2024无创性神经调控技术在双相障碍治疗中的研究进展要点（全文）.docx

2024无创性神经调控技术在双相障得治疗中的研究进展要点(全文)摘要双相障碍是一种常见的电性精神疾病，以抑郁和躁狂交替发作为主要表现,其病因复杂，发病机制仍未明确，给家庭和社会造成了极大的疾病负担。目前国内外指南仍以药物治疗为主，但其在降低疾病更发率和自杀率等方面的效果比较有限，因此，亟需新的治疗手段来增效药物治疗。近年来，无创性神经调控技术发展迅速，本文将经演直流电刺激(transcrania1.directcurrentstimu1.ation,tDCS)、复经力磁剌激(repetitivetranscrania1.magneticstimu1.ation,rTMS)、经澳交流电刺激(transcrania1.a1.ternatingcurrentstimu1.ation,tCS)%经演聚焦超声(transcrania1.focusedu1.trasoundstimu1.ation,tFUS)在双相障碍治疗中的相关机制、效果、时限性和未来发展方向进行综述，为优化双相障碍的诊疗提供参考依据。双相障碍(bipo1.ardisorder,BD)是心境障碍的一种常见临床亚型，具行”复发率高、自杀率高、致残率高、治愈率低”等特点，其自杀风险甚至超过了抑郁症1°该病对患者的生理、心理、认知功能、行为功能，尤其是执行功能等方面造成一定损害，导致其预后和功能恢曳存在困难。BD的治疗目前仍以药物为主，但是药物治疗往往起效较慢，且如果使用不当(如抗抑郁药应用)，可能会诱发转躁的风险。此外，部分患者因药物治疗效果差或无法耐受药物的不良反应最终导致治疗依从性的下降C为r进一步提高BD的治愈率，最大程度恢复其社会功能，改善其长期预后，临床中常常在药物治疗基础上联合物理治疗等辅助治疗手段，其效果也得到相关研究的印证2。本文将以无创性神经调控技术中的经演直流电刺激(transcrania1.directcurrentstimu1.ation,tDCS)和重复经颅碳剌激(repetitivetranscrania1.magneticstimu1.ation,rTMS)为例，论述其在BD非药物治疗中的重要作用，同时对当前最新的经演交流电剌激(transcrania1.a1.ternatingcurrentstimu1.ation,tACS)和经颅聚焦超声(transcrania】focusedu1.trasoundstimu1.ation,tFUS)进行技术介绍和应用展望。一、无创性神经调控技术在BD中的作用机制1.tDCS的作用机制：tDCS于20世纪50年代首次引入动物和人类试验中，是一种非侵入性的、利用弱电流(12mA)调节大脑皮质神经元活动的技术。它不直接诱导大脑活动，而是通过电极向特定的脑皮质区域进行微弱电流输出，影响膜电位产生即刻抑制或兴奋，并改变神经元活动的阈值，调节皮质的兴奋性，增强边缘系统(扣带回等)的功能连接，从而发挥治疗作用2,3。神经可纲性是各种认知功能(如学习和记忆)形成的重要基础，研究证实其在BD中发生病理改变。tDCS除了可以对大脑功能产生短期影响外，其特定方案还能诱导皮质兴奋活动的K期改变,其主要机制是通过影响N-甲基-D-天冬刎酸受体和电压门控钙通道，引起神经突触膜去极化或超极化，激活能级联反应，进而增强或抑制突触连接，通过上述改变和神经元内基因表达的变化调节神经可塑性，这也是tDCS改善BD的认知功能的潜在神经生物学机制4。