CNS神经结节病（脊髓神经结节病）治疗 病例探究.docx

病例简介患者为40多岁男性，左手出现“针刺”感和麻木感，左臂靠墙或过伸脖子症状会加剧。在接下来的2个月内，麻木从左臂发展到右臂，随后发展到双侧上胸部部分区域、双侧大腿后部部分区域。患者否认疼痛、无力、疲劳、认知改变、视力改变、构音障碍或吞咽困难以及膀胱/肠功能的改变。既往史为高脂血症（口服阿托伐他汀20mg治疗）；无神经系统疾病或自身免疫性疾病等家族史。生命体征和一般体检正常；系统检查未见明显异常；神经系统检查显示意识状态和颅神经检查未见明显异常；步态、协调性和其余运动检查均正常；双侧手臂、前胸部和大腿后部部分区域轻触觉减弱，振动觉、针刺和温度觉保留；Romberg征阴性；深腱反射正常；双侧足底反应为屈曲性。水通道蛋白-4IgG为阴性，感染、代谢和血液学检测均未见异常。MRl显示纵向广泛的横贯性脊髓炎（1.ETM,其中T2高信号延伸23个椎体）（图）。CSF检查显示细胞数正常、葡萄糖正常、总蛋白升高（84mgd1.）IgG指数正常和寡克隆带为零。图治疗前后脊髓炎的MRI表现。（A和B）矢状位和轴位T2加权图像,C4-C7双侧中央灰质和背侧白质呈高信号改变。（C和D）Tl加强图像显示病灶背侧部分增强，提示可能有软脊膜受累（箭头）。（E-H）口服泼尼松2个月后复查MRl显示C4-C7的高信号病灶接近消退，背侧增强持续存在，可能表明活动性肉芽肿。鉴别诊断该患者的起病形式和进展均呈亚急性。部分性脊髓病的鉴别诊断包括结构性（压迫性）、炎性、代谢性、毒性、感染性、副肿瘤性、血管性（尤其是脊髓硬脊膜动静脉屡）和恶性原因。遗传性病因通常更为隐匿。对于急性起病的脊髓病患者，影像学或脑脊液证实脊髓炎症，但无具体病因的证据时可以定义为特发性急性横贯性脊髓炎，通常在4-21天达到疾病高峰。该病例表现为亚急性部分性脊髓炎。该患者的一个关键临床特征是尽管有广泛的纵向脊髓病灶，但缺乏早期临床功能障碍，所以倾向于神经结节病，不同于视神经脊髓炎（NMOSD）的病理生理学（其通常导致广泛的组织破坏性病变，并出现明显的早期功能障碍）。1.ETM在MS中非常罕见，是NMoSD的特征性表现，但也可见于其他炎症性脊髓炎，尤其是神经结节病。与NMOSD相比，背部须下轨增强是神经结节病性脊髓炎的特征，而环形增强跟NMoSD更相关。“三叉戟标志”是指中央管增强伴有背侧皮下增强，见于神经结节病脊髓炎，但也见于其他CNS感染（包括肉芽肿感染）和淋巴瘤。周围性不符合皮层分布的感觉丧失模式支持CNS病变。从手臂到胸部再到腿部的连续扩展，但面部不受累，表明脊髓三叉神经核水平以下的颈髓病变。该综合征指向部分颈髓病，仅影响3条脊髓通路中的1条（感觉，特别是背侧柱，而非运动或肠/膀胱），而不是真正的横贯性脊髓病。出自对神经结节病的怀疑，患者进行了胸部增强CT检查，结果显示双侧肺门和纵隔钙化性淋巴结和淋巴周围肺结节，与肺结节病一致。穿刺活检显示非坏死性肉芽肿与结节病一致，没有感染或恶性肿瘤的证据。最终诊断可能的神经结节病，表现为部分纵向广泛的横向颈部脊髓炎，活检证实肺结节病。讨论神经结节病见于约5%-15%的结节病患者，可表现为软脑膜炎、脑膜脑炎、硬脑膜炎、视神经病变、其他颅神经病、下丘脑/垂体受累、脊髓炎或神经根炎等多种组合。结节病是典型的多系统疾病，大约10%-20%的神经结节病只累及CNSo在MRI上，神经结节病脊髓实质受累可出现纵向广泛、较小的节段或多灶性。除了在该患者看到的增强模式，中央管、神经根、脑膜或其他神经结节病累及的部位均可能出现强化。神经结节病病灶可以表现为持续性TI增强，持续数月或数年，即使经过治疗；而MS和NMo的炎性脱髓鞘病变通常在1-2个月内缓解。