前列腺癌的遗传易感性2024（附表）.docx

前列腺疡的遗传易性2024（附表）前列腺癌（PCa）是男性第二大常见癌症和主要死亡原因。遗传在PCa中起关键作用，遗传率高达57%特定DDR和MMR基因的突变是遗传性前列腺癌的标志，井纳入NCCN检测指南。除高风险突变外，低风险SNP的多基因遗传可预测PCa易感性。GWAS已发现269个变异，促进了多基因风险评分（PRS）的发展，以综合评估常见遗传变异。对PCa家族史阳性者，结合遗传分析和PRS有望提升临床结果。1前列腺癌的种系突变前列腺癌（PCa）为全球第二大疥症和男性主要死因之一，病因包括家庭风险、种族、年龄、肥胖和环境影响。其由DNA改变引发，如点突变、单核甘酸多态性和拷贝数变异，这些变化可导致细胞失控分裂和凋亡不足。遗传易感性在PCa发展中作用显著,遗传率高达57%0物悉的前列腺癌（FPCa）占PCa病例的5%-20%,其中遗传性前列腺癌（HPCa）占FPCa的5%-10%,特征为3个以上一级亲属或连续三代同系PCa患者，或2个55岁的早.发性PCa一级亲属。FPCa指未满足标准诊断的病例，其阳性痛史可提升PCa风险2-8倍，尤其当更多亲屈受累时7。HPCa通常与遗传种系突变相关，而FPCa则包括有强PCa家族史的病例，但未必伴有可检测的遗传突变8。遗传学研究发现，多种DDR（如BRCA1、BRCA2等）和MMR基因（如M1.HKMSH2等）的突变是HPCa的标志4,8,9。NCCN的种系基因检测指南（1.2022版）也纳入了这些基因10。DNA修复主要涉及同源垂组（HR）和错配修复（MMR）两条途径I1.1.U同源重组修复依赖BRCA1./2、CHECK2.ATM和PA1.B2蛋白，是DNA断裂高保真修复的关健。而错配修复系统通过MSH和M1.H蛋白消除DNA复制中的碱基错配，降低突变率。受损DNA若无此抗癌屏障，可能促进肿相发展。PCa细胞多涉及雄激素信号传导、细胞周期等通路的基因改变C前列腺癌基金会-StandUpToCancer（SU2C-PCF）小组发现，PCa中有高比例的DNA损伤修身基因突变，如BRCA2、ATM和MSH2Nico1.osi等人的研究亦揭示BRC12>CHEK2、ATM和HOXB1.3等基因在PCa患者中的高频变异“1,1BRCA1.和BRCA2BRCA（BRCA1.和BRCA2）是肿瘤学主要测试的遗传标志物，位于17q21和13q1.2-13染色体匕。它们作为肿相抑制基因，在控制DNA损伤反应和基因蛆稳定性中发挥关键作用。特别地，它们参与同源重组修复DNA双锥断裂。目前，已检测到BRCA1.和BRCA2的3500多个突变，多为缺失、插入或错义突变，影响蛋白质合成。约01.%-0.2%的普通人群携带这些突变。自上世纪90年代发现以来，BRCA1.和BRCA2基因的种系突变与癌症风险的关系一直是研究热点。BRCA突变与乳腺瘠、卵巢癌关联紧密31c进一步研究显示，BRCA突变者患前列腺癌（PCa）等多种混症风险上升28,32）。BRCA2突变在PCa中影响显著，BRCA2突变男性患PCa风险高于BRCA1.携带者33。遗传学研究发现，BRCA2突变携带者患PCa风险最高（65岁以下男性约8.6倍），BRCA1.突变携带者风险亦显著增加（3.8倍）34）。荟萃分析指出,BRCA突变总体增加PCa风险1.90倍，其中BRCA2突变风险最高（2.64倍），BRCA1.突变风险较低（1.35倍）35jc遗传学数据表明，PCa患者中BRCA1.和BRCA2突变率分别为09%和2.2%。DNA测序显示，56%的PCa患者存在BRCA2突变。尽管BRCA1/2基因变异增加PCa风险，但如何管理这些患者及其与DNA修复和PCa结局的关系尚待明确C多数研究指出BRCA2突变与较差的PCA特异性和OS及更具侵袭性的疾病相关，但数据存在不一致。BRCA突变男性中，家族PCa病史增加风险，特别是BRCA1.携带者。携带BRCA2突变的PCa家族阳性男性风险显著增高，PCa风险高出7.3倍，而无突变者风险高出4.5倍47/BRCA2突变在HPCa中多为移码（64%）和错义（31%）,IfijBRCA1.突变则多为错义（63%）和移码（31%）481CaStrO等研究发现BRCA1.