在临床上，发现剌激同一大脑区域,如背外侧前额叶皮质（dorso1.atera1.prefronta1.cortex,D1.PFe）可以对不同的精神疾病产生治疗效果，对同一疾病使用不同刺激部位也可能产生类似的效果，这说明大脑网络内在具有连通性，而tDCS不仅可以对皮质局部位点起作用，还能调节上述神经网络的功能5»tDCS主要是通过调节皮质-纹状体通路和丘脑-皮质环路的功能连接性，同时影响情绪相关的脑区左侧杏仁核静息状态功能连接以及左恻D1.PFC的网络连接，进而增强了剌激对大脑皮质的作用；它还影响特定皮质区代谢活动，长时间作用可以改变特定皮质区域的结构，从而产生治疗效果6。2.rTMS的作用机制：目前认为rTMS在BD中的作用机制与调节大脑皮质兴奋性、调节神经可期性以及调节神经营养因子等相关。rTMS通过重复规律的剌激可以起到调节脑内神经递质的代谢、改善脑内刺激部位的血液循环、改善神经元微环境及修亚受损的脑细胞7等作用；由于磁信号的强度在经过颅内时是不会减弱的，所以作用会更加显著。rTMS主耍原理是电磁感应和电磁转换理论，通过磁场在脑内神经元中产生感应电流，进而改变大脑皮质神经元的动作电位并调节神经元活动；通过刺激频率（低频/高频）的变化达到兴奋（5HZ）或抑制（1.Hz）局部大脑皮质功能的目的。高频rTMS可以调节大脑皮质兴奋性，引起刺激位点相关脑区神经活动增强，从而导致脑结构和功能改变，如灰质体积变化等7oUeda等8对手指的主要运动脑区进行重复经领磁刺激，评估干预后白质区的变化，发现干预增加了特征路径长度，形成了更身杂的神经回路，这表明rTMS可能通过调方大脑皮质兴奋性进而增加了整个神经网络中的突触连接而发挥作用。一项关于rTMS神经生理学的Meta分析显示：与健康人群相比，单相抑郁患者脑内的神经可塑性存在定程度的功能紊乱，rTMS主要通过影响中枢神经系统突触传递和神经可塑性水平从而改善单相抑郁患者的症状9。诱导突触可塑性和记忆储存的神经元可以激活其激醐级联反应，这是突触修饰机制的部分,该过程通过复杂反应诱导核糖体蛋白S6的磷酸化而发挥作用。有研究发现：高频rTMS也可以强烈激活核糖体蛋白S6的磷酸化过程，由此说明高频rTMS可以有效激活神经可塑性的关键分子通路，这可能有利于脑和脊髓损伤后的恢复以及改善BD的伴随症状10。神经营养因子在维持神经元生长、存活、再生方面起到重要作用。研究发现高频rTMS不仅可以通过影响神经系统中的信号传导促进神经再生和神经修复U,还能改善大脑边缘和局部系统的功能异常，其具体机制可能是通过增强神经发生和激活脑源性神经营养因子/原肌球蛋白相关激能B等途径来介导患者的功能恢复；经rTMS治疗后在海马等区域发现神经细胞生长因子产物增加，说明"MS能促进脑源性神经营养因子和原肌球蛋门相关激俺B等物质的表达和释放,促进神经生长因子合成增多12。临床实践发现，rTMS的疗效在治疗后还能维持数月至1年不等，其机制可能与长时程抑制/增强彳丁关13;HMS治疗可以剌激脑内N-甲基-D-天冬氨酸受体，激活钙-钙调蛋白依赖性蛋白激能，导致脑内钙离子浓度变化，引起大脑皮质长时程抑制或增强反应13。3.tACS的作用机制：IACS是一种应用于认知神经科学研究的重要工具,被认为是改善认知功能的有效方法之一，其优势特征包括使用正弦和双相电流，拥有较强的夹带神经元的能力以及能够对体细胞效应进行精细调控14,15。tACS直到近两年才逐渐开始应用于精神疾病的研究，其对BD的相关作用机制尚不完全明确，综合现有研究，认为其治疗机制可能与内源性大脑振藩、调节大脑皮质兴奋性、调节脑内神经递质水平以及诱导突触可塑性改变等相关。