乙型肝炎病毒相关性肾炎的诊断与治疗.docx

乙型肝炎病毒相关性肾炎的诊断与治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎的诊断与治疗阜阳市重点专科李龙海主任医师阜阳市其次人民医院肾脏科1971年CombeS报道了一例男性患者具有持续的HBSAg血症，16个月后发生了膜性肾病，并发觉肾小球内有HBSAg沉积，从而引发/各国学者对乙型肝炎病毒(HBV)感染与肾脏病变关系的探讨。此后HbSAg,HbeAg,HBcAg均被发觉沉积于肾小球。目前，除少数作者外，大多数作者认为HBV相关性肾炎是一种独立的疾病实体。我国1989年中华内科杂志在北京召开的有关本病专题座谈会，大家认为将此病称作：乙型肝炎病毒相关性肾炎(hepatitisBviusassociatedg1omer1onephritis)为宜。乙型肝炎呈世界性流行，不同地区HBV感染流行的强度差异很大，据世界卫生组织调查，全球约20亿人口的感染过HBV，其中3.5亿为慢性HBV感染者。我国是HBV高发区，般人群中HBV携带者的比例为9.09%o肾脏是慢性乙型肝炎最常受累的肝外器官之一，与乙肝病毒有关的肾脏损害包括：感染后急性肾炎，乙型肝炎病毒相关性肾炎，血清病检综合征，结节性多动脉炎，肾小管酸中毒，肝肾综合症等，临床上可以为急性肾衰竭，肾病综合征，血尿和(或)蛋白尿等，其中最主要的是乙型肝炎病毒相关性肾炎。有资料显示肾炎患者中HBV携带者高于正常人群，肾炎与人群I1.BV感染率成正相关。如膜性肾病患儿血清HBSAg检出率在人群携带率仅O.IM1.0%的美国和西欧地区为20%-64%,而在人群病毒携带率为2M20%的亚洲和非洲地区可高达80%-100%o在我国乙型肝炎病毒相关性肾炎（HBVYN）占肾小球肾炎的16.6%-32%,膜性肾病患者HBsAg血症发生率高达20%-100%,儿童发病率更高。一.发病机理HBV-GN的发病机制目前尚不非常明确，可能是主要通过免疫病理机制介导，可能的机制主要包括以下几个方面：1.免疫复合物介导的炎症反应探讨证明，HBV-G患者肾组织中的HBV抗原成分的分布范围与免疫球蛋臼和补体相同，从而提示HBV相关性肾炎为免疫复合物致病。（1） HBV抗原的循环免疫熨合物（CIe）沉积，能够穿过肾小球基底膜定位于上皮下的物质应分子量较小，一般为（3-5）10Da,不超过110Da,并且携带阳离子电荷。HbsAg,HBcAg的分子量较大（I1.oDa）,且携带阴离子电荷,一般认为其（C1.e）不能够穿过肾小球基底膜并沉积于上皮下，故HBsAg-CIC,HbcAg-CIC主要沉积在系膜区和内皮下。而HBeAg的分子量相对较小（约110Da）,并且与HBeAb结合后分子量仍不超过110Da,等电位点变为6.4-8.4,从而有可能沉积在上皮下。（2） 上皮下原位免疫复合物形成：大多数国外的探讨都认为HBeAg是IIBV-GN的主要致病抗原，HBeAg沉积于毛细血管壁，而且HBV-GN患者的血清HBeAg阳性率较高，并与HBV-GN的活动性及转归亲密相关。有学者认为其先定位于上皮细胞下，然后结合能够穿过基底膜的HbeAgo国内的报道显示，HBV-MN也是的主要肾脏检出抗原，其呈颗粒状分布于毛细血管壁，提示HBsAg及其特异性抗体也能形成上皮下免疫复合物，其缘由并不清晰。