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2024伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病临床诊疗专家共识要点（全文）摘要伴有皮质下梗死和白质脑痛的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADAS1.1.）是一种罕见的脑小血管病。为进一步提高临床医生对CDSI1.的临床诊疗水平，促进临床实践的标准化，中华医学会神经病学分会脑血管病学组结合国内外相关领域研究进展，特制订中国伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病临床诊疗专家共识（2022版）。本共识基于当前可获得的国内外最佳证据，采用证据质啾和推荐分级的评估、制订与评价系统，充分考虑患者的意愿和价值观，综合衡肽安全性、有效性、可行性、可及性和成本-效益等因素后形成推荐意见，回答了U个CADASI1.临床诊断、治疗、预后等方面的重要临床问题，以期指导临床医生规范诊断与治疗CADASI1.,对伴花皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（Cerebra1.autosoma1.dominantarteriopathywithsubcortica1.infarctsand1.eukoencepha1.opathy,CADASI1.）的认识，最早可迫溯到1955年VanBogaert报道的“两姐妹快速进展的Binswanger脑病”。1996年，法国研究团队确定19号染色体的NoTCH3基因为本病的致病基因，自此CADAS1.1.的疾病名称被正式确定1。目前CADASI1.被认为是最常见的单基因遗传性脑小血管病，其主要的临床表现包括偏头痛、卒中发作(以缺血性卒中多见)、淡漠和情感障碍、步态障碍以及认知功能减退等。头惭磁共振成像(magneticrcsonanccimaging,MRI)可见脑白质高信号、多发的腔隙性脑梗死、微出血及扩大的血管周困间除，其中激极、岛叶皮质下以及额上回的白质高信号被认为是本病的特征性影像改变。确诊的“金标准”是基因检测发现影响NOTCH3基因半胱氨酸数目的致病性突变，或者皮肤/脑活组织检杳(活检)证明小动脉平滑肌细胞基底膜出现嗜饿性颗粒物质(granu1.arOsmiophi1.icmateria1.,GOM)2o欧美国家报道称CADASI1.在70岁以下的急性腔隙性卒中患者中患病率为05%1.2%3,韩国的一个急性缺血性卒中的小样本研究发现CADAS1.1.的患病率为4%4o随着临床和基础研究的深入，我们对CADASI1.的认识不断拓展，而随着基因测序技术的广泛应用，越来越多的研究发现部分临床特征符合CADASI1.的患者存在不累及半胱城酸数目改变的NOTCH3基因突变，且其病理结果显示Gc)M的比例也不一致，这些突变的致病性目前仍存在争议5。NOTCH3基因突变累及表皮生长因子样重复序列(epiderma1.growthfactor-HkerePeats,EGFr)的不同部位，与临床表现相关6,7,其中携带R544C突变的CADASI1.患者具方较高的出血风险8,9;但NoCTH3不同基因型与特定表型之间关系的探索尚未得到一致的结果，其对辅助临床诊断和判断预后的价值仍不确定。目前对于CADAS1.1.尚无针对病因的特异性治疗手段，通常遵循脑卒中指南进行管理，以对症支持治疗为主。2020年欧洲神经病学会发表了对单基因遗传脑小血管病诊断及治疗的共识意见，其中涉及CADAS1.1.的临床症状、基因诊断及治疗10。2021年一项针对遗传性脑小血管病合并卒中患者的研究基于既往研究及临床经验提出了简短的临床实践指导11。随着医疗技术和疾病认识水平的不断提升，对于CADAS1.1.的诊断和治疗也带来了新的挑战，上述有限的国外专家共识对于临床工作的实际指导作用尚不能满足临床实践需求，且国内目前尚无针对CADASI1.患者诊断和治疗的指南及共识，亟需制订基于循证医学证据的针对中国CADASI1.