tCS是一种低强度的IF侵入性经颅电刺激方法，与tDCS作用机制不完全相同。tACS可以完全避免感官刺激，主要是通过微限交流电刺激影响脑神经细胞的同步化和非同步化过程，调节大脑皮质兴奋性，改变内源性皮质节律，进而调节大脑功能14。特定的频率产生振荡的节律模式即为大脑振荡，不同形式的大脑振荡和不同的大脑功能状态关系密切。tACS一方面通过调W脑内固有的神经振荡模式，修复局部脑区的功能活动；另一方面以固定的刺激频率诱导内源性神经振荡与之同步，纠正大脑异常振荡活动，不同的剌激部位和强度可以起到不同的治疗效果，起到精准靶向治疗作用。tACS还可以刺激不同脑区神经振荡模式，使之形成互相耦合或解耦状态，通过改善脑区间的信息传递从而改善认知和行为15。tACS不仅可以调节突触前膜钙离子浓度，导致动作电位高频出现，诱导长期突触可蝌性的变化；还能改变神经元突触活性，从而改变脑内神经递质的释放（如5-轻色胺等），起到调节情绪的作用16。4tFUS的作用机制：tFUS是近年来新兴起的无创性神经调控技术，与传统的技术相比，其穿透能力更强（其刺激可作用于脑深部）、空间分辨率更高（可精确至本米级别）、不良反应更少，同时具布兼容磁共振等神经影像记录的优势。tFUS目前主要应用于神经系统疾病，如脑肿痂、帕金森、脑卒中、癫痫等的辅助治疗中，在精神疾病中应用比较少，仅有少数应用于单相抑郁障碍和强迫症的相关报道。（1）高强度聚焦超声作用机制：tFUS包括高强度聚焦超声剌激和低强度聚焦超声剌激两种，高强度聚焦超声主要是通过超声波的热效应和空化效应发挥作用17。其中热效应主要是利用超声波的组织穿透性和高强聚集性，将能地聚焦于刺激靶点，使得刺激靶点温度瞬间升高，从而发生凝固性坏死，达到清除靶区域内的坏死蛆织的目的18J;而空化效应是指通过高强度的超声波刺激，使得靶区域组织的细胞膜的结构发生瞬间的压缩或膨胀，破坏质膜、核膜和细胞器的结构，增加了组织的机械性破坏，从而达到治疗目的17。临床上常将高频率聚焦超声与磁共振技术相结合，实现精准定位，目前主要应用于脑肿瘤、脑卒中、强迫症和帕金森等方面的治疗18。（2）低强度聚焦超声作用机制：低强度聚焦超声主要是利用超声波的机械效应发挥作用，不会对物织和细胞造成破坏。其通过聚焦的能耻（其能量:仅为高强度的十万分之一）刺激靶区域的神经元，使其兴奋或抑制，同时调节神经环路，从而发挥治疗作用17,18,19。其机械效应是指超声波在传播过程中能产生声辐射力，引起细胞胺的机械振动和形状改变，激活相应的离子通道，产生瞬变电流引发突触传递，这是超声波的神经调控的重要机制，实现了机械信号到电信号的转换19。目前低强度聚焦超声主要应用于癫痫和抑郁症的治疗中18。二、无创性神经调控技术在BD中的剌激位点1.tDCS的刺激位点：目前tDCS治疗双相抑郁患者时阴阳两极常置于左右两侧的D1.PFC皮质C由于抑郁心境时左恻的D1.PFC皮质相对右侧同区域处于低活动状态，因此刺激左侧D1.PFC皮质可以更好地改善抑郁症状20。此外，有学者发现BD患者右侧额下P1.区发生了局部神经活动和功能连接的改变，同时其整个大脑的拓扑结构和额顶边缘回路中存在着一定的异常，这可能是其发生不同情绪状态转换的生物学原因之一,而这些异常有助于未来提供更精确地治疗位点，以便提高tDCS治疗BD的有效率6。