氨茶碱 二羟丙茶碱 多索茶碱用药区别探讨.docx

茶碱类药物主要用于治疗慢性阻塞性肺疾病和哮喘。临床常用的茶碱类药物包括氨茶碱、二羟丙茶碱、多索茶碱以及含有氨茶碱的复方制剂复方甲氧那明。这几种药物的异同是什么？临床上如何选择？今天我们从药理作用、临床选择、不良反应、相互作用、溶媒选择等角度整理出这份茶碱用药手册。Ol药理作用有区别药理作用是临床应用的基础，掌握氨茶碱、多索茶碱和二羟丙茶碱药理作用的区别，有助于临床选择药物。先简单带您回顾一下：氨茶碱：氨茶碱是茶碱与乙二胺的复盐，含茶碱77%-83%,药理作用来自茶碱，乙二胺增加茶碱的水溶性。主要通过抑制磷酸二酯酶，减慢环磷酸腺昔（CAMP）水解速度，升高细胞内CAMP含量，也能影响内源性肾上腺素与去甲肾上腺素的释放，来调节支气管扩张，同时还能对抗腺喋吟等对呼吸道的收缩作用。氨茶碱能增加心排出量，扩张输出和输入肾小动脉，增加肾小球滤过率和肾血流量，抑制远端肾小管重吸收钠、氯离子。本品在体内主要通过代谢为茶碱发挥作用，大量吸烟者的半衰期较短，为4-5个小时。代谢：茶碱主要由肝脏CYPlA2代谢，同时也由CYP3A4、CYP2E1代谢。对这些代谢酶有抑制或诱导作用的药物都可能影响茶碱清除率，导致其血药浓度升高或降低。适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿等疾病，以缓解喘息症状；治疗急性心功能不全和心源性哮喘。二羟丙茶碱：本药是茶碱的N-7位上接二羟丙基而成，体内不代谢为茶碱，代谢为茶碱的衍生物，大部分以原形随尿液排出；用于支气管哮喘、喘息型支气管炎，特别适合伴有心动过速的哮喘患者，还可用于心源性肺水肿引起的喘息。多索茶碱：多索茶碱是甲基黄喋吟衍生物，是一种支气管扩张剂，直接作用于支气管，通过抑制平滑肌细胞内的磷酸二酯酶，发挥松弛支气管平滑肌、抑制哮喘的作用。多索茶碱的松弛支气管平滑肌痉挛的作用，是氨茶碱的10-15倍，并具有茶碱所没有的镇咳作用，腺背受体阻断作用仅为茶碱的1/10。适用于支气管哮喘、喘息型慢性支气管炎及其他支气管痉挛引起的呼吸困难。02临床应用怎么选？支气管扩张作用怎么选？二羟丙茶碱和为氨茶碱扩张作用差不多。Franzone等发现多索茶碱在抑制腺昔诱导的气管平滑肌松弛和腺背诱导的离体豚鼠心房的负性肌力作用方面的半数效应浓度（E氏）值分别比氨茶碱高15倍和10倍，且20mgkgVI服多索茶碱具有轻微的利尿作用，但不增加钠排泄。强心作用怎么选？氨茶碱能增强心脏收缩力，可诱发致命的心律失常。多索茶碱的心脏兴奋作用约为氨茶碱的1/10,二羟丙茶碱约为氨茶碱的1/20-1/10。二羟丙茶碱（喘定）通常不用于哮喘急性严重发作，比较适用于伴心动过速、不耐受氨茶碱的哮喘患者。抗炎及免疫调节作用怎么选？茶碱在血药浓度较低（5J0mg1.）时即具有明显的抗炎和免疫调节作用。有研究认为，多索茶碱的抗炎作用弱于茶碱。因此，小剂量的茶碱缓释片在慢性哮喘的长期控制中应用更为广泛。03不良反应有哪些？茶碱的毒性常出现在血清浓度为15-20gml,特别是在治疗开始，早期多见的不良反应有恶心、呕吐、易激动、失眠等。当血清浓度超过2Ogml时，可出现心动过速、心律失常。血清中茶碱超过40gml,可发生发热、失水、惊厥等症状，严重的甚至呼吸、心跳停止致死。为防止可能出现药物过量，对于老年人或者肝肾功能不全患者，应注意茶碱血药浓度监测。