的烧伤创面、外科手术等情况，在伤后第23周酌情进行预防治疗，疗程为12周。对存在确切的免疫功能抑制证据的患者，可结合其临床症状等适当延长IF1.预防治疗的疗程，至其免疫抑制状态缓解为止。对于非IF1.高危的烧伤患者，一股不建议行预防性抗真菌药物治疗。弱推荐，低等级。预防性抗真菌药物种类的选择如F-(1)细康喋：对预防除光滑念珠菌、克柔念珠菌以外的大部分念珠菌感染能起到预防作用，通常口服或静脉给药，首日负荷剂成为400800mg或612mgkg,之后每日维持剂以为200400mg或36mg/kg(中等推荐，中等级)。(2)伊曲康理:对大部分的念珠菌及曲霉菌感染均能起到预防作用，抗真菌谱广。预防治疗通常使用伊曲康喋口服液400mg/d或静脉注射液200mg/do为减少口服液的胃肠不良反应，可在初始几天联合使用伊曲康理胶囊和口服液，或短期用静脉注射液后改口服制剂（弱推荐，中等级）。（3）伏正康喋/治沙康理：对于大部分念珠菌，以及曲霉菌、毛哥菌感染均有较好的顼防效果，抗真菌谐广。如所在烧伤中心的热带念珠菌、光滑念珠菌等瓶康喋耐药株分离率较高，或患者有较高感染曲霉菌、毛霉菌风险，可使用伏立康哩200mg、2次/d或泊沙康理200mg、3次/d以预防包括曲毒菌或毛客菌在内的IF1.（中等推荐，高等级）.3.3 烧伤IF1.的监测对怀疑存在IFI的患者，应多次采集创面分泌物、中段尿、支气管肺泡灌洗液、痰液等标本进行多次反复连续送检，或进行G试验及GM试验等实验室检查，或连续多次行胸部影像学检查，或在发热时进行血培养检查,或尽可能采取痂下深部组织进行镜检或真菌培养，寻找IFI的证据°对送检标本进行真菌培养、鉴定及药物敏感试验，尽早明确感染的菌种和可能的敏感药物（弱推荐，低等级）。监测真菌定植指数，即收集痰液（气道分泌物）、尿液、胃液、爽便（直肠拭子）、口咽拭子与创面分泌物标本进行真菌定肽培养，将培养阳性数/培养部位总数（定植指数）0.5视为高频定植。对真菌高频定植患者，需高度警惕发生IF1.的可能（中等推荐，低等级）。四、烧伤IF1.的治疗4.1 经验性治疗针对拟诊或临床诊断为烧伤IF1.的患者，在临床未获得病原学结果之前，可考虑进行经验性抗真菌治疗，同时进一步寻找病原学证据。药物的选择应综合考虑可能的感染部位，病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性.和效价比等因索。其疗程应持续至患者临床病情稳定，或相关微生物、影像指标恢复或改善。弱推荐，低等级。经验性抗真的治疗的药物种类的选择如下。（1）棘白菌素类：包括卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净，可用于治疗大多数念珠菌导致的侵袭性感染，卡泊芬净首日负荷剂量为70mg,每口维持剂量为50mg；阿尼芬净首日负荷剂量为200mg,每日维持剂量为100mg;米卡芬净剂成为100mg（强推荐，高等级）。（2）金康喋：可根据所在烧伤中心流行病原学调直结果，用于经验性治疗敏感念珠菌导致的侵袭性感染。通常口服或静脉给药，首日负荷剂依为800mg或12mgkg,之后每H维持剂M为2OO4OOmg或36mgkg（中等推荐，中等级）。（3）伏汇康噗/泊沙康理/艾沙康噗：为广谱啜类药物，可用于多数念珠菌以及曲霉菌、毛稔菌感染的经脸性治疗。伏立康理静脉给药首日负荷剂量为6mgkg（口服给药400mg）、2次d,之后维持剂量为静脉给药4mg/kg（口服给药200300mg）、2次d°另，可选用泊沙康哩，首日负荷剂以为300mg、2次d,维持剂量为300mg、1次/d;艾沙康哩，前2d负荷剂成为200mg、3次/d,维持剂量为200mg、1次c1.中等推荐，高等级C4.2 目标治疗对有高危因素的烧伤患者须开展连续真菌感染监测，包括真菌培养及真菌抗原检测等。在获得真菌培养阳性结果而尚未取得药物敏感试验结果前，应有针对性地选择抗真曲药物进行全身性治疗。药物选择要参考药物抗商普、药理学特点、真菌种类、患者临床病情和耐受性等因素。建议治疗过程中每周至少行2次血培养(即使体温正常也需进行)。