2 .rTMS的刺激位点：关于rTMS剌激位点的选择，当前大地研究发现rTMS对D1.PFC相关脑区（涉及丘脑、纹状体、前扣带回等）的动机、情感等有调节作用，作用于该位点的高频rTMS可用于双相抑郁发作的治疗，并具有良好的疗效和安全性21。但并不是所有患者刺激该位点均方很好的获益，BD患者不同临床症状的出现与脑内不同的神经环路和功能连接网络有关，因此不同的患者可能需要不同的刺激位点。研究发现，将rTMS剌激位点置于D1.PFC时可以有效缓解双根抑郁患者的自杀意念和行为22;而将出乂5刺激位点置于背内恻前额叶时则可以明显改善患者出现的失眠、焦虑、易激惹等伴随症状22。也方研究发现将刺激位点置于背内侧前额叶时对双相抑郁患者同样具有良好的效果和安全性23,其余相关位点的研究仍处于不断探索阶段。3 .tACS和tFUS的刺激位点：关于tCS和tFUS对BD的剌激位点的选择目前尚无统定论，当前最多是对单相抑郁的研究，选择的脑区大多为额叶，尤其是前额叶皮质，包括额下网和前额叶等区域，该区域是情绪调节的重要靶点】6,24,25,未来仍需要大量研究确定刺激频率和相关位点。三、无创性神经调控技术在BD中的效果（一）tDCS的效果1 .在BD预防方面：tDCS在BD预防方面的研究仍处于探索阶段，目前尚未成为常规的治疗手段，仅少地证据显示，其可能在BD预防方面具有一定潜力，尤其是对神经认知损害和睡眠障碍的发生可能有一定预防作用3,但是由于研究数场和方法的限制，这些结果需要进一步试验加以确认。2 .在BD治疗方面:（1）在改善情绪症状方面：抑郁症状方面：D'Urso等26对171例单项/双相抑郁患者进行tDCS治疗并发现，其对单相抑郁（急性期）和双相抑郁（急性期）治疗效果类似，临床获益几乎相同。Sampaio-Junior等27对59例I型或11型BD患者进行为期6周的真伪tDCS治疗，结果发现：真性剌激组患者的抑郁情绪存在显著改善，不良反应仅有局部皮肤发红，未有其他不良反应（包括治疗引起的情感转换）。以上结果均证实tDCS在改善抑郁情绪方面的有效性、安全性及可耐受性。躁狂症状方面：目前对于tDCS在双相躁狂治疗中的临床有效性仍存在争议，且研究结果不一。Donde等3的一项系统评价显示：仅少量病例表明其对双相躁狂症状有改善作用，但同时也有6例因tDCS治疗后出现转踝的报道，该结论与国内学者研究相一致2。（2）在改善认知功能方面：MCCIintoCk等28对130例单相/双相抑郁患者进行高电流强度/低电流强度tDCS治疗,同时对词语学习、信息加工速度和工作记忆等方面进行测员，结果发现tDCS能明显改善单相或双相抑郁患者的认知功能，这可能是由于tDCS与脑源性神经营养因子之间存在着相互作用，从而影响语言记忆和语言流畅性。Kuo等29在关于改变tDCS电极大小和布置方式的试验中发现，tDCS可以对神经元膜产生持续的阈下刺激,诱导持久的N-甲基-D-天冬料酸受体功能变化,从而触发多种形式的突触可期性改变，最终起到改善认知功能的作用。此外，也有研究者认为tDCS能通过提高D1.PFC脑区的兴奋性，从而起到改善注意力及汜忆力等认知功能的效果30。(3)在改善睡眠质量方面：1.i等31探讨rtDCS对单相抑郁患者睡眠状态的影响，试验选取37例单相抑郁患者，殖机分为2组进行真伪tDCS剌激，结果发现tDCS并未改变患者的睡眠结构，但是影响了患者快速眼动阶段睡眠状态，从而改善患者睡眠质破。DOnde等3收集20022017年文献进行系统综述，结果显示：tDCS可以显著改善患者睡眠质量，并有助于预防豆发，有望成为种新的安全有效的治疗手段。