该患者胸部CT显示双侧肺门和纵隔钙化性淋巴结和淋巴周围肺结节，与肺结节病一致。如果CT为阴性，则全身FDG-PET在诊断上具有价值，可寻找代谢活跃但大小仍可正常的淋巴结，这些淋巴结可作为活检的目标。此外，皮肤和眼部活检对诊断也有帮助。血管紧张素转换酶（ACE）水平检测可用于结节病的诊断评估，但是一种非特异性标记物。与没有结节病的患者相比，结节病患者（尤其是活动性肺结节病）血清ACE水平较高，其敏感性为29%-60%,特异性为约89%。在脑脊液中，ACE对神经结节病的敏感性和特异性分别为24%55%和94%。总之，ACE正常不应排除神经结节病，ACE升高也可能是非特异性，因其可见于其他炎症、感染、恶性或代谢性病变。结节病炎症的特征是非干酪（非坏死）性肉芽肿，包含单核细胞和巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和成纤维细胞，以及其他细胞类型。中枢神经系统中的肉芽肿倾向于血管周围形成。结节病的肉芽肿性炎症主要是T细胞介导，通常为Thl,但也有研究提示Thl7也参与其中。参与结节病信号传导的常见细胞因子包括IFN丫、TNFa以及各种白细胞介素和趋化因子。环境和感染性暴露是结节病易感性的可能原因，但仍有待进一步研究证实。结节病的遗传易感性与特定的人类白细胞抗原等位基因有关，因此支持自身免疫病因学。对于神经结节病的诊断，最新的共识诊断标准于2018年发表。其中“明确的”神经结节病的诊断需CNS活检支持，临床上提示结节病并严格排除其他原因；“很可能的”神经结节病，其活检证据则是来自非CNS的活检结果提示结节病；怀疑结节病但没有活组织检查证实的病例则归类为“可能的"神经结节病。目前，尚缺乏针对CNS神经结节病治疗的随机对照试验。虽然糖皮质激素对大多数神经结节病患者有效，但由于糖皮质激素的毒性，实现或维持缓解所需的剂量可能更高。临床实践中常用的免疫抑制剂包括甲氨蝶岭、硫嘎口票吟、霉酚酸酯、来氟米特、羟氯唾以及英夫利昔单抗。在回顾性分析中，TNFQ抑制剂英夫利昔单抗能使患者获益，包括难治性患者。该患者考虑到糖皮质激素的不良反应，选择英夫利昔单抗加每周口服甲氨蝶吟，并在4个月内完全逐渐减少糖皮质激素，症状逐渐消失，无功能限制。7个月和12个月随访时复查MRI显示病灶完全缓解。脊髓神经结节病(SPinaINeUroSarCoidoSiS)疑难探究56岁女性，有远端TIl创伤性脊髓横断且遗留截瘫病史，表现为亚急性左侧上臂疼痛，无力和感觉丧失。脑脊液化验未见明显异常，包括寡克隆带阴性。对亚急性脊髓炎的广泛免疫和感染相关评估无殊。脊椎MRl可见C4-7斑片状T2脊髓高信号和偏心强化病灶，伴软脊膜下受累。A：矢状位T2WI可见C4-7斑片状高信号；B：Tl增强可见C7脊髓强化病变；C：软脊膜下强化A：Diff-QUik涂片可见3个肉芽肿义40；B：肉芽肿X400;C：来自肉芽肿的上皮样组织细胞；D：H&E可见伴有非干酪样肉芽肿的细胞块考虑到软脊膜下和髓内受累，开始系统性搜寻结节病的证据。胸部CT提示无症状肺门淋巴结病变，随后的淋巴结活检证实了临床怀疑。患者被诊断为很可能的神经结节病，并开始进行免疫抑制治疗。病例243岁，男性，因双侧下肢无力、双下肢感觉等严重烧灼感、勃起功能障碍并伴有下背部疼痛就诊。症状进展超过一个月，双下肢神经性疼痛恶化，从脐部开始向大腿内侧放射的感觉异常，由于下肢无力和跛行而无法长途行走，勃起功能障碍，排尿缓慢和便秘。体格检查发现，TlO感觉水平明显，双下肢异常性疼痛，右侧髅屈曲非常轻微无力。