如果积极抗真前治疗中出现2次或2次以上血培养阳性且均为同种致痛真前,则即可明确患者为持续真菌血流感染。对于存在持续真菌血流感染者，需要：(1)杳寻和处理原发感染灶；(2)重复菌株药物敏感试验，确定有无耐药菌株；(3)仔细排查是否发生播散性感染。弱推荐，低等级。4.2.1 侵袭性念珠菌感染推荐治疗方案如F：(1)初始治疗推荐应用棘白菌素类，Kin芬净首日负荷剂量为70mg,每日维持剂盘为50mg;阿尼芬净首日负荷剂用为200mg,每日维持剂员为100mg;米卡芬净剂量为100mg(强推荐，高等级)。(2)静脉滴注或口服赧康理可作为棘白菌索类的备选方案，但限于非危重患者和箍康理敏感念珠菌感染患者。推荐首日负荷剂病为800mg或12mgkg,每日维持剂量为400mg或6mg/kg（中等推荐，中等级）。（3）如果分窗的念珠黄对氟康喋敏感并且患者病情稳定，经初始抗真菌治疗后血培养或创面深部组织培养均为阴性，可以在初始治疗57d后由棘白菌素类抗真菌药物改为氟康理序贯治疗（弱推荐，中等级）。（4）如果分离的念珠菌为光滑念珠曲、克柔念珠曲或热带念珠曲，应首选棘白菌素类药物，除非药物敏感性试验提示上述菌株对氟康理或伏立康理敏感，才可更换为更高剂量的氟康理，推荐许口负荷剂量为80Omg或12mgkg,每日维持剂最为40Omg或6mgkg;或选用伏立康理，首口负荷剂量为6mgkg（口服给药400mg）、2次/d,维持剂量为静脉给药4mgkg（口服给药200300mg）、2次/d（强推荐，中等级）。（5）如果患者对上述棘白菌素类药物或三啤类治疗的反应欠佳，可选用两性霉素B或其脂质体衍生物进行补救治疗，两性毒素B脂质体衍生物的目标剂成为35mgkg-1d-1.,两性霉索B（去氟胆酸盐）的目标剂里为1mgkg-1d-1（弱推荐，高等级）。4.2.2 侵袭性曲霉菌感染推荐治疗方案如F：（1）初始治疗推荐应用伏立康喋治疗，首日负荷剂量为400mg或6mgkg>2次/d,维持剂fit为20030Omg或34mg/kg、2次/d。可根据所在烧伤中心的病原菌流行病学资料以及患者的肝、肾功能情况及其对治疗的耐受情况，选择其他敏感的三啤类药物，如伊曲康哩、泊沙康理或艾沙康理(强推荐，高等级)。(2)患者不能耐受、治疗无效或药物敏感试脸证实曲程曲存在耐药时(MIC>2mgm1.),可选择单独或联合使用两性霉素B或其脂质体衍生物进行补救治疗，两性霉素B脂质体衍生物目标剂成为35mgkg-1.d-1.,两性霉素B(2(氧胆酸盐)目标剂增为1mgkg-1.d-1.(强推荐，高等级)。(3)卡泊芬净、阿尼芬净等棘臼菌素类可与三腿类药物联合用药，作为侵袭性曲毒曲感染补救治疗的二线治疗药物，但不建议用干常规单药治疗(弱推荐，中等级)。4.2.3 侵袭性毛霉菌感染推荐治疗方案如F：(1)初始治疗，推荐应用两性零B脂质体，剂量为5TOmgkg-1.<i-1.,旦无需从小剂后逐渐增加剂(强推荐，中等级)。(2)患者不能耐受两性毒素B脂质体治疗或无法获得两性霉素B脂质体时，可以选用泊沙康哩，首日负荷剂址为300mg、2次d,维持剂肽为300mg、1次/d;或选用艾沙康噗，前2d负荷剂地为200mg、3次d,维持剂量为200mg、1次/d(中等推荐，高等级)。(3)如经两性毒素B脂质体治疗1周后患者病情无缓解，可以使用泊沙康明首日负荷剂肽为300mg、2次/d,维持剂盘为300mg、1次/d;或使用艾沙康映，前2d负荷剂量为200mg、3次/d,维持剂量为200mg、1次/d进行补救治疗；或使用两性霉索B脂质体与泊沙康理/艾沙康晚联合治疗（中等推荐，中等级）。（4）在无法获得两性毒素B脂质体、泊沙康理或艾沙康理的情况下，可使用两性霉素B（去氧胆酸盐）治疗，目标剂量为1mgkg-1.d-1.,可根据患者病情及耐受情况，于35天内快速将剂址加至治疗剂®（弱推荐，低等级）。4.3 靶向治疗应根据真前培养及药物敏感试脸结果，及时选用针对性的敏感抗真的药物进行全身治疗.建议在IFI各种表现消失12周后停药。针对侵袭性曲霉前、毛客曲感染的烧伤患者，抗真菌治疗疗程需至少持续46周（中等推荐,高等级）。