(4)在改善其他伴殖症状方面：tDCS在改善BD的其他症状(幻听及语言功能等)同样有效。伴有幻听的BD患者主要表现为左侧额-顶网络、控制网络和记忆环路的功能连接障碍，通过tDCS治疗可以改善上述区域以及海马区域的功能连接异常，从而缓解幻听症状32。也有研究者认为tDCS主要是作用于韦尼克区(Wernieke)抑制听觉皮质的异常兴奋性活动，从而减轻幻听30。此外，朱明顶等30发现：tDCS不仅能提高运动性语言中枢相关脑区的神经元兴奋性，促进语言功能恢复，还能增强大脑对疼痛信号的处理，起到缓解疼痛的作用。(5)在联合用药方面：tDCS在与药物联合使用治疗BD方面也取得了很好的疗效。一项关于单药联合tDCS对双相患者抑郁症状和反应抑制能力(抑制不符合当前需要或不恰当行为反应的能力)影响的相关研究发现:2蛆患者在治疗后抑郁量表评分均显著降低，但是联合治疗组降低程度更大，且只有.联合治疗组的患者反应抑制能力有所提高，这证实tDCS不仅能改善BD的抑郁症状，还能提高其反应抑制能力，是一项非港具有前景的无创性神经调控技术33。（6）其他：tDCS疗效的变化可能与脑内电场变化有关，而电场的变化除了受个体大脑解剖特征影响外，还与电极的大小和布置方式有关29。传统的双极tDCS采用的是两个较大的矩形电极，这常常使电场在脑内的真正作用区域难以辨别，研究人员在此基础上设计种全新的聚焦作用更强的4X1高精度电极，并对比两者对皮质兴奋性影响的差异。结果表明，这种新的电极布置使刺激的作用时间至少持续2h,可以有效的诱导皮质神经可塑性，其影响机制可能与Y-俄基丁酸介导的抑制作用相一致29。3 .在BD康复方面：tDCS目前主要应用于神经系统疾病康复的辅助治疗中，包括恢复脑卒中患者运动功能、言语功能以及认知功能等30。但是其在BD康复方面（缓解期）的研究非常少，有研究认为tDCS不仅可以改善缓解期患者的视觉空间记忆和执行功能，还可以在一定程度上减少缓解期患者再发睡眠障碍的风险2。未来，仍需大依研究探索其在BD康复方面的获益。（二）rTMS的效果1 .在BD预防方面：目前关于rTMS在BD预防方面的研究比较彳丁限，Rachid34的一项调查结果显示：绝大多数单相/双相的情感障得患者在经过rTMS治疗后，患者的抑郁和躁狂发作的频率减少，且持续时间也有所缩短，这表明其在BD预防方面有一定效果。然而，此结论仍需进一步验证。2 .在BD治疗方面：(1)在改善情绪症状方面：抑郁症状方而：BMS可以显著改善双相抑郁患者的情绪症状,此结论得到诸多学者证实34,35,36,37。Zengin等35研究发现：在经过4周HTMS治疗后，BD患者的抑郁症状(刺激位点为左侧D1.PFe皮质)显著改善。此外，一项关于高频rTMS改善患者抑郁症状的研究发现：在10Hz的rTMS剌激后，默认模式网络(静息态脑功能网络研究中的一个热点内容)与膝卜.前扣带回皮质、腹侧纹状体功能连接减弱，该功能连接下降程度与情绪量表中抑郁情绪评分减少程度呈正相关，这表明高频率rTMS能降低患者对负面情绪的感知37。躁狂症状方面：rTMS对双相躁狂的疗效研究相对很少，旦结论不一，部分提示其可以减轻躁狂症状“有学者研究发现：在经过短期高频rTMS治疗后，BD患者的躁狂症状存在显著改善34,35;同时发现TMS在治疗躁狂发作时，楔前叶同样可以提取剌激前后显著反应的信号,该脑区可能是未来治疗BD的新靶点34,35。此外，也有少数报道称i*TMS治疗增加BD患者的转躁风险36,但未来仍需大员样本以及严格的随机对照试脸加以证实。