3.21单磷酸阿糖腺苷治疗婴幼儿轮状病毒肠炎临床疗效观察.docx

3.21单磷酸阿糖腺昔治疗婴幼儿轮状病毒肠炎临床疗效视察3.21单磷酸阿糖腺昔治疗婴幼儿轮状病毒肠炎临床疗效视察(1)单磷酸阿糖腺甘治疗婴幼儿轮状病毒肠炎临床疗效视察摘要探讨目的：轮状病毒为双链RNA病毒，是世界范围内婴幼儿重症肠炎的主要病因，平均每年大约有200万儿童因轮状病毒感染住院、有44余万的儿童死于轮状病毒感染。1999年，唯一被批准上市的四价恒河猴轮状病毒疫苗因服用后肠套叠的发生率增高而被迫退出市场，阻碍了该病的预防。迫切须要主动有效的治疗方法以降低死亡率。既往认为轮状病毒感染仅局限于胃肠道，死亡缘由是脱水和酸中毒，因此治疗措施主要为静脉和口服补液，不主见用抗轮状病毒药物。但最近探讨发觉轮状病毒可逃逸出胃肠道，通过血液循环到达全身组织器官，导致胃肠外感染;并在一些轮状病毒死亡患儿的胃肠外组织包括脑脊液、肝、肾等组织中检测到了轮状病毒抗原，推想病毒血症可能是导致死亡的另一重要缘由；此外，重症轮状病毒肠炎患儿在症状消逝后仍能长时间排毒，是重要的传染源;这些事实提示特异性抗轮状病毒治疗的必要性。但目前尚无有效的抗轮状病毒的药物。单磷酸阿糖腺昔韦是具有广谱抗病毒活性的核昔类化合物，可高效抑制DNA病毒，治疗婴儿巨细胞病毒相关性疾病有特异疗效、平安性高，对部分RNA病毒有抑制作用，而对轮状病毒的作用尚不清晰。有报道单磷酸阿糖腺昔治疗轮状病毒肠炎可提高治愈率、缩短病程。本探讨通过随机比照试验及大便轮状病毒排泌状况的动态视察以进一步证明单磷酸阿糖腺昔对轮状病毒的抑制作用。探讨方法：依据探讨要求，设立轮状病毒肠炎患儿HO例，病例来源于2014年9月2015年3月我院儿科门诊及病房病人。1 .对象和分组：选择年龄在6月2岁，病程2天以内、具有典型症状、大便轮状病毒抗原阳性的患儿共110例作为探讨对象，按入院先后依次随机分为治疗组和比照组。治疗组予单磷酸阿糖腺昔针剂5-10mgkg.d,加入1/2张葡萄糖盐溶液100rnl中静滴，维持1小时以上，一日一次，连用3天;比照组不用任何抗病毒药物，两组其他治疗措施相同。试验结束后，未完成相关检查或治疗、视察期间再次发生腹泻者被剔除。2 .方法：治疗前用E1.ISA方法检测大便轮状病毒抗原，并行大便细菌培育、电解质、血气分析、肿瘤坏死因子(TNF)等检测。对治疗前后的症状进行评分，记录全部症状持续的时间。治疗3天后复测TNF及大便轮状病毒抗原，轮状病毒阳性者出院后由患儿家长每天留取大便于清洁的玻璃瓶中，编号密封保存，3-5天集中检测一次，直至转为阴性。用SPSSll.O进行统计分析，依据状况选用t检验和卡方检验,对影响大便排毒的因素用1.ogistic多元回来分析。探讨结果：剔除20例，最中进入分析的病例110例，其中治疗组52例，比照组58例。治疗前两组一般资料包括体重、年龄、病程及症状评分、脱水程度、主要的试验室检查等经统计学处理差异无显著性(pgt;0.05),两组具有可比性。1 .疗效比较：总有效率治疗组和比照组分别为88.1%和83.1%,差异无显著性(pgt;0.05)02 .治疗后两组症状评分：治疗组和比照组分别为2.151.21分和2.291.38分,差异无显著性(pgt;0.05)o3 .主要症状持续时间比较：治疗组发热、呕吐、腹泻持续时间分别为13.765.43h、13.905.76h、4.381.95d;比照组分别为17.017.39h、14.687.18h>4.972.13d,差异均无显著性(Pgt;0.05)°4 .TNF的比较:治疗前两组分别为3.360.97ngml和3.131.22ngml,差异无显著性；治疗3天后，治疗组为2.341.17ngml,与比照组3.080.89ngml相比差异显著(P<0.05)。5 .大便排毒状况：治疗前2组患儿细胞因子均上升，其差异无统计学意义；治疗后治疗组细胞因子IFN-较比照组上升，TNF-均较比照组明显降低，均有显著性差异。治疗3天后大便轮状病毒抗原转阴率治疗组和比照组分别为33.1%和14.3%,差异显著(pit;0.05),平均排毒时间分别为12天和19天，治疗组排毒时间平均缩短7天。6 .大便排毒的影响因素分析：以治疗后一周时大便轮状病毒转阴状况为准，将治疗方案、体重、病程、年龄、治疗前症状评分作为逐步回来的变量，最终只有治疗方案引进模型，多元回来分析表明单磷酸阿糖腺昔是影响排毒的主要因素。7 .胃肠外合并症及转归：合并症包括下呼吸道感染、心肌炎、高热惊厥等，治疗组1例，比照组9例，治疗组胃肠外合并症发生率低于比照组(pit;0.05)o两组均无死亡病例，比照组有2例呈迁延性腹泻。8 .不良反应：治疗组未见皮疹等不良反应，治疗后白细胞和血小板无明显改变。探讨结论：1.单磷酸阿糖腺昔可显著缩短大便排毒时间，对轮状病毒的复制有肯定抑制作用；2.单磷酸阿糖腺甘不能有效改善轮状病毒肠炎急性期症状及提高疗效;3.单磷酸阿糖腺昔在肯定程度上削减了胃肠外合并症及迁延性腹泻的发生：4.单磷酸阿糖腺昔短程给药治疗婴幼儿轮状病毒肠炎是平安的;5.TNF在婴幼儿轮状病毒肠炎的发生中有肯定作用。对重症轮状病毒肠炎患儿早期赐予单磷酸阿糖腺甘干预治疗，可在肯定程度上缩短肠道排毒时间，削减传染源、胃肠外合并症及迁延性腹泻的发生。