患者的临床实践指南C鉴于此，中华医学会神经病学分会脑血管病学组牵头制订了本版本的中国伴方皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病临床诊疗专家共识（2022版）（以卜简称专家共识）。本专家共识制订的目的是提出统一的CADAS1.1.临床诊疗决策，为临床诊疗提供依据，指导广大相关医务工作者的临床实践，推动CADASI1.的发病机制研究及诊疗试验的开展。形成方法本专家共识已在国际实践指南注册平台进行前瞻性注册（编号：IPGRP-2022CN186）,撰写计划书并投稿。通过临床问题遴选、证据检索评价，采用证据质放和推荐分级的评估、制订与评价（thegradingofrecommendationsassessment,deve1.opmentandeva1.uation,GRADE)系统方法(http:/www.gradeworkinggroup.org/)对证据质量及推荐意见进行分级(表1),充分考虑患者的意愿和价值观，综合衡贷安全性、有效性、可行性、可及性和成本-效益等因素后形成推荐意见，经过两轮德尔非调研和两轮面对面讨论达成共识，最终形成共识推荐意见并提交学会外审，按照卫生保健实践指南的报告条目(reportingitemsforpracticeguide1.inesinhea1.thcare)进行报告.本专家共识共涉及CADASI1.诊断和治疗方面的11个临床问题，形成23条推荐意见。经批准、发布和发表后，本专家共识将被按计划传播、实施、评价并定期更新。本专家共识适用于接诊CADASI1.患者的各医疗机构，专家共识的使用人群是各级医院从事神经系统疾病相关工作的临床医师、护士、技术人员及科研工作人员,专家共识的目标患者人群是因CADASI1.相关临床表现就诊的患者。相关术语及缩略语表一、相关专业术语脑小血管病影像学改变的定义按照神经退行性疾病精英中心(CentreSofExce1.1.enceinNeurodegeneration)共同制订的STR1.VE(standardsforreportingvascu1.archangesonneuroimaging)jH12,具体结果判读及定义如下。1 .白质高信号(whitematterhj,perintcnsity,WMH):在T2WI中表现为高信号、T1.W1.表现为低或等信号(不同于脑脊液低信号)的病灶。2 .腔隙:直径为315mm的圆形或卵圆形位于皮质下充满液体的小洞(信号接近脑脊液信号)，源F既往穿支动脉分布区的急性皮庾下小梗死或出血灶。3 .脑微出血：在T2*或磁敏感加权成像序列上可见的圆形、卵圆形边界清楚、均庾的信号丢失小灶，直径通常在25mm,最大可至10mm,在CT、F1.AIR、T1.W1.和T2WI序列相应部位均不可见。4 .血管周围间隙：伴随血管走行的液体间隙，与脑脊液信号相同，当平行于血管走行时为线型，垂直于血管走行时为直径3mm的圆形或卵圆形间隙。二、缩略语表临床诊断相关问题和推荐意见临床问题1：哪些临床症状和体征/线索(redf1.ags/c1.ues)需要怀疑CADASI1.?证据概述1：偏头痛常为CDSI1.的首发症状，起病年龄在30岁左右（584岁均有报道）。来自欧洲的几项研究结果显示，CADASI1.患者的偏头痛患病率达38%75.3%13,14,15,16,17,18,19,20。相较于高加索人群，亚商CADASI1.人群的偏头痛发生率较低。中国内地的报道显示CADASI1.患者的偏头痛患病率为20.3%396%21,22,23,240在偏头痛的类型方面，CADAS1.1.患者大多数为有先兆偏头痛，以视觉或感觉先兆最为常见，亦有部分患者表现为无先兆偏头痛或H典型先兆，如偏瘫先兆、脑干先兆等14,17,18,19,20,25,26。偏头痛的发生与疾病预后无显著相关性14。缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（transientischemicattack,TI）是CADASI1.最常见的临床表现，见于35%85%症状性CADASI1.M15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37。首次卒中发病年龄40-50岁居多（20-80岁均有报道），大多数不合并常见的血管病危险因素，且容易复发（平均25次）。