（3） HBV感染肾组织后原定位表达HBV抗原：HBV-G患者的肾小球内皮细胞，系膜细胞和肾小管上皮细胞中能够检测出游离型和（或）整合型的HBV-DNA。HBcAg与HBV-DNA的存在的亲密相关，也不会出现在血液循环中，有学者发觉在肾组织中HBCAg的阳性率较高。这些都支持HBV可以干脆感染肾组织，表达HBV抗原，从而形成原位免疫复合物。<4）HBV通过引起自身免疫反应而致病：狼疮性肾炎的肾组织中通常能找到HBV抗原，具比例可达40%以上，仅从病历上也很难区分狼疮性肾炎与HBV-GN,提示两者在发病机制上可能有相像之处。HBV感染后体内可出现多种抗自身抗体（包括DNA抗体，抗细胞骨架抗体，抗平滑肌抗体等，从而导致自身免疫，其详细机制并不清晰，可能的缘由包括：抗原的交叉反应，封闭抗原的释放，对自身抗原的修饰以及T细胞，B细胞的功能紊乱等。2 .细胞免疫缺陷发病中的作用：细胞免疫缺陷在HBV-GN发病中的作用：当血液中持续存在抗原和低水平常，才会发生有上皮下沉积的膜性肾病。探讨表明HBV-GN患者存在T细胞亚群失衡，CD4一细胞削减，而CD8+细胞增多，CD4+CD8+下降，且CD4+CD8+与24h尿蛋白呈负相关。CD4÷T细胞为协助性T细胞，其削减会使特异性抗体产生不足，也不能清除游离的HBV及其抗原成分。患者的血清循环中有很低水平的HbeAg-CIa不伴有肾脏疾病损害的IIBV携带者则无，提示HBV-GN患者可能存在某种细胞免疫的缺陷，不能有效地清除病毒。同时，HBV-GN患者的细胞毒性T细胞的活性较HBV携带者低，I1.-2及IFN-水平也明显低于后者，提示对HBV的清除实力下降。3 .生物社会学因素：有探讨发觉HBV-GN患者的家庭成员和常接触人群的蛋白尿发生率比HBV携带者（不伴有肾损害）高，但其发生率与HBV携带状态无关，在其家庭成员和口常接触者之间也无差异。这就提示可能有一些并不明确的环境和社会因素参加了HBV-GN的发病。4 .遗传学因素：有学者发觉类抗原中的基因频率高于一般人群，推想这种等位基因频率的上升可能与的清除下降有关，但遗传易感性在发病中的详细作用目前并不清晰。5 .有待解决的问题：(1)缺乏有效的，公认的动物模型来证明或说明上述理论,(2)已知HBv-GN存在多种病理类型，各种类型的发病机制有何不同，是基于不同的HBV抗原，抗体结吗？目前不得而知，有待进一步探讨。二.病理变更乙型肝炎病毒相关性肾炎病理类型多种多样，常见的有膜性肾病(MN),膜增生性肾小球肾炎(MpGN),IGA肾病(IgAN),非IgA系膜增生性肾小球肾炎(VeSPGN),结节性多动脉炎。其它散见报道还有新月体肾炎，狼疮性肾炎，局灶节段性肾小球硬化，微小病变等。1 .光镜：最常见的病理类型是膜性肾病，其次是膜增生性肾炎和系膜增生性肾小球肾炎，膜性乙型肝炎病毒相关性肾炎除基底膜增厚外。常见的系膜细胞及基质增生(非典型膜性肾病)。2 .免疫病理：多种免疫球蛋白和补体如(IgM,IgG,IgA,C2q和C3)呈多部位的沉积(满堂亮现象)，肾小球内HBSAg,HbcAg或HBeAg沉积。3.电镜高密度的电子致密物多部位沉积，易见病毒颗粒其它病理类型的肾小球病变伴有乙型肝炎病毒抗原沉积者，称某种肾小球肾炎伴乙型肝炎病理抗原沉积如肾小球微小病变伴乙型肝炎病毒抗原沉积。有的学者提出HBV-GN的病理类型中的HBV-MN与HBV-MPGN是两种不同的病理类型正是同一类型的不同阶段？