关键词：单磷酸阿糖腺昔；婴幼儿；轮状病毒肠炎；临床疗效AbstractResearchpurposes:RotavirusisadoublestrandedRNAvirus,isthemaincauseoftheworldininfantswithsevereenteritis,anannualaverageofabout200millionchildrenwithrotavirusinfectionhospitalized,morethan44millionchildrendieofrotavirusinfection.In1999,theonlyapprovedtetravalentrhesusrotavirusvaccineduetothetakingofintestinalintussusceptionincreasedtheincidenceofandforcedtowithdrawfromthemarket,hinderingthepreventionofthedisease.Anurgentneedforactiveandeffectivetreatmenttoreducemortality.Inthepast,itwasbelievedthatrotavirusinfectionwasconfinedtothegastrointestinaltract.Thecauseofdeathwasdehydrationandacidosis.Therefore,thetreatmentmeasureswereintravenousandoralfluidinfusion.However,recentstudieshavefoundthatrotaviruscanescapethegastrointestinaltract,throughthebloodcirculationreachesalltissuesandorgans,leadingtogastrointestinalinfection;andinsomedieofrotavirusinchildrenwithgastrointestinaltissuesincludingcerebrospinalfluid(CSF),liver,kidneyandothertissuesdetectedrotavirusantigenandpushmeasuredviremiamaybeanotherimportantreasonforthecauseofdeath;inaddition,severerotavirusenteritisinsymptomsdisappearedaftercanstillDetoxforalongtime,isanimportantsourceofinfection;thesefactssuggestthatspecificantirotavirustreatmentisnecessary.Butthereisnoeffectivedrugagainstrotavirus.Weiofvidarabinemonophosphateisabroad-spectrumantiviralactivityofnucleosidecompounds,caneffectivelyinhibitviralDNAandinthetreatmentofinfantilecytomegalovirusrelateddiseaseshasspecificcurativeeffect,highsafety,onthepartoftheRNAvirusisinhibited,andtheroleofrotavirusremainsunclear.Itisreportedthatthetreatmentofrotavirusenteritiscanincreasethecurerateandshortenthecourseofdisease.Inthisstudy,arandomizedcontrolledtrialwasusedtoinvestigatetheeffectofadenosinephosphateontheinhibitionofrotavirus.Methods:110casesofchildrenwithrotavirusenteritisweresetupaccordingtotheresearchrequirements.ThecaseswerefromMarch2015toSeptember2014.1.Objectsandgrouping:chooseagein6monthsto2yearsold,durationof2daysorless,withtypicalsymptoms,stoolrotavirusantigenpositivepatientswithatotalof110casesastheresearchobject,accordingtothesequenceofadmissionwererandomlydividedintothetreatmentgroupandthecontrolgroup.Treatmentgroupreceivedsinglevidarabinephosphateinjection5-10mgkg.d.Add1/2pieceofdextroseinsalinesolution