最活见的卒中类型为腔隙综合征，病因为小动脉闭塞里；极少数为大血管分布区的梗死，大血管病变与CADASI1.共存的机制尚不清楚。也可表现为无症状梗死，因此梗死灶也可见于部分无症状的CADAS1.1.患者。少数CADASI1.患者可出现颅内出血，在中、韩等亚裔人群中报道较多22,23,24,27,33,36,可为CADASI1.的首发症状。大多数为深部出血，其次是脑叶和幕下出血。多发微出血灶、控制不良的高血压、抗栓药物的应用可能会增加脑出血的风险。此外，R544C突变的患者脑出血的发生率高于其他位点突变的患者33,36。大部分CADAS1.1.患者在疾病后期会出现不同程度的血管性认知功能障碍。与散发性脑小血管病的认知改变规律相似，执行功能减退、信息处理速度变慢、词语流畅性和注意力受损在CADASI1.较为常见，且在病程早期出现38,39,40,41。记忆功能在早期相对保留，随着疾病进展，记忆障碍逐渐凸显。认知功能减退大多会因为卒中更发而进步恶化。在疾病晚期，可出现所有认知域的全面损害。情绪隙碍也是CADAS1.1.患者较为常见的表现42,43,44,45,46,47,48o淡漠为CADASI1.患者最重要的情绪障碍。在一项纳入132例法国CADAS1.1.患者的研究中，41%的患者存在淡漠，且与抑郁相对独立，表现为行为动机的缺乏、对外界事物兴趣缺乏及H主行为的减少。此外，抑郁也较为常见，还可表现为焦虑、双相情感障碍等，情绪异常的存在与CADASI1.患者生活质依卜降显著相关45,46。其他少见的精神症状包括攻击行为、精神分裂症样症状等。CADASI1.其他相对少见的症状包括可逆性脑病（10%）、癞痫发作（10%）、周刖神经病、视网膜血管异常、脊惭梗死等C此外，UKbioBank研究对超过20万的社区人群进行了NOTCH3基因检测，结果显示，443例存在改变半胱熟酸残基数目的NOTCH3变异（443/2006321.450）,年龄为（55.7±8.2）岁，远高于既往所认为的CADAS1.1.患病率（英国，4/100000）49。在携带NOTCH3基因突变的443例患者中，28例（6.3%）存在偏头痛，24例（5.4%）有卒中史，4例（0.9%）存在血管性痴呆，22例（5.0%）存在抑郁。尽管携带NOTCH3突变的人群的脑小血管痛影像负荷显著高于对照人群,但仍有近一半的突变携带者直至70岁都未出现MR1.异常49,50。该研究结果提示改变半胱氨酸残基数目的NoTCH3突变的临床表型谱分广泛，从无症状到典型的CADASI1.表型均有可能。因此，无卒中病史或阳性家族史并不能排除CADASI1.诊断，推荐意见1：（1）在症状方面，推荐关注偏头痛、卒中、认知障碍、精神情感症状等表现，但上述症状在人群中患病率高，不具方特异性，因此无论是单一或者联合多个症状都不能可糕地诊断CADASI1.（D级证据，弱推荐）。（2）综合患者发病年龄和临床症状（偏头痛、卒中、认知障碍、精神症状等），对于伴早发卒中或痴呆家族史，不合并危险因素或危险因素控制良好、难以解释的复发性腔隙性卒中，且较早出现认知障碍者需要怀疑CADASI1.,推荐结合影像学及遗传学检查等其他诊断方法来提高诊断的准确性（D级证据,弱推荐）。临床问题2：哪些影像学表现需要怀疑CADASI1.?证据概述2:CADASI1.患者出现影像学异常的年龄及进展速度存在很大的个体型异。早期研究结果显示，所有致病基因突变（经典的影响半胱筑酸残基数目的NoTCH3突变）携带者在35岁之后均出现不同程度的影像改变，包括WMH,腔隙性梗死、扩大的血管周围间隙、微出血以及脑萎缩等；其中，脑室周围和深部白质出现小而不规则的WMH是本病最早和最常见的MR1.改变51。然而,近年来研究者发现,携带NOTCH3基因7-34EGFr结构域突变的患者可表现为极轻微的脑小血管病负荷，其头颅MRI在50岁之前可以正常52,53°WMH是CADASI1.最早和最常见的MRI改变,其发生原因可能与血脑屏障被破坏、慢性缺血、组织间液回流障碍导致脑白质中的水含量增加等有关54。WMH在头颅MR1.上显示为大小不一、边界欠消的F1.AIR或T2加权像高信号病灶，与脑脊液信号不同。额叶是病变负荷最重的部位，其次是微叶和岛叶55。携带ApoE2基因型的CADASI1.患者WMH负荷更高56。