44抗真菌药物的血药浓度监测临床上广泛使用的三哩类抗真菌药物，除叙康哩外的其他类型药物均依赖细胞色素P450叙化陶代谢，其药代动力学受个体差异影响极大；此外,三啤类抗真菌药物代谢还易受到质子泵抑制剂、肠外营养脂肪乳剂等多种烧伤常用治疗药物的影响。因此，烧伤患者在使用标准剂量的伏士康喋、泊沙康喋等三哩类药物治疗时，初始治疗的血药浓度达标率较低。而临床应用低于方效治疗浓度的三噗类药物，特别是伏在康喋时，可能导致患者发生突破性真菌感染，尤其是发生毛霉菌感染的风险会增加。故临床上使用伏汇康理、泊沙康嘤等三嘎类药物进行抗真菌治疗时，应在治疗的第35天或更改剂员的第4天监测患者血药谷浓度（伏立康理血药谷浓度应达到05mg1.,泊沙康理血药谷浓度应达到1mg1.),以调整给药剂最.强推荐，高等级。4.5 烧伤创面局部用药对于烧伤创面真菌感染，在使用全身抗真菌药物治疗的同时，可辅以局部外用抗其前药物或消毒制剂以抑制创面局部真曲的生长与增殖。常用局部外用药物有克霉悭、耐康喋、制霉菌素、特比茶芬、碳酸氢钠溶液、碘酊、含银制剂等，推荐用法如下。4.5.1 外用抗其曲药物(1)克毒喋：对于念珠菌、隐球菌、曲福菌均有抑制作用，烧伤创面疑似或确诊真菌感染时可外用质盘分数3%5%克福晚霜。(2)朋康理：抗菌谱广，抗菌活性较强，对念珠菌、隐球菌导致的皮肤组织表面和深部感染均有效，常用质贷分数1%的酮康睡霜剂或质垃分数1%的混悬液涂搽创面，每天2次或3次。(3)制霉菌素：对包括念珠菌、曲霉菌、毛霉菌在内的多种真菌感染均有疗效，常配置为浓度1×105U/m1.的悬液外用于烧伤创面。(4)特比蔡芬：抗真菌谱广，对于念珠菌、曲霉菌均有效，临床常外用质地分数1%的特比泰芬乳育，2次d,弱推荐，极低等级。4.5.2 抗真菌消毒剂(1)碳酸氢钠溶液：由于在碱性条件卜.，包括念珠菌、霉菌在内的大部分致病真菌的生K会受到抑制，故对于临床怀疑或明确存在真菌感染的烧伤创面,可使用碳酸氢钠溶液进行创面湿敷治疗,常用质量分数为1%4%。(2)碘酊：为碘与碘化钾的乙醇溶液，常用质量分数为2%,可用于治疗In度烧伤创面焦痂或坏死组织上形成的霉斑，每天1次或2次。弱推荐，低等级。4.5.3 含银制剂类含银制剂具有广谱抗曲作用，创面局部应用磺胺喙嚏银、硝酸银溶液或含银因子敷料对于真菌感染有一定的预防和治疗作用。磷胺啥唬银常用质珏分数为1%,常以寤剂或糊剂应用于烧伤创面。硝酸银溶液常用质量分数为05%,可浸泡敷料后湿敷感染的烧伤创面。弱推荐，低等级。4.5.4 其他对于侵袭性毛霉菌、曲霉菌、镰刀菌导致的烧伤创面感染，如通过全身抗真菌治疗和积极的清创后创面感染仍不能ft效控制，可在进行全身抗真菌治疗的基础上，将两性霉索B配制为2mg/m1.的溶液,用于感染烧伤创面的局部湿敷治疗(弱推荐，低等级)。4.6 外科治疗一旦明确烧伤创面或其他非烧伤部位的皮肤软蛆织发生IFI,特别是发生曲毒菌或毛霉菌感染，应迅速果断地彻底清除盛染病灶，充分冲洗创面后采用暴露或半暴露治疗，保持创面干燥并在局部应用抗真菌药物。同时除脉滴注抗真菌药物进行全身治疗。待真菌感染得到有效控制后，再根据患者全身及创面情况选择自体皮、异体（种）皮、人工皮等封闭创面。强推荐，低等级。对于毛霉菌、镰刀菌、曲霉菌等侵袭性感染导致深部组织甚至肢体坏死，如在药物治疗效果不佳，或经多次清创治疗后病变坏死范阳仍呈进行性扩散但病变尚未累及多个肢体的情况下，应及时行感染肢体的截肢治疗，避免引起全身播散性感染而危及生命（强推荐，中等级）。4.7 免疫调节治疗粒细胞缺乏、T淋巴细胞功能障碍是重症烧伤患者并发IF1.的重要诱因。因而，伴有粒细胞、T淋巴细胞缺乏的烧伤IF1.患者发生IF1.的风险显著升高。此外，某些遗传性免疫缺陷可引起机体免疫功能受损，如CARD9基因缺陷可引起Th1.7细胞免疫功能障碍，导致罹患该遗传性疾病的患者对真菌具有高度的易感性。对于存在上述情况的重症烧伤患者，可考虑应用粒-巨噬细胞集落刺激因子、胸腺肽1.或YT扰索等积极纠正机体的免疫功能紊乱，或方助于烧伤IF1.的预防或治疗。而对于粒细胞、淋巴细胞计数正常，或不伴有遗传性或获得性免疫缺陷的患者，不推荐进行免疫调节治疗。弱推荐，低等级。