(2)在改善认知功能方面：fMS可能是通过改变钠、钾离子通道的激活、失活、复活等过程，进而增强脑内神经元兴奋性，促进海马的功能恢宓，从而修复认知损伤和改善空间记忆能力38.Yin等39在一项基于rTMS干预对患者认知功能及其行为改善的试胶研究中发现:对患者左侧背侧前额叶皮质进行20次10HzrTMS治疗，同时评估其认知功能和日常生活能力的恢复情况，与未接受刺激治疗的患者相比，rTMS刺激可以使左内侧前额叶皮质的低频波动幅度增加、右内侧前额叶皮质和右腹侧前扣带PI皮质的脑区功能连接增加，进而改善患者认知功能和生活质量。(3)在改善睡眠质量方面：睡眠障碍是BD患者常见伴发症状之一，有证据显示内侧前额叶皮质可能参与睡眠和觉醒的调节40,rTMS通过剌激该靶点从而达到改善睡眠的作用；也有研究者认为rTMS可能是通过调节异常脑电图相干件从而改善患者的睡眠质量41,尽管目前关于rTMS治疗睡眠障碍的机制尚不完全明确，但其有效性和安全性已被多位学者证实。SUn等40对60例睡眠障碍患者的内侧前额叶皮质进行为期8周的真伪rTMS剌激，发现真性刺激组可以有效改善患者睡眠质量和抑郁情绪°Zhang等41将50例睡眠障碍患者随机分为真伪刺激组，并对其性刺激组患者的左侧D1.PFC皮质进行20次1HzrTMS治疗，在治疗前后收集清醒时的脑电图、多导睡眠图和临床评估等数据。结果发现：rTMS治疗后。和波段的相干性降低，8波段相干性的变化与睡眠效率的变化相关，提示rTMS可以显著改善患者的睡眠质地。(4)在改善其他伴随症状方面：听幻觉症状与大脑撅顶叶区域的活动增加有关,与tDCS类似,rTMS同样可以抑制局部脑区的异常兴奋性活动，从而改善幻听症状。临床上rTMS对幻听的研究多集中在精神分裂症，对BD伴幻听的相关研究较少。有报道称rTMS不仅对精神分裂症患者的幻听症状有明显改善，对单相抑郁患者伴随幻听症状同样有效，而且其作用机制可能类似42oP1.ewnia等43在一项班机双白临床试验中,对86例伴有幻听的患者分为真伪剌激组并进行连续3周的连续脉冲刺激，左侧和右侧瓶顶叶皮质都将依次受到刺激，结果发现真刺激组幻听症状明显改善。此外，针对不同脑区的MrMS治疗可以改善神经精神疾病的多种症状。这种创新的、基于病理生理学的治疗方法为BD患者症状治疗提供了新的选择。3 .在BD康复方面：rTMS目前已被广泛应用于多种疾病的康复治疗中，尤其在改善脑卒中后遗症中效果显著，包括运动功能，认知功能的恢复等12,13,38,39,由此推测rTMS对双相缓解期患者的认知或运动功能恢复也可能存在一定效果。此外，也有研究显示，对病情稳定的患者进行持续的rTMS治疗后，不仅可以增加药物治疗的效果，还能延长其线解期至3个月8年不等34°(三)tACS的效果目前tACS对精神疾病的治疗仍处于探索阶段，现有的研究主要集中在单相抑郁方面，且国内外结论基本一致。Wang等44对100例首次服用药物的单相抑郁患者随机分组，分别予为期4周真伪tACS治疗,结果发现，真性刺激组的缓解率显著高于假刺激组，证实tACS可显著改善单相抑郁患者的抑郁症状CAIeXander等45评估了IoHZ-tACS的疗效，将32例单相抑郁患者随机分配为3组，分别予以每F1.40min、持续5d的IOHZ-tACS、40Hz-tACS和假剌激治疗，采用蒙哥马利抑郁评定量表进行抑郁症状评估C在完成干预后2周，10Hz-tACS组和40Hz-tACS组的抑郁量表分数均明显降低,但JOHZ-tACS组改善更明显，提示SCS能改善单和抑郁患者的情绪症状和认知功能。