多索茶碱的代谢物仅有少量茶碱，腺背受体阻断作用仅为茶碱的1/10,与茶碱相比，较少引起中枢、胃肠道及心血管等肺外系统的不良反应。二羟丙茶碱的不良反应:在剂量过大时，患者会出现类似茶碱的不良反应,如恶心、呕吐、易激动、失眠、心动过速、心律失常等。04这些药物相互作用得注意！多索茶碱主要在肝脏代谢，其代谢产物主要为羟乙基茶碱和极少量的茶碱。大环内酯类（如红霉素）对多索茶碱代谢影响不明显。与氟哇酮类药物（如伊诺沙星、环丙沙星）合用，宜减量。吸烟者，多索茶碱代谢速度加快。多索茶碱不得与其它黄喋吟药物同时使用；与麻黄素或其它肾上腺素类药物同时使用需要慎用。注射用多索茶碱与多种药物存在配伍禁忌，包括头狗哌酮钠舒巴坦钠、阿洛西林钠、美洛西林钠、美罗培南、痰热清、炎琥宁、氨溟索、吠塞米、多烯磷脂酰胆碱。氨茶碱主要通过肝脏CYPIA2代谢，药物相互作用较多。（1）可使茶碱血药浓度升高的药物：地尔硫卓、维拉帕米、西咪替丁、美西律、大环内酯抗菌药物（如红霉素、罗红霉素、克拉霉素）、氟喳诺酮类（如依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星）、克林霉素、林可霉素等。（2）可使茶碱血药浓度降低的药物：肝药酶诱导剂（如苯巴比妥、苯妥英、利福平等）。（3）茶碱与咖琲因或其他黄喋吟类药并用，可增加其作用和毒性。（4）茶碱与锂盐合用，可使锂的肾排泄增加，降低锂盐药效。二羟丙茶碱在体内不经过肝脏代谢，血药浓度受肝功能和肝药酶的影响不大，受吸烟的影响不大，与锂盐和其他黄噂吟类药物合用可增加其作用和毒性。与磷霉素钠、氧氟沙星、利巴韦林、法莫替丁、甲硝嗖葡萄糖注射液、氨澳索存在配伍禁忌。05注射剂溶媒选择很关键！氨茶碱说明书推荐静脉滴注,溶媒选择为5%-10%葡萄糖;静脉注射使用50%的葡萄糖溶液。多索茶碱可选用5%葡萄糖或者生理盐水作为溶媒静脉滴注。二羟丙茶碱可使用5%或10%的溶媒进行静脉滴注。06再认识认识其它含有茶碱制剂：复方甲氧那明复方甲氧那明胶囊为复方制剂，每粒含盐酸甲氧那明12.5mg,那可丁7mg,氨茶碱25mg,马来酸氯苯那敏2mgo甲氧那明抑制支气管痉挛,缓解哮喘发作时的咳嗽；那可丁为外周性止咳药,可抑制咳嗽；氨茶碱可抑制支气管痉挛，同时可抑制支气管黏膜肿胀，缓解哮喘发作时的咳嗽，使痰易咳出；马来酸氯苯那敏有抗组胺作用。本品配伍不仅可减轻咽喉及支气管炎症等引起的咳嗽，还可缓解哮喘发作时的咳嗽，有利于排痰。适用于支气管哮喘和哮喘性支气管炎及其他呼吸系统疾病引起的咳嗽、咳痰、喘息等症状。07总结和拓展氨茶碱虽然平喘作用快，疗效不错，但治疗窗窄，安全范围较小，不同患者体内的药物代谢速度差异性较大,若使用不当可导致严重不良反应，甚至死亡。特别是静注速度不可以快。氨茶碱注射液常规用量是0.25-0.5g/次，0.5-lg天，用药前要充分考虑患者年龄、性别和影响茶碱血浆浓度的药物因素，对于60岁以上的老年人（慢阻肺、心衰等疾病患者多数是这个年龄阶段）、肝肾功能不全、低血压等患者要减量使用，密切观察。茶碱制剂可致心律失常和/或加重原有心律失常；有心脏疾患的应对心率和/或节律的改变均应进行监测。在支气管哮喘基层合理用药指南哮喘的急性发作、缓解期及长期治疗方案中，茶碱不作为首选药物，且推荐的药物为茶碱缓释片。茶碱缓释片能维持12小时的有效浓度，早晚各1次，可有效减少夜间、凌晨的哮喘发作。慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）：在慢阻肺的稳定期治疗中茶碱类的作用是作为替代治疗方案来选择。慢阻肺的急性加重期，茶碱类药物可与02受体激动剂、抗胆碱能药物联合使用，舒张支气管的作用更强。表6慢阻定期K雄治疗药物描狎方案<>&*«次选才童Attsama(<*H)Asaba<«»)IJKMAA.1.BAA.SAMA*SABA答KBtt1.amaAi1.abaIjkmalbaSABA<<)SAMACiIICS+1.ABAA.1.AMA1.AMA¼1.BPDfc-IHSABA<OSAMADttcs÷1.abaAlamaICS加1.AMAAlCS÷1ABIJkMA4CS÷1.AAA¼PDt-4MXA.IAMA<IABAAIJKMAPDEY*，射MTflSABA,<OSM»4ikISAM>1SAB.统修士体41厘NIAMA1长我机“&月1IABA>长或*全体力注射（ICS1<A*tPDH-4,4或二瞥代才食的K*T单独应善逸才童“次逢才童*i丹，H4HMI&M中丹*0*亿Jtd+#寿慢阻肺经常伴有感染，因此会用到大环内酯类、内酰胺类、嗤诺酮类等抗生素，需要警惕其与茶碱类的相互作用。茶碱类药物是甲基黄喋吟衍生物，抑制磷酸二酯酶活性，具有支气管舒张作用，可松弛支气管平滑肌，临床上主要用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎及治疗慢性阻塞性肺疾病。临床常用氨茶碱、多索茶碱、二羟丙茶碱都是茶碱类衍生物。那么它们之间有什么区别？临床中我们该如何选择？主要成分及特点（1）氨茶碱的主要成分为茶碱和乙二胺的复合物，约含茶碱77%83%°乙二胺可增加茶碱的水溶性，并增强其作用1。其药理作用主要来自茶碱，局部刺激大，口服后容易引起胃肠道反应，口服疗效不如静脉注射。（2）多索茶碱是茶碱的N-7位上接1,3-二氧环戊基-2-甲基的衍生物。该药对磷酸二酯酶有显著抑制作用，具有茶碱所没有的镇咳作用。多索茶碱无腺昔受体阻断作用，因此无类似茶碱所致的中枢和胃肠道等肺外系统的不良反应，也不影响心功能。但大剂量给药可引起血压下降。（3）二羟丙茶碱是茶碱的N-7位上接2,3-二羟丙基的衍生物，对呼吸平滑肌有直接松弛作用，作用机制与茶碱相同。口服吸收迅速，在体内代谢为茶碱的衍生物。对胃肠道刺激性较小，口服易耐受。药动学区别氨茶碱、多索茶碱、二羟丙茶碱药动学区别药物名称起效时间min持续时间h半衰期h生物利用度%排泄氨茶碱1030129.0±2.196肾脏多索茶碱3012口服：7.27静脉：1.838598肾脏二羟丙茶碱22.5肾脏注：二羟丙茶碱起效时间、持续时间、生物利用度具体数值无资料。三者适应症的区别氨茶碱、多索茶碱、二羟丙茶碱适应症区别药物名称适应症注意事项氨茶碱用于支气管哮喘、慢性喘息性支气管炎、慢性阻塞性A市疾病等缓解喘息症状；也可用于治疗急性心功能不全和心源性哮喘；还可以治疗胆绞痛。乙二胺或茶碱过敏者；急性心肌梗死伴有血压显著降!氐者；严重心律失常者；活动性消化溃疡者禁用。一次口服最大耐受量05g。静脉滴注过快或浓度过高（血浓度25gm1.）时强烈兴奋心脏，建议稀释后缓慢注射。用药期间应定期监测血药浓度、心率和（或心律）变化。多索茶碱用于支气管哮喘、喘息性支气管炎及其他伴支气管痉挛的肺部疾病叫对本药或黄噤吟彳姓物类药物过敏者、急性心肌梗死者、哺孚阊妇女林田50XrTDo二羟丙茶碱用于支气管哮喘、喘息性支气管炎，尤其用于伴有心动过速的哮喘患者。