WMH早期表现为点状或结节状，主要累及恻脑室周围和半卵圆中心白质，病灶对称，逐渐融合成片；基底节和丘脑也容易受累，脑T（见于45%的患者，以脑桥最常见，一般不累及脑干表面）和肌肌体也可累及，小脑通常不受累57,58,59,60。濒极、外囊及额上回的WMH被认为是本病的特征性影像改变57。一项对880例CADASI1.患者的荟革分析结果表明，颛极和外囊WMH的诊断敏感度分别为0.67（95%CI0.54-0.78）和0.84（95%CI0.72-0.91),特异度分别为064(95%CI0.47-0.78)和0.44(95%CI0.36-0.53)61o国内一项研究分析了35例中国CADAS1.1.患者的影像特点，发现中国患者的顼极WMH检出率(68.57%)显著低于文献报道的高加索患者(95%,P=0.022)62o另一项对33例确诊的中国CADAS1.1.患者的研究结果显示，仅46%的患者存在微极WMH58o上述国内研究结果提示，酸极WMH可能不是中国CADAS1.1.患者的被感影像标志物。此外，携带不累及半胱奴横残基数目的NOTCH3突变者较少出现激极和外囊WMH35,63。除顼极和外囊外，额上P1.白质尤其弓状纤维的WMH也被认为是CADAS1.1.的特征性病变64。CADAS1.1.患者腔隙性梗死的出现率随年龄增长而增高。股隙性梗死灶见于75%的30-40岁CADAS1.1.患者，而在50岁以上的患者中发生率则可高达93%65o大多数腔隙性梗死灶的直径小于5mm,形态可以是球状、卵圆形、棒状、板状或复杂形状66。腔隙很小表明其受累的血管主要是脑小血管而非穿支动脉，可能与血流动力学改变导致的局部低灌注有关67。来自CADASI1.患者的7TMRI研究也证实其基底节腔隙灶并不是由豆纹动脉闭塞造成68。腔隙最常见的部位是半卵圆中心和基底节，腔隙的主轴和平面与穿支动脉的方向一致69。皮质GWMH边也是腔隙的好发部位65,70。DUering等70发现大约90%的腔隙性梗死灶见于WMH边缘,提示腔隙性梗死灶与WMH是同一疾病动态发展过程中的不同表现。延微受累在中国CADAS1.1.患者中不常见62。在所有影像标志物中，腔隙病变的负荷对CADAS1.1.患者的认知功能和残疾具有最重要的影响71脑微出血见于31%69%的CADASI1.患者72,73,74,75。Arg1.53Cys突变与脑微出血的存在显著相关72。最常见于丘脑，其次可见于脑叶、脑干及基底节74,76。随着疾病的进展，丘脑、颗叶以及额叶的脑微出血数比其他部位增加得更快77。CADAS1.1.患者脑微出血出现时间晚于WMH65,78,在4150岁，19%的患者观察到脑微出血；在5。岁以上的患者中，47%可观察到脑微出血65。脑微出血是部分CADAS1.1.患者病情严重的标志之一74,与新发缺血性卒中风险增加独立相关（HR=1.89,P=0.02）75o脑出血也被报道见于CDSI1.患者，丘脑和壳核是最常受累的部位79。脑微出血计数29与脑出血事件显著相关（OR=950）800目前尚无CADASI1.患者存在皮质浅表含铁血黄素沉积的报道81。78%的CADAS1.1.患者存在扩大的血管周的间隙，主要位于基底节（尤其是豆状核）和颛叶皮质下白质，其严重程度随患者的年龄增长而增加82o颗叶或岛叶下区扩大的血管周围间隙的严重程度与WHM的严重程度相关，并且可能与较低的认知能力相关83。脑萎缩是CADAS1.1.的另一重要影像学特征。CADASI1.相关脑萎缩的部分原因被认为是皮质穴区域缺血灶损害了连接纤维，进而导致皮质继发性神经变性84。缺血性卒中和TIA的发作次数与局部皮质厚度呈负相关85。综合考虑所有MRI标志物时，脑萎缩是CADASI1.临床恶化最强的独立影响因索86。一项纳入76例CADASI1.患者的前瞻性队列研究结果显示，基线和随访期脑萎缩均与残疾和认知障碍显著相关87。另一项对160例CADAS1.1.患者的长程随访研究结果显示，脑容量变化百分比和腔隙计数是CADAS1.1.患者3年内临床恶化最敏感和独立的因素88。一项3D形态学研究发现，CDSI1.患者皮质脑沟的形态学变化与临床恶化、皮质下蛆织损伤的扩展以及全脑萎缩的进展相关89。除r上述脑小血管病影像标志物外，也有研究报道rcdsi1.患者合并大血管受累。国内一项研究在19例CADASI1.