100mlinfusionandmaintainformorethan1hour,onceaday,QDfor3days;thecontrolgroupwithoutanyantiviraldrugs,othertherapiesofthetwogroups.Aftertheendofthetest,notcompletedtherelevantexaminationortreatment,observationperiodagaindiarrheawereremoved.2methods:beforetreatment,E1.ISAmethodwasusedtodetectstoolrotavirusantigen,andthebacteriaculture,electrolyte,bloodgasanalysis,tumornecrosisfactor(TNF)weredetected.Beforeandafterthetreatmentofsymptomsofscoring,recordallthedurationofsymptoms.Threedaysafterthetreatment,theretestTNFandstoolrotavirusantigen,therotaviruspositiveafterdischargebytheparentsofthechildreneverydaystaytakestoolincleanglassbottles,numberedsealedpreservation,3-5daysofcentralizeddetection,untilturnnegative.UsingSPSSll.0forstatisticalanalysis,accordingtothesituationoftheuseofttestandchisquaretest,theimpactofstooldetoxificationfactorswith1.ogisticmultivariateregressionanalysis.Results:20caseswereexcluded,andHOcaseswereanalyzed,including52casesinthetreatmentgroupand58casesinthecontrolgroup.Beforetreatment,twogroupsofgeneralinformationincludingbodyweight,age,courseofdiseaseandsymptomscore,degreeofdehydration,themainlaboratorytestsshowednosignificantdifference(pgt;0.05),thetwogroupswerecomparable.1Comparisonofcurativeeffect:thetotaleffectiverateoftreatmentgroupandcontrolgroupwere88.1%and83.1%,respectively,therewasnosignificantdifference(pgt;0.05).Twoaftertreatment,thesymptomscoresof2groups:thetreatmentgroupandthecontrolgroupwere2.15+1.21and2.29+1.38respectively,thedifferencewasnotsignificant(pgt;0.05).3.Themainsymptomduration:treatmentgroup,fever,vomiting,diarrheadurationwere1.376÷5.43h,13.90+5.76h,4.381.95d;controlgrouprespectively17.Ol+7.39h,14.68+7.18h4.97+2.13d,thedifferenceswerenosignificant(Pgt;0.05).4.TNFcomparison:thetwogroupsbeforetreatmentwere3.36+0.97ngmland3.13+1.22ngml,thedifferencewasnotsignificant;after3daystreatment,thetreatmentgroupwas2.34+1.17ngml,andthecontrolgroupwassignificantlydifferent(PIt;0.05)comparedwiththecontrolgroupof3.08+0.89ngml.5.Detoxificationstool:treatmentgroupwithcytokineswereincreased,thedifferencewithoutstatisticalsignificance;aftertreatment,thetreatmentgroupofcytokineIFN-increasedcomparedwiththecontrolgroup,TNFalphaweresignificantlydecreasedascomparedwiththecontrolgroup.thereweresignificantdifferences.Treatmentafter3daysoffecalwheelshapedvirusantigennegativerateinthetreatmentgroupandthecontrolgroupwas33.1%and14.3%,respectively.Significantdifference(PIt;0.05)andaveragedrainagetimewere12and19days,thetreatmentgroupdetoxificationshortentheaveragetimeof7days.6.Boweldetoxificationofinfluencingfactorsanalysis:oneweekaftertreatmentstoolrotavirusnegativeforandtreatmentscheme,weight,age,courseofdisease,treatment,thescoreofsymptomsasstepwiseregressionvariables,finallyonlythetreatmentprogramistheintroductionofmodel,multipleregressionanalysistableMingsinglevidarabinephosphateisthemainfactorsaffectthedetoxification.7gastrointestinalcomplicationsandoutcome:thecomplicationsincludedlowerrespiratorytractinfection,myocarditis,febrileseizures,1casesinthetreatmentgroup,9casesinthecontrolgroup,theincidenceofgastrointestinalcomplicationsinthetreatmentgroupwaslowerthanthatofthecontrolgroup(pit;0.05).Therewerenodeathsinthetwogroups,and2casesinthecontrolgroupwereinpersistentdiarrhea.8adversereactions:inthetreatmentgroup,therewasnoadversereactionssuchasrash,andtherewasnosignificantchangeinthewhitebloodcellsandplateletsaftertreatment.Researchconclusions:1.Singlevidarabinephosphatecansignificantlyshortentheboweldetoxificationtimeandtherotavirusreplicationisinhibited;2.Thesinglevidarabinephosphatecannoteffectivelyimprovethesymptomsofrotavirusenteritisintheacuteperiodandimprovethecurativeeffect;3singlevidarabinephosphateinacertainextentreducedgastrointestinalcomplicationsandmovepersistentdiarrheaoccurred:4.Singlevidarabinephosphateshort-rangeadministrationinthetreatmentofinfantilewheelshapedvirusenteritisissafe;5.TNFininfantswithrotavirusenteritishavearole.Intheearlystageofsevererotavirusenteritisinchildrentreatedwithsinglephosphate,canshortenthetimeofintestinaldetoxificationtoacertainextent,reducetheincidenceofinfectiousdiseases,gastrointestinalcomplicationsanddiarrhea.Keywords:adeninearabinosidemonophosphate;Infant;Rotavirusenteritis;clinicaleffect引言轮状病毒(rotavirusRV)是世界范围内婴幼儿重症肠炎的主要病因。最新流行病学调查表明，平均每年大约有200万儿童因RV感染住院，有44余万的儿童死于RV感染。1999年，唯一被批准在美国上市的四价恒河猴轮状病毒疫苗因服用第一剂或其次剂后肠套叠的发生率增高而被迫退出市场，目前尚无有效的预防1措施。因此，寻求特异的治疗方法仍有着重要意义。由于水样泻和呕吐是婴幼儿轮状病毒肠炎的主要临床表现，由此导致的脱水和酸中毒是死亡的主要缘由，目前公认的口服或静脉补液疗法在肯定程度上降低了死亡率，但并不能有效减轻症状和抑制病毒的复制。