脑脊液(CSF)研究显示蛋白质轻度升高(0.56g1.),糖正常(55mgdl),无细胞增多，无寡克隆带。在T7-T8水平增强。胸部CT显示双侧纵隔和肺门淋巴结肿大。临床诊断脊髓神经结节病，由于患者在脊髓炎的早期阶段尝试了两个疗程的类固醇治疗，但没有改善，开始给他服用霉酚酸酯(CelICePt)IO(M)mg,每天两次,以治疗他的结节病。服用吗替麦考酚酯两个月后的随访,勃起功能障碍得到解决,但主要在生殖器区域持续麻木和感觉异常。脊髓MRI显示T7-T8椎骨病变范围缩小，在该水平前部持续强化。病例3我们报道9例脊髓结节病患者的MRl强化模式，其首发表现均为亚急性起病（V4周）的脊髓炎。突出的症状包括麻木（9例），小便障碍（7例）和无力（6例）。查体提示本体感觉异常（8例），痉挛性四肢瘫痪/截瘫（6例），感觉平面（6例）。MRI可见单纯中央管强化（11%）或同时伴背侧软脊膜强化（89%）（图1）,横断面上形似三叉戟的头（图2）。7例患者肺活检证实为结节病；未行活检的患者存在肺门淋巴结肿大。中央管强化和“三叉戟”征可提示脊髓结节病。MRl可见长节段T2高信号伴背侧软脊膜下强化箭和中央管强化后部软脊膜强化新月形分层伴中央管强化使得尖端分叉3头病灶外观形似三叉戟结节病（SarCoidOSiS）是一种病因不明的多系统肉芽肿性疾病，可能是基因易感人群暴露于不明抗原的一种过度的肉芽肿性反应结果。神经结节病（Neurosarcoidosis,NS）的病理学特征是非干酪样肉芽肿性炎症反应。脑表面的肉芽肿，特别是脑基底部，为特异性表现。NS的临床表现多样，肉芽肿性炎可累及任何解剖位置，包括脑膜、颅神经、脑实质、脊髓和周围神经，而表现出不同的症状。临床医师不应该将任一新发神经系统症状归因于NS,而应该评估其它病因的可能性。当脑实质受累时，肉芽肿和炎症反应倾向分布于血管周围。少数情况下，NS可表现为脑实质或硬脑膜的瘤样占位，易被误诊为肿瘤。白MR及节段6-10个节段,平均为8.轴位落灶位于守S中央或背部中央部2例头MRl正常I2例软脑膜强化.3例显示皮质下、瞬戚体及脑干多发白质病变育Ia受累4个阶段：软守侵强化.梭型增租.局部或弥漫胃内情变.约14%的NS患者中出现脊髓损害。多呈亚急性或慢性病程，中枢神经系统结节病临床表现通常出现在诊断后2年，与脑结节病不同，脊髓结节病临床表现出现更晚，发病年龄更大，可引起蛛网膜炎、马尾神经功能障碍、硬膜内和硬膜外病变、髓内和髓外病变。临床表现包括腰痛、腿痛、无力、感觉减退或缺失、截瘫、大小便障碍等。脊髓MRl对脊髓损害的诊断具有较高价值。脊髓髓内病灶常常累及不连续的多个（常常大于3）节段，病灶不均匀分布。此外，半数以上的髓内病灶都伴有脊膜的强化。少数合并颅内病灶。急性的髓内病灶可表现为局灶性脊髓肿胀，而慢性病灶则可以导致脊髓萎缩。50-70%的NS患者可见脑脊液非特异性炎症性改变。伴有软脑膜强化的患者最容易出现脑脊液异常。血清ACE升高可见于结节病，连续的血清ACE水平被作为结节病疾病进展的标志，少部分患者还可出现高钙血症、血沉增快。脑脊液ACE识别NS的特异性高（94%-95%）,但不敏感（24%-55%）。类似于血清ACE,脑脊液ACE水平正常不能排除结节病的诊断，然而，脑脊液ACE升高提示应进一步评估NS的可能性。肺部为结节病最常见的受累部位，只要怀疑结节病，不管是否考虑肺部受累，都应该完善肺部CT平扫，因为有部分患者在肺部影像有异常时仍无临床症状。在90%的肺部结节病患者中，可以发现影像学异常。对称性的肺门淋巴结肿大为肺部结节病的特异性表现，纵隔淋巴结肿大也很常见。b.在结节病的诊断中，考虑到症状的变异性是很重要的。