患者中经MRA发现5例(26.3%)存在颅内动脉狭窄(intracrania1.arteria1.stenosis,ICAS),大脑中动脉和大脑后动脉最常受累9。一项纳入123例日本CADASI1.患者的研究结果显示，ICAS的检出率为13.0%91。RNF213基因(c14576G>A变异)被认为是日本CADAS1.1.患者合并ICAS的易感基因，合并ICAS的CADASI1.患者的c.14576G>A携带率(23.5%)明显高于无ICAS者(19%;P=0.0032);c.14576G>A携带者陵内动脉*50%狭窄或闭塞率为100%,显著高于非携带者(46.2%;P=O.1029)92o由于CADASI1.患者多无明确大血管狭窄和闭寒，且血管造影存在潜在并发症风险，故并不推荐对CADAS1.1.患者常规进行血管造影93。推荐意见2:（1）CADAS1.1.患者的常见影像学改变包括WMH、腔隙性梗死、微出血、扩大的血管周的间隙以及脑萎缩（D级证据，强推荐）。（2）须极、外襄以及额上回的WMH是CADAS1.1.的特征性影像学表现，但也可能不存在（D级证据，强推荐）。（3）极轻微的影像学表现不能排除CADASI1.（D级证据，强推荐）。（4）颅内动脉狭窄不能排除CADASI1.（D级证据，强推荐）。临床问题3：当考虑CADASI1.时，应当如何获取家族史？证据概述3:CADASI1.主要症候群的家族史与常染色体显性遗传病的阳性家族史比例类似94,95,96,97。在CADASI1.患者首次就诊时，34%的一级亲属、35%的二级亲属存在卒中史；16%的一级亲属、19%的二级亲属才早发卒中史（50岁以前）；43%的一级亲属、28%的二级亲属虽无卒中史，但存在偏头痛、认知障碍、精神障碍等中的至少1个临床表现97。推荐意见3:详细询问CADAS1.1.主要症候群的家族史（不局限于早发卒中），旦家族史询问至少包括二级亲属，可以提高CADASI1.的准确诊断率（D级证据,弱推荐）。临床问题4：CADASI1.的确诊标准？证据概述4：当患者存在典型的临床和影像学表现时,应怀疑为CADASI1.a确诊CADASI1.的方法包括基因检测证实经典NoTCH3致病性突变，以及皮肤活检证明小动脉内存在GOM沉积。基因检测是CADAS1.1.的首选诊断方法10。基因检测证实经典的NOTCH3致病性突变可以确诊CADASI1.o所彳丁报道的致病性突变都位于NOTCH3跨膜受体的胞外区域，导致EGFr结构域内半胱奴酸残基数目改变98,99,这类突变被认为是CADAS1.1.的经典致病性突变。CADASI1.致病性突变主要集中在N-末端，约60%的突变位于4号外显子，约85%位于26号外显子98°NoTCH3突变位点可以预测NoTCH3突变个体的疾病严重程度6,7,100。位于EGFr16、8、11以及26结构域内的突变被认为是高危突变（卒中风险OR=10.81,95%CI5.4621.37）,几乎总是导致典型的严重的CADASI1.表型；而非高危EGFr结构域突变，则与更广泛的NOTCH3突变谱系疾病相关，可表现为较轻的晚发表型，甚至不外显。随着全外显子组测序的普及,在越来越多非脑血管病患者中偶然发现NoTCH3突变；对于这部分患者，应该综合考虑临床症状、影像、家族史以及遗传学检查后给予诊断:此外，基因筛杳并不能检出所有CADASI1.患者。在多达4%的患者中，对编码EGF样结构域的所有外显子测序并未发现致病性突变980如果临床上高度怀疑CADASI1.而必因检测呈阴性，或检测到意义不明的NOTCH3突变时，需进行皮肤活检。CADASI1.的血管病理表现具有高度特异性。其蛆织病理学改变为小动脉内平滑肌细胞的退化C电子显微镜显示，患者动脉、微动脉和前毛细血管的基膜内存在GoM101,102,通常位于血管平滑肌细胞周用。这些病理改变可见于所彳器官，因此可以通过皮肤活检、肌活检及神经活检等方式明确诊断。皮肤活检电镜下发现GoM被认为是高度可靠的诊断方法，其敏感度和特异度均接近100%103。活检的敏感度取决于标本的质地和可供检查的动脉及微动脉数量。诊断性皮肤活检应包括深部真皮和皮下组织之间的边缘带104钻孔活检通常足以获取真皮深部标本C与钻孔活检相比，切除活检有利于获取更深层、更充足的皮肤标本。如果在一根动脉中未发现GOM,应检杳其他动脉，甚至重复活检103o由于CADASI1.