亦可用于心源性A市水肿引起的喘息。哮喘急性严重发作的患者不宜首选本药，密切监测患者心率和（或心律）变化。针对不同作用的区别（I）支气管扩张作用三种药物支气管扩张作用比较为：多索茶碱氨茶碱二羟丙茶碱。多索茶碱支气管平滑肌松弛作用较氨茶碱强1015倍1,支气管舒张作用优于氨茶碱,治疗哮喘和慢性阻塞性肺气肿，效果是氨茶碱的1O15倍，且多索茶碱的起效迅速，药效持续时间长6。二羟丙茶碱支气管扩张作用约为氨茶碱的l10o（2）强心作用三种药物强心作用比较为：氨茶碱多索茶碱二羟丙茶碱。氨茶碱能增强心肌收缩力，增加心输出量，可诱发致命的心律失常。多索茶碱的心脏兴奋作用约为氨茶碱的1/10,比氨茶碱疗效高，不良反应小，不影响心脏功能。二羟丙茶碱强心作用约为氨茶碱的1/20-1/10,对心脏和神经系统的影响较少，尤适用于伴心动过速的哮喘患者。（3）抗炎及免疫调剂作用茶碱在血药浓度较低（510mg1.）时即具有明显的抗炎和免疫调节作用，有研究认为：多索茶碱的抗炎作用弱于茶碱。因此，小剂量的茶碱缓释片在慢性哮喘的长期控制中应用更为广泛。（4）利尿作用氨茶碱可增加肾血流量及肾小球滤过率，减少肾小管对Na+、水的重吸收而产生轻微利尿作用。多索茶碱和二羟丙茶碱无利尿作用，据文献报道，服用多索茶碱片出现排尿困难和急性尿潴留的不良反应。不良反应的区别（1）氨茶碱主要成分为茶碱，茶碱的安全范围较窄，不良反应发生率与血药浓度密切相关，血药浓度超过治疗（20ugm1.）时易发生不良反应。早期常见的不良反应为胃肠道不适、焦虑等；当血清浓度超过20ugm1.,可出现心动过速、心律失常；当血清浓度超过40ugm1.,绝对中毒，出现中枢神经系统症状、脱水、心律失常、发热、惊厥；当血清浓度超过60ugm1.,昏迷乃至死亡Rh因此氨茶碱的胃肠道反应、中枢神经系统及兴奋心脏的不良反应较多，比多索茶碱、二羟丙茶碱的不良反应多。（2）多索茶碱代谢产物有极少量的茶碱，为非腺甘受体拮抗剂，无类似茶碱所致的中枢和胃肠道等肺外系统不良反应，也不影响心功能，因此与氨茶碱相比，胃肠道、中枢等不良反应较少。（3）二羟丙茶碱对胃肠道刺激较小，兴奋心脏的作用仅为氨茶碱的1/20-1/10,大剂量时，患者会出现类似茶碱的不良反应，如恶心、呕吐、易激动、失眠、心动过速、心律失常等。三者与其他药物的相互作用（1）氨茶碱：主要通过肝药酶CYPlA2代谢，除阿奇霉素、莫西沙星外，大环内酯类和氟噬诺酮类对氨茶碱的影响较大，可降低氨茶碱的清除率，导致血药浓度升高，因此联合使用时应减量使用。苯巴比妥、利福平、西咪替丁、雷尼替丁等刺激氨茶碱在肝中代谢，使其清除率增加，合用时应调整剂量；吸烟者，茶碱的代谢速度明显加快，吸烟和戒烟都需调整剂量。咖啡因可增加氨茶碱作用和毒性，因此服药期间，不得喝含咖啡因的饮料。（2）多索茶碱：主要在肝脏代谢，在体内代谢为极少量茶碱，大环内酯类对多索茶碱代谢影响不明显。与氟嗤诺酮类药物如伊诺沙星、环丙沙星合用，需减量。吸烟者，多索茶碱代谢速度加快。（3）二羟丙茶碱：主要以原形随尿排出，不经过肝脏代谢，在体内不会转化为茶碱。克林霉素、大环内酯类及瞳诺酮类抗菌药物降低其清除率，升高其血药浓度，甚至出现毒性反应；与拟交感胺类支气管扩张药合用有协调作用；咖啡因、西咪替丁也会增强其作用和毒性。