Zajicek等人提出了神经结节病的诊断标准，并将诊断分为可能、很可能和明确的神经结节病。部位的组织学活检是诊断结节病的金标准。结节病的特征性病变是非干酪样上皮样细胞肉芽肿。上皮样细胞肉芽肿是由高度活化的单核吞噬细胞（上皮样细胞和巨核细胞）和淋巴细胞组成。巨噬细胞的胞浆中可见包涵体，包含星形小体和绍曼小体。CNS和PNS神经结节病的诊断标准可能的神经结节病：1 .临床表现和检查评估均提示神经结节病，定义为临床症状和MRI、脑脊液和/或EMG/NCS结果符合典型的肉芽肿性炎，且严格排除其它疾病。2 .未经病理证实存在肉芽肿性病变。很可能的神经结节病：1 .临床表现和检查评估均提示神经结节病，定义为临床症状和MRI、脑脊液和/或EMG/NCS结果符合典型的肉芽肿性炎，且严格排除其它疾病。2 .经病理证实的符合结节病的非神经系统肉芽肿性病变。确诊的神经结节病：1 .临床表现和检查评估均提示神经结节病，定义为临床症状和MRI、脑脊液和/或EMG/NCS结果符合典型的肉芽肿性炎，且严格排除其它疾病。2 .神经系统病理结果符合神经结节病。A型：存在明显的神经系统外结节病。B型：无神经系统外结节病依据（孤立性CNS结节病）。目前尚无治愈结节病的方法，治疗仅仅是改变肉芽肿过程及其临床预后。NS的治疗主要是基于临床经验，缺乏大型的前瞻性多中心研究。当前的治疗手段包括药物治疗、放射治疗和手术治疗，以药物治疗为主要手段。免疫抑制治疗已成为神经结节病的主要治疗手段，其中皮质类固醇为神经结节病的一线治疗药物。然而，并非所有患者都会对皮质类固醇治疗产生反应。对于耐药或有禁忌证的患者，可以考虑替代治疗，包括甲氨蝶吟、霉酚酸酯、硫噗喋吟、环抱素、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、己酮可可碱、羟氯嗤、沙利度胺、英夫利昔单抗和阿达木单抗。神经结节病的典型表现及对治疗的应答SarcoidMyelitis结节病脊髓炎神经结节病的诊断和治疗都很有难度。为了评估疾病表现、预后因素和治疗效果，研究者对1995-2021年的97例结节病脊髓炎患者进行了多中心回顾性研究，中位随访时间为7.8年。患者平均年龄为43岁。65%表现为慢性（2个月），10%表现为急性（W周）。91%有感觉症状，62%有运动症状，62%有括约肌症状。71%的患者丧失自主能力。12%的患者有孤立性中枢神经系统（CNS）结节病，无神经外受累。47%的患者有血清血管紧张素转换酶（ACE）水平升高，97%有脑脊液异常。MRI显示38%的患者有纵向延伸的脊髓炎，轨增强MRI显示74%有纵向延伸的脊髓炎。与基线功能较差相关的因素包括年龄小于30岁、运动障碍、括约肌功能障碍和延伸的脊髓炎。49%的患者接受治疗后出现疾病复发。55%的患者接受了氨甲蝶吟治疗，但其中39%因不耐受、疾病恶化或疾病稳定而停药。29%的患者开始接受麦考酚酯治疗，其中70%停药。18%的患者开始接受硫噗喋吟治疗，其中65%停药。28%的患者开始接受TNF-a拮抗剂治疗（2009年上市），其中18%停药。与单独使用皮质类固醇相比，使用TNF-拮抗剂后，复发率或进展率均较低。在三种口服疗法中，氨甲蝶吟治疗后的复发率似乎最低。评论神经结节病很难诊断。一些患者无中枢神经系统以外的疾病表现，ACE水平既不具有灵敏度，也不具有特异性，脑脊液不具有特异性，MRI检查后需要与多种疾病相鉴别。根据此项回顾性分析,我们很难就疾病的治疗得出明确结论,但是为患者开出硫哇喋吟和麦考酚酯似乎并不可取，因为他们的停药率很高。早期数据提示，TNF-a拮抗剂有效，并且停药率相对低。已上市的情况下，TNF-拮抗剂是中枢神经系统结节病的首选治疗方法。