未来，对其有效性的研究仍需要大量临床试验加以证实。（四）tFUS的效果tFUS目前在BD中的应用尚属于起步阶段，目前仅有少肽研究证实其可以改善单相抑郁患者的情绪症状。SangUinCtti等24将健康人群随机分为2组，治疗组接受30s、50OkHZ的tFUS治疗，对照组接受安慰剂治疗，分别在Ih评估4次视觉模拟情绪1.表，同时使用功能磁共振成像检测睁息态脑功能连接情况“结果发现：治疗组情绪出现了明显的积极转变，同时也降低了情绪和情绪调节相关脑区的静息态功能连接.Zhang等25对一批具有抑郁样特征的大鼠模型进行试验研究，用低强度聚集超声对大鼠腹内侧前额叶进行为期4周的刺激，同时检测了其可能的信号通路并评估其安全性，结果发现低强度聚集超声能安全有效的改善大鼠的抑郁样行为，其机制可能与前额叶皮质的相关信号通路增强有关。由此看出，tFUS对单相抑郁有定的治疗作用。四、无创性神经调控技术在BD中的安全性1.tDCS：tDCS通过刺激不同脑区从而达到治疗效果，但也有少量报道称其有诱发躁狂发作的风险3,但是缺乏令人信服的证据，其结果与样本量大小、治疗参数差异、评估工具敏感性等多种因素相关，同时大量多次tDCS治疗并未发现严重的不良反应，证实了tDCS的安全性4602 .rTMS:目前TMS已经被国内外药监局批准用于单相抑郁的核心症状治疗（国内部分型号rTMS获批）47,且大量研究显示在BD患者（包括特殊人群如育少年、困产期女性）中使用ITMS可以获得很好的治疗效果和安全性35,没才发生严重不良事件的报道，但也有少砧报道称其有转踝风险，尚筋更多研究证实23,36o罕见的不良反应是诱发癞痫发作，癫痫患者应慎用或禁用48。3 .tACS:IACS在临床应用中尚无严重不良反应的报道，与tDCS相比不良反应更轻微且多在治疗结束后消失，有研究称其在妊娠期等特殊群体中也才良好的安全性，但目前样本地小，也未形成标准化治疗方案，长期重蜕应用的安全性尚需进一步探索16,49,50o4 .tFUS:tFUS不良反应的发生风险相对较低，尚未出现严重不良事件的报告，轻中度不良反应包括：嗜睡、颈部痛痛、头皮刺痛、肌肉抽搐等,大多为一过性，随着剌激停止而逐渐消失51。综匕目前大量研究显示无创性神经调控技术在BD治疗（包括儿童和青少年群体）中具有很好的效果和安全性,没有严重不良事件的报道50,52,53C状合其他干预措施（如联合用药、电生理测版、神经成像等）不仅不会增加安全相关风险50,还可以促进药物早期起效，提高患者治疗依从性，值得临床推广54。五、面临问题和解决办法1.tDCS和rTMS:（1）面临问题：tDCS/rTMS的效果存在明显的个体差界，且其有效性和可重复性在不同试验中也可能存在差异；tDCS/rTMS应用于BD的循证证据尚不充足，且缺乏统一的标准化操作流程；尽管tDCS/rTMS安全性较高，但长期应用对大脑潜在的影响仍存在争议；技术限制，缺少精确剌激参数等，临床评估多以收表形式进行，缺少客观疗效指标；成本高，需要专业人员操作，无法实现远程家庭使用；与其他治疗对照研究少，难以评估tDCS"TMS治疗的优势。（2）解决办法：未来需根据患者特征和需求制定个体化治疗方案；仍需更多更大规模的研究来评估其长期效果和安全性，不断改进设备和技术，规范基本参数，降低成本，建立远程家庭版的rTMS治疗系统，提高患者依从性，逐步实现精准医疗；进一步研究、监测、评估tDCS长期应用的安全性和收益C2 .tACS:(1)面临问题：目前尚不完全清楚tACS对不同人群的适应性和效果；电极剌激位点和刺激参数选择尚未明确，同时缺乏标准化操作流程；缺少充分证据支持其有效性和长期影响；潜在风险和不良反应尚不完全明确。