注射剂溶媒的区别常见茶碱类药物溶媒选择氨茶碱注射液多索茶碱注射液二羟两SBaM液静脉滴注5%10%葡萄糖注W液稀释后缓慢滴注5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液100m1.稀释后缓慢滴注5%或10%葡萄糖涉寸液稀释静脉注射50%葡萄糖注射液稀释至2040m1.;注射时间不得短于10分钟。25%葡萄糖注射液稀释至40m1.;注射时间不得短于20分钟。（1）二羟丙茶碱为什么不用盐水做溶媒？根据中华人民共和国药典的规定，葡萄糖注射液PH为3.26.5,而0.9%氯化钠注射液的PH为4.57.0,二羟丙茶碱的PH值近中性，碱性过大，人体不易耐受，因此用葡萄糖做溶媒可以起到中和缓冲作用，可减少刺激和静脉炎的发生。（2）氨茶碱为什么不能用盐水做溶媒？血液PH为7.357.45,输注药物的PH应在59之间为宜。药物pHV4.1静脉内膜可出现严重的组织学改变，pH>8或pHV6,易导致静脉炎的发生。几种溶媒溶解氨茶碱后得到溶液PH相近，其中葡萄糖做溶媒相对PH略低，这可能是说明书中记录葡萄糖为氨茶碱溶媒的原因。血液的渗透压在250310m0smkg,氨茶碱注射液（25mgm1.）的渗透压为17OmoSmkg,250mg氨茶碱注射液用5%葡萄糖注射液50m1.稀释后的渗透压为30OmOSmkg,而用0.9%氯化钠注射液稀释后的渗透压为327mOsmkg0用糖水稀释渗透压略低，对静脉刺激略小。生理盐水中可能含有杂质，而氨茶碱成分中的乙二胺易与金属形成络合物。但现在的制剂工艺使生理盐水中杂质减少。具体为啥不能用盐水，可能这些原因都有些吧!其中使用糖水稀释后渗透压低，减少对静脉的刺激性，因此还是严格按照说明书选择糖水吧！（3）糖尿病患者使用氨茶碱、二羟丙茶碱，是否可以直接在葡萄糖中加入胰岛素？对于仅可用葡萄糖注射液稀释的药物，糖尿病患者使用时，是否可以在葡萄糖注射液中直接添加胰岛素，以降低静脉注射葡萄糖对糖尿病患者的影响，减轻糖尿病患者对此种情况的担忧，目前国内外尚无系统性的论证7。针对糖尿病患者，临床通常采用常规胰岛素对消方案应对静脉注射葡萄糖对血糖的影响，通常24g葡萄糖加入IU正规胰岛素，即葡萄糖和正规胰岛素按照3：1或4：1比例进行配置，以促进机体对葡萄糖的利用，减少血糖波动8。但由于患者个体化差异及静脉滴注速度对血糖的影响，应根据患者在输注过程中的血糖监测结果针对性地调整胰岛素的用量，做到个体化给药9。但为避免潜在的配伍禁忌的情况，建议胰岛素与该类药物分开使用。参考文献：中华医学会.支气管哮喘基层合理用药指南j.中华全科医师杂,2020,19（07）:572-581.毛明清，房丽娜，加慧，等.多索茶碱的研究进展J.中国医药导JR,2019,16（04）:68-71+78.引慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）J.中国医学前沿杂志（电子版）,2014,6（02）:67-80.14IMeghdadpoursxugogoN1.MedicationRegimensforManagingStableAsthmaIJ!.RespirCare,2018,63（6）:759-772.IsiNationallnstituteforHealthandcareExcellence.Asthinaguidelineconsultationcomments