和BRCA2突变在HPCa患者中发生率分别为0.9%和3%49）0然而，Domrazek等的荟萃分析显示，BRCA1.和BRCA2突变在PCa中的比例分别为2.74%和1.96%,高于一般人群，但未证实先前关于BRCA突变与PCa易感性的结果50。1.2 检查点激酶2（CHEK2）"CHEK2基因位于22号染色体，编码效刎酸-苏氨酸激酶送白，该蛋白在DNA受损时被激活，调节细胞周期和凋亡51,52。CHEK2具有多效性，作用于细胞周期控制、凋亡调节和DNA损伤修复的关犍蛋白53,54,被视为肿瘤抑制因子55。2002年研究指出，CHEK2变异体与乳腺癌风险相关56,57。遗传学研究显示，CHEK2变异株（P/1.P）与多种癌症类型风险增加显著相关，特别是前列腺癌（PCa）»CHEK2是低至中度外显率的癌症易感基因，其变异在特定人种中分布不均。特别是，110Ode1.C和错义1157T变异与家族性和高发性前列腺癌（HPCa）显著相关。Seppa1.a.Ha1.e及Zhen等人的研究均证实了CHEK2变异增加PCa风险，得到了大规模荟革分析的支持。该研究表明，CHEK2I1.OOde1.Cde1.与HPCa无关联。Cybu1.ski等人发现p.I157T错义变异与其他两种变异结合时，PCa风险增加约两倍；而I100de1.C变异型病例中，PCa风险增加约5倍。A1.orjani等人的研究支持CHEK2变异与PCa易感性的关联，CHEK2突变在mPCa患者中较常见，且变异携带者mPCa风险高出3倍。克罗地亚人群研究显示，CHEK2P/1.P变异型男性早发性PCa风险增加，而c.I1.OOde1.C和pThr367Metfs1.5*携带者更具侵袭性PCa风险。1.3 共济失调-毛细血管扩张窕变（ATM）基因ATM基因位于11号染色体，编码350kDa的丝/苏疑酸激怖，含3056个氨基酸。ATM是DNA损伤修复系统的关键部分，通过磷酸化关键蛋白如P53、CHEK2等，调节细胞周期、衰老和凋亡。ATM失活导致DNA损伤和癌症风险增加，尤其是前列腺癌。研究显示，携带ATM变异的男性前列腺癌风险增加约4倍，且ATM突变在家族性前列腺癌中检出率较高。ATM基因突变在转移性前列腺癌中尤为显著，其突变率仅次于BRCA2。尽管ATM失活与癌症发生的关系尚未完全明确，但ATM在前列腺癌易感性和进展中起到垂婴作用。1,4BRCA2(PA1.B2)的合作伙伴和本地化人员PA1.B2基因位于16号染色体，编码BRCA2蛋白的伴侣和定位因子，促进BRCA1.和BRCA2形成复合物以启动同源修史。早期研究关联PA1.B2变异与乳腺癌易感性，后发现也涉及胰腺癌和胃癌C尽管PA1.B2与乳腺癌和胰腺癌的关联方大属研究，但HPCa中的PA1.B2变异研究较少，.研究显示，PCa患者中DDR突变包含PA1.B2种系致病变异，但其在PCa的确切作用尚不明确。然而，最新研究支持PA1.B2在HPCa中的作用，特别是与更具侵袭性的疾病有关。在HPCa中，PA1.B2突变主要为移码(83%)和错义(17%)。1,5错配修复基因借配修复(MMR)基因(M1.H1、MSH2、MSH6、PMS2)在维护基因组稳定性中至关重要，通过编码蛋白识别DNA错配14。这些基因的种系突变不仅与1.ynCh综合征(1.S)相关，还显著增加结肠癌(15-46%)、子宫内膜癌(43-57%)和卵巢癌(10-17%)的风险97-101。在PCa病例中，错配修复系统缺陷的发生率为3%-5%,且MSH2基因内突变与PCa的相关性最强102,48,104,105oBarrow等人的研究显示MSH2突变与PCa风险增加10倍97。一项针对3607名PCa患者的研究发现，2%的病例在MMR基因中携带突变，其中MSH2突变比例最高106。此外，错配修熨基因种系突变患者患HPCa的风险增加，特别是MSH2突变携带者48,107。HPCa中约47%的MMR突变是移码，44%是错义，9%是拼接。尽管MSH2突变携带者PCa风险增加，但尚未发现其与散发性PCa在发病和侵袭性上的紫异102,109（表2.1）。表2.1PCa遗传易感性中涉及的DNA损伤修豆和DNA错配修复基因基因与侵袭性其他相关/一般人FPCcPCPCa的遗传性癌症群的种我的种风险风险的种系检测系突变系突变a的频率频关联b(%)率(%)BRCA1.