(2)解决办法：目前仍需大规模的临床研究确定tACS的适应范用和剌激参数，控制相关风险，开展长期随访研究，提高结论的准确性；可用脑电图记录刺激前后的电生理变化，检测可能影响其效果的因素，记录产生不良反应较多的剌激参数，则可逐步解决上述问题。3 .tFUS:(1)面临问题：由于颅骨和周围蛆织结构复杂，tFUS在经过陵件时可能出现位置偏移；由于懵脑结构的个体化差异，在精确定位靶向输送药物方面存在差异；tFUS对精神疾病的相关作用机制尚不明确,其安全性和相应刺激参数仍需进一步探索。(2)解决办法：在评估个体因素时，需将颅骨因素包括颅骨密度考虑在内，制定个体化方案；通过精确的图像导航技术建立数值仿真模型确定tFUS的方效治疗参数和刺激位点；扩大临床研究确定其相关病理机制和应用范圃O六、前景1.tDCS/rTMS：tDCS/rTMS技术不论是在精神疾病治疗方面，还是在神经系统疾病治疗方面，包括癫痫和脑卒中等，均取得良好效果。此外，tDCS/rTMS还逐渐应用到其他领域包括痛痛管理、改善认知、成瘾治疗、注意力缺陷多动障碍以及康复训练等方面，未来若能明确tDCS/rTMS治疗疾病的确切机制和疗效，那其应用前毙将更加广阔。2 .tACS:tACS不仅可以显著改善认知功能，增加学习和记忆能力，还能对特定疾病进行情绪调节。在BD的辅助治疗中，tACS有望成为一种令新的安全有效的方法，若能将其与脑电图、功能做共振和认知神经科学结合，制定个体化的诊疗方案将对BD的治疗更为有利。未来我们需要进行大规模的临床试验来探索tACS的应用领域，深度挖掘其潜在的优势。3 .tFUS:与传统的tDCS和fMS（作用于大脑皮质细胞）相比，tFUS因具方较高的空间分辨率和强大的穿透能力，在不开颅的情况下，仍能花效的作用于脑区的深部靶点，并精确在空米范围内。虽然目前tFUS在精神疾病中应用还不成熟，但是其作用方式多样，如：通过tFUS可以实现对以前电刺激无法触及的脑区进行探查；650kHz的tFUS可以精准地治疗微小（直径4-6mm）的脑损伤;与微泡结合的220kHz的tFUS则可以实现靶向药物传递等。目前tFUS已经成为探索痛痛、神经行为和认知障碍方面的新应用，是一种极具潜力和前景的干预技术。随着神经科学和生物医学的快速发展，tFUS将对精神障碍的治疗产生重要影响，同时在BD治疗中也会发挥更大作用。七、总结和展望近年来，无创性神经调控技术因其无痛无创、不良反应轻微、安全有效等优势而广泛应用于精神疾病的治疗中，是21世纪最具发展前景的医学技术之一。无创性神经调控技术在BD的治疗中可以显著改善抑郁症状，辅助药物治疗可以使得患者起效时间更早，治疗效果更好，转躁风险更低。当前其临床应用仍处于不断探索阶段，由于BD病因复杂，技术操作未形成规范，导致治疗效果存在差异，未来需进一步明确该项技术的相关作用机制，拓宽其临床适应证，明确剌激位点、刺激参数以及及影响疗效的因素等，不断降低使用成本。该项技术不应仅仅局限F研究所中使用，而是应该逐渐变成个远程的操作简便的家庭应用系统，从而提高患者依从性。此外，可将无创性神经调控技术与神经影像学结合，如神经导航TMS,进行个体化精准定位治疗，最大程度优化BD患者的治疗方案，其相关研究成果也会对未来的脑科学发展产生重要影响。参考文献（略）