因为HBV-MN往往伴有较明显的增生甚至重度增生，是否增生到肯定程度即表现为HBV-MPGN?,也就是说HBV-MN与HBV-MPGN是一个连续性动态变更过程的不同阶段？也或HBV-MN与HBV-MPGN本身就是两种不同的病理类型？目前尚看法尚不统一。三.临床表现HBV-GN临床表现多样，有的无明显症状，仅在体检中发觉。有症状患者常常表现为血尿（肉眼血尿，镜下血尿），蛋白尿,肾病综合征，肾炎综合征等，可有水肿，高血压，其临床表现与原发性肾小球疾病难于鉴别，但以非典型性，多发性及迁延性为特点，在肯定程度中与其病理类型有关。HBV-GN多见于儿童，男女比例为5:1。在儿童以肾病综合征为主要表现，起病缓慢，伴水肿，疲乏,腹水，并且肉眼血尿也多见于儿童病人。有时也可伴有乙型病毒肝炎的肝内肝外的其它表现，如黄疸，肝的上升等肝功能异样，消化道不适的表现，以及皮疹，关节炎,结节炎多动脉炎，丘疹型皮炎等。四.诊断目前国际上对无统一的诊断标准。1989年的北京乙型病毒相关性肾炎座谈会，建议试用下列3条诊断标准：（1）血清乙型肝炎病毒抗原阳性（2）患肾小球肾炎并可除外狼疮性肾炎等继发性肾小球疾病（3）肾组织切片中找到HBV抗原或HBV-DNA符合1,2,3条即可诊断，不论组织病理为何种变更，其中第3条为基本条件，缺此不行诊断。假如在肾组织洗涤液中发觉HBV抗原成份，也可作为确诊性条件，但其技术要求高，实际工作很难达到。在临床工作中常常遇到的两个主要问题：1.HBv血清抗原阴性，但是肾组织切片中抗原染色阳性。关于这种状况大多数学者认为只要第2,3条确定，肾脏病理表现为不典型膜性肾病或摸增生性肾炎，就可以诊断HBVYN。其依据是A：肾组织中HBV抗原有可能是干脆感染肾组织后表达的产物，因此可以与血清的标记物不一样；B:血清抗原滴度呈波动性，一次检测阴性不能解除乙型肝炎病毒感染。2.血清HBV抗原阳性，肾组织表现为膜性肾病，但肾组织HBV染色抗原阴性，通常肾组织中抗原阴性不能诊断HBV-GN。但在某些状况下要慎重考虑。儿童原发性膜性肾病很少见，出现上述状况时，假如解除了狼疮性肾炎即使不具备第3条，仍建议诊断HBV-GN可能性大，并按IIBV-MN来考虑治疗及预后，此外要留意解除免疫组化染色的假阴性。五.鉴别诊断1.原发性肾病综合征无明确病因，无乙肝病毒血症，病理类型多样化，肾组织中无HBV病毒沉积。2 .IgA肾病于感染后数小时至3天内出现血尿和(或)蛋白尿，无乙型肝炎病毒血症，肾组织中无HBV沉积。3 .狼疮性肾炎多见于青年女性，伴全身多器官损害，大多数有血清抗核抗体(ANA)阳性，抗双链DNA抗体(ds-DNA)阳性，部分病人SM抗体阳性，肾组织中无乙肝病毒的沉积。六.治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎可以表现为慢性进行性加重，发展为慢性肾衰竭，因此应当主动给与治疗，迄今为止国内外尚缺乏有效的治疗措施和标准的治疗方案。但多数学者着重强调抗病毒治疗，对糖皮质激素在HBV-GN中的应用存在争。对免疫抑制剂多不主见运用，治疗原则与一般性慢性肾炎的治疗原则相像，以防止和延缓肾功能进行性恶化，改善和环节临床症状及防止严峻合并症为主要目的，争取接触可逆性损害肾脏的因素。目前资料显示HBV-GN病人的IIBV夏制活跃限制后，肾炎都有肯定程度环节和改善，这是大多数学者都强调对HBV有熨制活跃的病人抗HBV治疗的依据。