+HBOC综合0.220.90-型征；乳腺癌1.25（男性和女基因与侵袭性PCPCa的风险风险a的关联其他相关/遗传性癌症的种系检测一股人群的种系突变频率b(%)FPCc4I的种系突变频率(%)性)、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤BRCA2+型HBOC综合征；乳腺癌(男性和女性)、卵巢癌、胰腺癌、黑色素瘤0.291.20-5.30检查2+乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、甲状腺癌和肾癌0.611.80-2.80自动柜+员机乳腺症、结直肠癌、胃癌和胰腺癌0.251.60-2.70基因与侵袭性其他相关/一般人FPCcPCPCa的遗传性癌症群的种4I的种风险风险的种系检测系突变系突变a的频率频关联b(%)率(%)PA1.B2+乳腺癌、胰腺0.120.40-型癌0.50MSH2+林奇综合征；0.040.7-型结直肠癌、卵1.74巢癌、子宫癌、胃癌、小肠癌、胰腺癌、上尿路尿路上皮癌、肾脏癌、皮腑腺癌a来自病例对照、家族性、队列或临床研究的证据：强(+)；中度(+)；低(+)；和冲突数据(+/-)b来自外显子组聚集队列的证据：一般人群n=53,100cVietrieta1.IntJMo1.Sci.2021年4月；22:3753FH:家族史，HBOC：遗传性乳腺癌和卵巢癌，PC:前列腺痼2.前列腺癌易感性的多基因风险评分除罕见高风险易感基因突变外，SNP作为多基因遗传中的低风险种系变异亦显重要，成为影响PCa发病和进展的遗传标记110。SNP是DNA序列中单个核甘酸的常见替换，需至少存在于1%人群中才视为多态性111。功能性的SNP可能影响基因表达和蛋白质功能，尤其是位于外显子编码区内的SNP,能改变mRNA稳定性或蛋白质翻译效率112。大多数SNP(>90%)位于外显子外，通过不同机制影响基因表达。涉及细胞周期、DNA修复、代谢等多过程的基因中均发现与PCa易感性相关的SNPo过去十年中，全基因组关联研究(GWAS)的进展和国际合作显著提升了识别对前列腺癌(PCa)彳间接影响的遗传变异数量，促进了基因型数据的广泛交换118。GWAS已成为揭示遗传变异与复杂疾病(如PCa)间关系的重要工具119),至今已报告了40多个PCAGWAS118,120o通过荟萃分析，GWAS提升了研究样本城和统计效能，从而发现了86个与PCa风险独汇相关的新遗传变异121。这些变异不仅具有功能意义，还影响前列腺特异性抗原(PSA)的活性和表达水平1113,122。对这些变异的功能分析有助于了解PCA患者PS水平变化的因素，为个性化PSA诊断测试的开发提供r基础。SNP对PCa的影响可能温和累积，多基因风险评分（PRS）综合GWAS遗传变异和多种变肽，成为识别高危PCa个体的有效工具,助力优化筛杳策略.有家族史的男性更易早发前列腺癌（PCa）,尤其是遗传DNA修更基因变异的男性，易患侵袭性病程。SNP评估可低成本、一次性采集血或唾液样本，适用于fi测高危患者PCa风险132。对高危人群进行针对性箭查是合理且有效的，有助于早期发现和管理疾病。同时，低PRS个体可避免侵入性检查如过度活检的并发症7。本章将介绍PCa基因检测的最新数据，概述遗传易感性对PCa的影响及临床应用。最新GWASS揭示了多个影响前列腺癌（PCa）易感性的新单一遗传变异。其中最大规模的研究确定了147个非编码基因组位点，可共同解稀近28.4%的家族前列腺癌风险。风险最高的1%男性患前列腺癌的风险是平均风险男性的五倍以上。尽管GWAS位点多位于非编码区，但它们常与组织特异性调控元件共定位，可能影响杷必因转录水平。其中，前列腺癌风险位点与H3K27ac标记的活性增强子和启动子区重控较多.理解这些非能白质编码位点的机制成为后续研究的关键，常用的方法是通过表达数值性状位点（eQT1.）分析来识别影响基因表达的遗传变异。此外，Giambarto1.omci等人采用基于染色体构象捕获技术的系统方法，将调控元件与GWAS前列腺癌风险区域中的候选靶基因联系起来。”