患者的动脉和微动脉存在NOTCH3受体胞外结构域沉积105,因此NoTeH3-N端免疫染色也被用于CADAS1.1.的病理诊断。然而，NOTCH3免废染色的诊断价值还不明确。早期一项研究结果显示，免疫染色技术对CADASI1.的诊断具有高敏感度(96%)和特异度(100%)105。在随后一项对62例患者皮肤活检标本使用NOTCH3抗体进行免疫染色的研究中，两位观察者报告的敏感度分别为90.2%和85.4%,特异度分别为95.2%和100%106。另一项纳入200例疑似CADASI1.患者的研究中,敏感度和特异度分别为97.7%和56.5%107。NOTCH3免疫染色尚不作为单独诊断CADAS1.1.的方法。将电镜检查和NOTCH3免疫染色相结合能提高CADASI1.的确诊率108CADAS1.1.量表是PeSCini等109在2012年开发的一套用于指导选择疑似CADAS1.1.患者进行基因检测的评分系统,包含8类评分项目：偏头痛（伴或不伴先兆）、卒中/TIA、年轻发病（50岁）、精神病学障碍、认知下降/痴呆、脑白质病（颍极或外囊受累）、皮质下梗死、家族史。总分025分，当临界值（CUtOffVaIUe）>14分时，其提示CADAS1.1.的敏感度为96.7%,特异度为74.2%°CADASI1.量表被开发以来，已经有多项研究验证了其在中国CADASI1.患者中的效力，报道的敏感度为44.7%68.8%I1.O,111,112,特异度为20.69%594%I1.1.,113。CADAS1.1.最表对中国患者的敏感度低，可能与中国CADASI1.患者偏头痛和激极WMH比例较低、可采集到的阳性家族史较少相关。在临床高度怀疑CADAS1.1.的情况下，M表得分较低不应排除进行基因检测的必要性,尤其在疾病早期，CADASI1.依表分数可能低于建议的临界值。推荐意见4：（1）基因检测是CADAS1.1.的首选诊断方法；当患者存在典型的临床和影像学表现时，发现经典NOTCH3致病性突变（突变影响EGFr重复片段内半胱皴酸残基数目），可以确诊CADASI1.（D级证据,强推荐）。（2）NOTCH3基因23个外显子筛查阴性，但临床症状和MR1.高度提示CADASI1.,或者NoTCH3基因筛杳发现一段未知的变异序列且不在半胱氨酸残基上时，建议进行皮肤活检。诊断性皮肤活检的取材应包括深部真皮和皮下组织之间的边缘带。皮肤活检电镜下证实小动脉内存在特征性GOM沉积可以确诊CADASI1.(D级证据，强推荐)。(3)不推荐NC)TCH3免疫染色单独作为诊断CADAS1.1.的方法(D级证据，强推荐)。(4)CADASI1.成表是一种有价值的筛查工具，可以指导选择临床疑似CADASI1.患者进行基因检测，在临床高度怀疑CADASI1.的情况下,量表得分较低不应排除进行基因检测的必要性(D级证据，弱推荐)。临床问题5:不累及半胱双酸残基数目改变的NOTCH3突变可以导致CADASI1.吗？证据概述5:为了进一步提高对不累及半胱锐酸残基数目改变的NoTCH3突变致病性的判定准确性，2017年MUi1.I。等5系统回顾了16项相关研究，在RUttCn等114的基础上提出了新的致病标准。该标准包括5条内容：(1)具有CADASI1.典型临床表现；(2)MRI显示弥漫的WMH;(3)分析涵盖了NOTCH3中全部33个外显子；(4)非多态性突变次要等位基因频率(minora1.1.e1.efrequency,MAF)<01.%;(5)皮肤活检发现GOM沉积；符合以上标准内容的患者高度怀疑CADASI1.诊断.尽管目前还没有研究对该标准的敏感度和特异度进行评估，但横断面研究结果显示，在携带NoTCH3突变的CADAS1.1.样患者中，不累及半胱氨酸数目改变的突变占10%14%22,115,且主要为错义突变1140系统评价和横断面研究结果显示，携带不累及半胱氨酸数目突变的患者可具有CADASI1.典型临床表现，其卒中（62.37%）5,28,30,116,117,118,119f120,121,122,123,124,125,126,127,128、头痛（43.48%）5,22,28,30,116,117,118,120,121,122,123,124,125,127,128,129、认知功能障碍（67.47%）5,22,30,116,117,119,120,121,122,123,124,125,127,128、步态异常（76.47%）5,116,117,120,123,127和情绪障碍（38.96%）22,28,30,116,117,120,121,123,124,125,129等临床症状的发生率高；头颅MR1.