是否赐予特异的抗病毒治疗始终存有争议，多数学者认为该病属于自限性疾病，无需抗病毒治疗2。但最近一些探讨表明，重症感染时，RV可逃逸出胃肠道，通过血液循环到达全身组织器官，导致胃肠外多脏器炎症或损伤;在一些RV死亡患儿的胃肠外组织如脑脊液、肝、肾等组织中检测到了RV抗原，推想除了脱水和酸中毒外，病毒血症可能是导致死亡的另一缘由3o此外，重症RV感染的患儿在症状消逝后仍能长时间排毒，是重要的传染源。这些事实表明特异性抗RV治疗是必要的。而目前尚无牢靠的抗RV药物。单磷酸阿糖腺甘是新合成的具有广谱抗病毒活性的核昔类化合物，治疗婴儿巨细胞病毒相关性疾病有特异疗效、平安性高。单磷酸阿糖腺昔对部分RNA病毒有抑制作用，对双链RNA病毒一轮状病毒的作用尚不清晰。国内有报道用单磷酸阿糖腺甘治疗小儿轮状病毒肠炎可有效改善症状和提高治愈率4。本探讨采纳严格随机比照试验，在病程早期赐予单磷酸阿糖腺甘治疗，并首次对治疗后大便RV排泌状况进行动态视察，以进一步证明单磷酸阿糖腺昔对轮状病毒的抑制作用。轮状病毒(ROtVaiUrs,RV)是世界范围内儿童严峻胃肠炎的最主要病原，无论发展中国家或发达国家，几乎全部的儿童都会在5岁之内感染RV,每年导致约11,100万例的儿童胃肠炎病例，82%的死亡病例集中在最贫困的国家，在发达国家，RV感染尽管很少导致死亡，却是儿童胃肠炎住院的最主要病原，造成了极大的医疗和社会负担5。本探讨通过视察单磷酸阿糖腺甘在轮状病毒肠炎临床疗效中的作用，探讨新型抗病毒药物治疗RV的可行性，从而为探究治疗轮状病毒肠炎供应临床阅历；为相关抗病毒药物的研发供应临床基础。1.材料及方法1.1临床资料2014年9月-2015年3月间郑州市儿童医院消化内科住院患儿，来自市区或近郊。病例符合以下条件：（1）年龄6个月-2岁，性别不限，具备轮状病毒肠炎典型的临床表现；（2）急性起病，病程在2天以内；（3）入院前未用过任何抗病毒药物；（4）大便轮状病毒E1.ISA快速一步法检测证明为RV感染；（5）养分状态正常，既往无慢性腹泻病史。病情程度参照全国腹泻病防治学术研讨会，制定的标准分为轻症、中症和重症。无脱水和中毒症状者为轻症，有轻度脱水和/或中毒者为中症，重度脱水或有明显中毒症状者为重症6。入选病例共110例，均为中重症患儿。剔除标准：（1）未完成相关检查项目或疗程的患儿，（2）视察期间再次发生腹泻者。最终有效病例110例，参与分析的病例治疗组52例、比照组58例。治疗组中症48例，重症4例；比照组中症56例，重症2例。1.2诊断标准参照第七版诸福棠好用儿科学中轮状病毒肠炎的诊断标准：大便水样，或如蛋花汤样，泻下急迫，每日数次或数十次，色黄量较多，气味秽臭不显，或有少量粘液，腹痛时作，食欲不振，或伴呕恶，神疲乏力，发热烦渴，小便短黄，舌质淡红，苔薄腻或黄腻，脉滑数7。婴幼儿轮状病毒肠炎的症状、体征分级量化标准介绍如下：1. 3治疗方法试验分组：取随机数字表中第6-10行的数字，规定逢奇数归为治疗组即单磷酸阿糖腺首组，偶数归为比照组，按入院先后依次随机安排。比照组：采纳常规治疗包括常规补液，订正酸中毒及电解质紊乱，订正脱水、退热、调整肠道微生态药等治疗。治疗组：在比照组基础上加用注射用阿糖腺昔5-10mg（kg日），静滴，滴注时间1小时以上，1次/日，疗程5天。对大便次数、性状、呕吐、发热等状况每天进行病情评估1次;治疗前及治疗后5天查血清及大便细胞因子IFN-、TNF-o治疗组予单磷酸阿糖腺昔510mgkgd,加入1/2张葡萄糖盐溶液100mI中静滴，维持1小时以上，一日一次，连用3天;比照组不用任何抗病毒药物。两组其他治疗措施包括口服思密达、补液、纠酸、合理饮食等相同。治疗3天无效的患儿不再用单磷酸阿糖腺甘，主要采纳支持治疗和饮食指导、中药止泻等综合措施，避开应用其他抗病毒药物。1.4 视察指标治疗前大便轮状病毒抗原、电解质、血气分析、肿瘤坏死因子(TNF)、血常规、大便培育、心电图等。记录入院时和治疗后全部症状，包括持续的时间和程度，直至全部症状消逝。治疗期间，亲密视察患儿脱水订正状况，每日2次监测体温改变，并记录患儿大便的次数、性状和便量。依据中国腹泻病诊断治疗方案制定的标准，治疗72内，大便次数和性状复原正常，全身症状消逝者为显效大便次数、性状及全身症状明显改善者为有效大便次数、性状及全身症状均无好转甚至恶化为无效。视察用单磷酸阿糖腺甘后的不良反应，疗程结束后复查血常规，视察白细胞和血小板的改变。视察全部患儿大便轮状病毒转阴的时间。于治疗后第3天复测大便RV,阳性者此后每天收集大便检测，直至转为阴性。视察时间最长达一个月9K1.5 症状评分为更好地反应病情，参考王卓英的方法分别对治疗前和治疗3天后患儿的状况评分(表3),最高分13分。1.6 试验材料、标本收集和操作方法1）试验材料和仪器:轮状病毒E1.ISARV-Ag一步法试剂盒，美国TPI公司产品，敏感性95%,特异性98%;碘-肿瘤坏死因子放射免疫分析药盒，北京北免东雅生物技术探讨所供应，灵敏度：It;0.3ngml,精密度:批内变异系数lt；5%,批间变异系数西安262-2008PS自动-计数器，用于肿瘤坏死因子的测定；运用仪器为丹麦AB1.50全自动血气分析仪，美国MEDICA公司的钠/钾/钙/PH自动分析仪。2）标本收集大便样本收集：治疗前用清洁塑料杯收集粪便，分别进行大便RV检测和大便培育。并取得家长协作，于治疗后每天收集