在PCa风险评估中，种族背景是应用GWAS结果的关健考量因素。GWAS研究中大多数参与者为欧洲血统，但PCa易感性存在种族异质性，非洲血统男性发病率和死亡率较高。COnti等的荟萃分析纳入136项GWAS数据，覆盖多种血统，识别了86个新的PCa风险相关遗传位点，使总数增至269个。分析显示，欧洲、非洲和西班牙卷中风险变异相似，但东亚人较低。多基因风险评分虽不能区分侵袭性PCa风险，但显示遗传风险变异对PCa易感性有累积贡献。高风险男性在遗传风险评分前10%中，风险显著上升，尤其是欧洲血统男性。因此，频繁的检测对高风险男性至关重要，以提早发现PCa,改善临床结果。”GWAS研究PCa易感性，助力精准俣学在遗传风险预测中应用。GWAS虽显著改进疾病相关遗传变异检测，但常非因果多态性，而是连锁不平衡结果。纳入多群体遗传变异，提高因果SNP检测概率148o此法推动遗传风险评分发展，有效分层不同血统PCa风险，改进基于年龄和家族史的预测模型。遗传风险评分显著提升了前列腺粕（PCa）患者的检测与分层。Xu等人发现，结合14个PCa相关的SNPs与家族痛史，方家族史的个体患前列腺癌风险高出近5倍149。Kader等人在REDUCE试验中，通过33个风险SNP的遗传评分与临床变量，成功预测了重复前列腺活检中PCa的风险，减少了活检次数150。Na等人分析r遗传风险评分与PCa诊断年龄和家族史的关联，发现高遗传风险评分与较早的诊断年龄相关，而与家族史无关1151。CaI1.ender等人探讨了多基因风险评分筛看的成本效益，发现基于精确度的筛杳策略在避免过度诊断的同时，也降低了PCa特异性死亡152。STOCKHO1.M3(STH1.M3)研究前瞻性评估了结合232个前列腺癌风险SNP、血浆标志物(如PSA)和临床特征的靶向筛查方法125。该方法在提升前列腺癌(PCa)箭杳的敏感性(AUCo.74vs0.56)方面显著优于单独使用PSA(阈值3ngm1.),同时减少了32%的活检次数和44%的良性活检。项目还计划比较STH1.M3测试与传统诊断方法，受试者将随机接受系统或MRI引导的活检153BARCODE1是英国一项前脂性研究，利用130个生殖系SNP谱评估前列腺癌筛查。通过全科医生招募参与者，对多基因评分风险前10%者进行MR1.引导的前列腺活检。研究显示，SNP分析吸收率为26%,其中25/303男性风险排名前十，旦45%MR1.异常，38.8%检测出癌症。Conti等开发的遗传风险评分对非欧洲人群的适用性未得到证实，尤其是非洲裔男性°1.eon等人建议通过RESPOND研究来完善评分，并强化非洲商男性PCa的遗传研究。遗传风险评分的预测效用和临床应用将受新标准影响，特别是祖先信息纳入。Pashayan等人评估了多基因风险评分对减少过度诊断的影响，发现高风险四分位数男性可能受益最多156。,值得注意的是，对于已知病史或年龄55岁的PCa患者，多基因风险评分效应显著。建议结合家族史状态的SNP谐风险模型用于高风险个体筛杳。Zhcng等人的研究发现，五种常见多态性与疾病家族史相结合，导致46%的PCa病例，风险高出无此类因素的男性9倍以匕157。1.CCarPCntier等则分析了1802名BRCA1./2变异男性的SNP模式，发现多基因风险评分增加显著提高了PCa风险，具有BRCA2变异的男性到80岁时PCa风险估计达61%,位列第95百分位。"此方法对男性风险分层关键，可及时筛查和干预1158。前列腺风险评分能预测个体化癌症风险，尤在BRCA1./2携带者中。虽患者数少，但风险高，至关重要。Si1.tari等人的meta分析显示，多基因风险评分对PCa男性识别能力适中（AUC0.63）,与临床变盘结合则AUC提升至074126.故，多基因风险评分准确性相当于PSA或家族史，单独使用表现一般。3指南最新的EAU和NCCN指南强调种系检测在临床中的重要性。EAU指南建议有PCa或相关突变家族史的人接受检测，特别是转移性PCa患者、家族中方早发PCa或高危突变更的男性。对BRCA2变异的40岁以上男性，推荐早期PSA检测。NCCN指南（1.2022版）亦建议基于特定癌症家族史进行基因检测，包括乳腺癌、卵巢癌等，并推荐检测与1.ynch综合征和同源Ift组修复相关的基因。