常见弥漫的WMH,但檄极受累（10.50%）相对外强（25.11%）少见5,22,28,30,63,116,117,118,119,120,122,123,125,126,127,128,129,130;考虑到CDSI1.是一种罕见病，因此本标准将MAF降至0.1%以卜.;皮肤活检发现GOM沉积在本标准中是必需的，以免过度诊断，横断面研究结果显示58.06%不累及半胱氨酸残基数目改变的NOTCH3突变患者可以发现GoM沉积5,22,28,116,117,119,120,124,127,129,考虑到皮肤活检的敏感度与取材技术和样本中血管数目密切相关，单次取材结果判定可能造成漏诊，在临床诊断时应向被检测者充分告知。基于上述研究结果，本专家共识推荐在临床诊治工作中，使用以卜.4项标准对不累及半胱奴酸残基数目改变的NOTCH3突变的致病性进行初步判断。但是由于该标准在我国人群中未进行验证和评估，未来还需要对其适用性进行研究。推荐意见5:推荐在2017年MUiii。等5提出的判定建议基础上，使用以下标准对不累及半胱颔酸残基数H改变的NoTCH3突变的致病性进行判断（B级证据，弱推荐）。建议的标准内容包括：（1）具有CADASI1.典型临床表现；头颅MRI显示弥漫的WMH;（3）NOTCH3非多态性突变（MAFVO.1%）;（4）皮肤活检发现GoM沉积。对于临床表现不典型或诊断行困难者，建议完善皮肤活检。临床问题6:编码不同EGFr结构域的NoTCH3突变是否与不同临床症状相关？证据概述6:NoTCH3蛋白胞外段包含34个EGFr结构域，由224外显子编码。横断面研究结果提示，在确诊的CADASI1.患者中，约有71.1%突变位点位于编码EGFrI6的区域内7,且与更严重或“典型”的CADAS1.1.表型相关。与发生在EGFr734结构域内的突变患者相比，发生在EGFr1-6结构域内的突变患者起病年龄更早（47.16岁比54.22岁）7,30,118,发生卒中（67.50%比63.75%）30,118,131,132、偏头痛（38.46%比27.27%）30,118,132、情绪障碍（23.26%比21.05%）30,132等临床表现的风险更高，影像学上WMH负荷更重且更易出现濒极WMH（81.34%比76.92%）30,118,而脑微出血的发生率显著降低（50.00%比75.00%）30,118o新近研究发现位于编码EGFr8、11和26区域内的NoTCH3突变也为CADASI1.高风险突变，其小血管病影像负荷和临床预后与突变位于EGFr16结构域内的患者相仿100。这些高风险位点的形成机制可能与NOTeH3细胞外片段聚集倾向增加（EGFr16、26）、NoTCH3信号通路活性下降（EGFr1.1.）有关，但仍需进一步研究证实。在我国南方、帏国等东亚地区，第11号外显子编码的位于第13和14位EGFr结构域之间的p.Arg544Cys是热点突变，表现出明显的地理分布特点。横断面研究结果提示，携带该突变的患者起病年龄更晚27,33,133、认知障碍发生率更高133,影像学上脑出血的发生率高于其他位点突变的患者134,而顼极WMH受累更少133,皮肤活检在电镜下可以见到少量GoM沉积135。推荐意见6：与携带NoTCH3基因EGFr734结构域内的突变患者相比，突变发生在EGFr1.6结构域内的患者发病年龄更早，存在更高比例的卒中、偏头痛、情绪障碍等临床症状（C级证据，弱推荐）。携带EGFr8、11、26结构域突变的患者卒中和残疾风险高,需要临床医生加强关注。证据说明6：本推荐意见主要基于已获得证据中出现频率较高的临床症状,分别在突变位于EGFr16和734结构域内的患者中进行了比较。对于现行证据结果提示无显著差别的临床症状和影像学特征，如步态异常、麴痫、影像学腔隙灶等，可能受到研究数盘和样本城的影响，在临床诊疗过程中也应关注。临床治疗相关问题和推荐意见临床问题7：干预哪些生活方式可以改善CDSI1.