对HBV-GN肾脏损害进行性加重组织活检提示严峻的活跃性反应或新月体形成，血清HBV中复制指标阳性的病人可在抗病毒运用的前提下，试用激素和（或）免疫抑制药，用药中需亲密检测HBV的复制和肝脏病的变更。对血清HBV中复制指标阳性的病人，若的确有治疗肾炎活跃的必要性，可在肝活检结果的指导下权衡利弊，谨慎考虑运用。（一）抗病毒治疗-干扰素-干扰素具有牢靠的抗病毒和免疫调整双重作用。纪20多年的临床应用证明是行之有效的抗HBV药物，多数学者举荐的运用方法是：成人IFN-300-500万/次皮下注射每周3次，（儿童IFN-500万/M）,但最大计量为300-500万，疗程为4-6月，必要时延长疗程至一年。为加强疗效，可在治疗起先时进行连续治疗，即每口一次，用药15天-一个月后改为每周三次，直至疗程结束。可以使30t70t慢性乙型肝炎病人得到长期的治疗效果。治疗前A1.T上升100/1.,肝组织炎症活动明显，血清HBvT）NA低水平的患者，一般疗效较好。关于对HBV-GN的治疗，综合I=I前文献对于HBV-MN的平均有效率为20%-62.5%,是一个有前景的治疗。关于干扰素对HBVTPGN的治疗，有限的资料提示，好像疗效并不志向，干扰素治疗HBV-GN的合适剂量和疗程尚须进一步确定。-干扰素的不良反应主要有流感症状，血红蛋白下降，血小板削减，麻木感，抑郁和胸痫发作，部分病人计量削减后可耐受治疗，在儿童应用过程中不良反应较少，而且运用是平安的。核昔类药核甘类药物的作用机制是主要与核昔竞争参加HBV-DNA链并中止DNA链的合成，从而抑制病毒更制。拉米夫定和恩替长韦具有金正性抑制病毒多聚酶的作用，阿德福韦酯可以增加自然杀伤细胞的活性诱导干扰素的产生。1 .拉米夫定是1989年FDA批准用于抗乙肝病毒的核甘类药物，（该类药中获准最早的），目前拉米夫定主要用于慢性乙型肝炎患者，肝硬化伴活动性病毒复制和防止肝移植患者的HBV感染复发。拉米夫定的适应症与干扰素类似，因其毒性小，可用于不能耐受干扰素的患者。详细用法成人剂量为100mgd,儿童为10mgkg.d每天一次口服，疗程一般至少一年，长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率。延长疗程可以提高应答率。但罪者用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高（第1,2,3,4年分别为14%,38%,49%,66%）从而限制其长期应用。国外探讨结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相像，平安性良好。我国SFDA已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者，小样本的临床探讨显示拉米夫定治疗HBV-MN能够限制蛋白尿，降低肾功能衰竭发生率，但缺乏大样本，严格双盲比照探讨。2 .阿德福韦酷目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿镌福韦发挥抗病毒作用，是5-单磷酸脱氧阿触腺背的无环类似物。一般成人剂量为IOn1.gd,大剂量时有肯定肾毒性，主要表现为血肌好上升和血磷下降，但每口IOmg剂量对肾功能的影响较小，而且在肯定程度内是可逆的。本药可作为抗乙肝病毒二线药。其适应症为肝功能代偿的成年慢性乙肝患者。