患者预后？证据概述7：目前关于CADAS1.1.患者预后危险因素方面的相关证据较少。共识撰写者在撰写和讨论过程中对现有文献进行了荟萃分析及总结，结果提示多种危险因素对CADASI1.患者预后才显著影响。高血压与CADASI1.患者的卒中风险显著相关。基于7篇横断面研究的荟萃分析结果显示，高血压为CADASI1.患者发生脑血管意外的危险因素(OR=2.73,95%CI1.963.81)(11a)17,18,36,75,136,137,138。一项前瞻性研究发现，CADAS1.1.患者血压每升高10mmHg(1mmHg=0.133kPa),24个月随访期间出现脑血管意外的风险增加至1.59倍139。另一项研究结果表明，血压大于130/8OmmHg亦显著增加脓血管意外的风险140。吸烟是脑血管病的重要危险因素。虽然基于目前9项横断面研究的荟萃分析结果显示，吸烟未显著增加CADAS1.1.患者发生脑血管意外(OR=1.1.O,95%CI0.82-1.47)17,18,75,136,137,138及生活能力卜降(OR=O86,95%C1.o.481.52)的风险18,36,但Chabriat等34及PUy等75的研究结果提示，吸烟将增加随访期间新发卒中及痴呆的风险(Ib)34,74,75o因此仍应建议患者戒烟。饮酒对CADAS1.1.患者预后的影响尚无定论。现有2篇横断面研究合并的结果显示，酒精摄入增加CADAS1.1.患者发生脑血管意外的风险(2a)(OR=2.63,95%CI1.15-6.02)136,138。尚无证据表明糖尿病对CADASI1.患者的预后有显著影响C对7项相关横断面研究进行英落分析的结果显示，糖尿病并非CADAS1.1.患者发生卒中(OR=0.97,95%CI0.44-2.11)18,136,137,138及生活能力下降(OR=I93,95%CI0.616.06)18,36,74的危险因素,此外，Singha1.等18的研究结果表明，特尿病也不是CDASI1.患者发生痴呆的危险因素(OR=I.703,95%CI0.134-21.696).然而，一项回顾性研究结果显示，NOTCH3基因携带者中，糖尿病患者发生卒中的年龄更呈(SHR=2.74,95%CI1.52-4.94)141o虽然目前尚缺乏明确证据证实血脂异常18、高同型半胱城酸血症17及肥胖17,43导致CADAS1.1.患者预后不良的风险增加，但作为卒中危险因素，应严格予以控制。推荐意见7：(1)对于血压正常的CADAS1.1.患者，推荐积极监测血压，并对高血压患病的危险因索进行控制(B级证据，强推荐)。(2)推荐CADAS1.1.患者戒烟、戒洒(D级证据，强推荐)。证据概述8:在一级预防层面，尚无任何关于无症状CADASI1.患者卒中预防的临床试睑被报道，因此阿司匹林等抗血小板治疗以及降腑治疗对减低CADAS1.1.患者卒中风险的作用需要未来研究进一步提供证据。由于吸烟会增加CADASI1.患者卒中的风险，因此应避免吸烟18。多项研究结果表明，血压升高的患者CADASI1.的进展更快74,142,1430然而，目前尚缺乏关于抗高血压药物治疗对疾病进展影响的干预性研究。抗血小板药物对CADSI1.患者卒中二级预防的有效性尚不消楚，需要进一步开展临床试验。同时，根据卒中管理指南的一般性建议】44,低剂量或中剂量阿司匹林(50325mg)以及负毗格宙或阿司匹林双重抗血小板治疗可用于缺血性脑血管事件的二级预防，但尚未单独在CADAS1.1.患者人群中胶证。此外，抗血小板药物的选择应根据患者的危险因素和耐受性进行个体化定制。尽管他汀类药物可能对大动脉粥样硬化性脑梗死的治疗有益，但Peters等145发现在接受高达80mg阿托伐他汀治疗8周的24例CADASI1.受试者中，脑血管反应性没有显著改善。另一项横断面观察性研究发现，使用他汀降脂治疗的CADASI1.患者的微出血数目与不使用他汀治疗的患者相比没有显著差异146。总体而言，他汀类药物在CADAS1.1.患者卒中预防中的作用尚不明确，长期降脂治疗对CADASI1.患者的卒中预防作用有待进一步研究。关于CADASI1.卒中预防的其他药物临床研究较少。一项39例小样本单臂临床试验发现，盐酸洛美利嗪治疗可降低CADAS1.1.患者的卒中事件发生率147,但其有效性还需要在较大样本的随机临床