尤其适合于长期用药或已发生抗拉米夫定耐药者。其不良反应主要为轻中度的胃肠道症状。阿德福韦酯已获得D（2002年）和我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎。3 .恩营长韦恩普长韦是环戌酰鸟昔类似药，是一种口服抗病毒药物，成人每日口服0.5mg能有效抑制HBV-DNA夏制，疗效优于拉米夫定，对应用拉米夫定YMDD发生变异者将剂量提高到每天Img能有效抑制HBVT）NA竟制，适应症同拉米夫定，疗效优于拉米夫定，已获得FDA（2005年）和我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。联合或续贯治疗因为单一药物治疗不但疗效有限而且简单复发，因此不少学者把目光投向联合或续贯运用两种或两种以上不同作用机制的抗病毒药物来治疗慢性乙型肝炎，比如干扰索一核件类似物以及核件类似物核件类似物°（二）,霉酚酸酯该药用于治疗难治性肾病取得了较好的疗效，而且肝肾毒副作用小，H前有关酶酚酸脂治疗HBVYN的报道较少，国内李氏等报道，MMF配伍糖皮质激素取得了较好的临床效果。的初始剂量0.752次/口，空腹口服，疗程达6个月后每月递减0.25g总疗程为一年，泼尼松剂量为1.mgkg.d,8周后剂量递减，每2周减5ng,减量至Iomg/天后维持，总疗程1年。结果表明MMF联合糖皮质激素治疗可显著降低IIBV-GN患者的蛋白尿，提高血浆白蛋白，未见HBV明显复制，但停药后仍有肯定的复发率。（三）.糖皮质激素糖皮质激素在很多原发性肾小球疾病的治疗中起到了重要的不行替代的作用，但在HBV-GN的治疗上，其作用迄今未能定论。反对运用糖皮质激素治疗HBVYN的理由是：犍皮质激素可能会导致HBV复制增加，延缓宿主对HBV的清除实力，从而加重肝脏及肾脏损伤。1.ai等人的探讨提示，短程应用糖皮质激素治疗HBV-GN能够达到抑制肾脏炎症反应的药理学作用，降低蛋白尿水平。因为小剂量激素可促进巨噬细胞发挥吞噬作用，促进肝细胞合成蛋白质，爱护肝细胞的溶酶体和线粒体；而中到大剂量的糖皮质激素作用相反，具有抑制抗体产生的药理学作用。国内梅氏探讨认为，对HBV-GN为削减蛋白尿，缓解临床症状可考虑应用激素，并可协作抗病毒药物，但应用激素的疗程不应太长，剂量宜偏小。笔者有限的阅历支持这一观点。但仍提出肾脏损害进行性加重，肾组织活检提示严峻的活跃炎性反应或新月体形成，血清中HBV复制指标阳性的病人，可在抗病毒运用的前提下试用激素，用药过程中须亲密检测HBV的复制指标和肝病的变更。四，中草药本病属于中医水肿，血尿范畴，其病机在于正虚邪实。素体肝肾亏需，乙型肝炎病毒邪损伤肝肾功能。肝肾同源，HBV病毒邪入血分，泻入肝体，邪毒欠蕴与湿热淤毒互结下沉于肾损及肾脏，肾炎封藏出现血尿，蛋白尿。HBV-GN淤毒互结，肝肾合血同病。治疗上应以扶正祛邪，标本兼治为原则，蓝键姿等人应用党参,黄黄等人用十余种重要联合拉米夫定治疗HBV-GN36例总有效率94.4%,宋发等人给于中药茵陈五令散联合拉米夫定治疗HBV-G总疗程一年也取得了很好的效果，笃者在临床实践中用H拟中药方剂：生黄芭50白书15茯苓10当归26陈皮10甘草5治疗HBV-GN或HBV感染合并有蛋白尿患者取得肯定的疗效。笔者不赞同对HBV-GN或肾病合并HBV感染的患者运用环磷酰胺，即便是对中药雷公藤多甘的运用也应持谨慎看法。