高敏PCR在HBV极低病毒载量的慢性乙型肝炎患者中检测的临床意义.docx

病毒性肝炎DOI:10.12449/JCH240308高敏PCR在HBV极低病毒载量的慢性乙型肝炎患者中检测的临床意义丘助钦/，谢丹瞰任小，欧阳Qa.b广州医科大学附属第五医院a.感染性疾病科，b.广东高校生物靶向诊治与康复重点实验室，广州510000阖言储：邸昭,ouyangshi(ORQD:0000-0003-0173-3276)摘要：目的探讨使用高敏PCR在HBV极例声毒载量(HBVDNAlO99IUmL)人群检测中的意义。方法选取2019年9月2022年2月三州医科大哪解五医献受螃(酸)狗以物(NAs)治疗N48周敏HBVDNA*佥则(顾!1佛100IUmL)结果为低于检测下限的慢性乙型肝炎(CHB)患者，进一步行高敏HBVDNA检测(检测下限10IUmL),根据结果分为极低病毒载量(VLVL,HBVDNA1099ImL)组和完溺毒学应答(CVR,HBVDNA<10ImL或未检测到)组。比较两组患者的一般特征、血清病毒学指标、生化学指标、无创肝纤维化指标，评价相关血清病毒学指标对高敏HBVDNA高于检测下限的预测价值，并探讨未实现CVR的影响因素。符合正态分布的计量资料两组间比较采用成组f检验；非正态分布的计量资料两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料两组间比较采用/检验或FiSher精确检验。采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)评价相关血清病毒学指标对高敏HBVDNA高于检测下限的预测价值。采用二元Logistic回归分析探讨未实现CVR的影响因素。结果共纳入106例CHB患者，其中VLVL组24例、CVR组82例.VLVL组年龄小于CVR组(p=0.004)1VLVLqHBsAgzK三F(P=O.002)HBeAgB0»(P=。002)、PgRNAB(GQOlO)及ALT水平(P=OOl7)高于CVR组。qHBsAg水平预测CHB患者采用高敏HBVDNA检查结果高于检测下限(>10IUmL)的ROC曲线下面积为0.717(P=Q.002),最佳CUtQff值为1214.5IUmL,酸三度为95.5%,特异劭53.9%HBeAg阳性(OR=3.654,95%C:1.16211.489,P=O.027)和qHBsAg(0R=2.985,95%C:1.0588.422,P=O.039)嫌频CVR雌立影响因素.结论CHB患者经普敏检测HBVDNA低于<100IUmL酶高敏PCR检测实际仍存在VLVLVLVL患者炎症损伤水平、PgRNA阳性率以及HBeAg阳性率均显著高于CVR者oHBeAg阳性和高qHBsAg水平是CHB患者未实现CVR的独立影响因素。临床医师不应忽视CHB患者中VLVL人群，需及时行高敏HBVDNA检测。关键词：乙型肝炎，慢性；聚合酶链反应；极低病毒载量基金项目：国家自然科学基金(81803884)；广东高校生物靶向诊治与康复重点实验室(2021KSYS009)；广州市医学重点学科项目(20212023年)；本科生创新能力提升计划项目(2022JXAo03);广州医科大学科研能力提升项目(02-410-2302092XM);2022年广州阚:设项目(02-410-2206013);2023年视(院)企联日助项目(2023A03J0421);2023年北京肝胆相照公益基金会资助项目(iGandaF-1082023-RGG023)Significanceofhigh-sensitivitypolymerasechainreactionindetectinghepatitisBvirusinchronichepatitisBpatientswithaverylowviralloadQIUGongqiri'-b,XIEDarf,b,CHENZiren11b,OUYANGShPT(a.DepartmentOflnfectiousDiseases,b.KeyLaboratoryOfBioIogicaITargetingDiagnosis,TherapyandRehabilitationOfGuangdongHigherEducationInstitutes,Guangzhou510000,China)Correspondingauthor:OUYANGShi,ouyangshi(ORCID:0000-0003-0173-3276)Abstract:ObjectiveToinvestigatethesignificanceofhigh-sensitivepolymerasechainreaction(PCR)indetectinghepatitisBvirus(HBV)amongthepopulationwithaverylowviralload(HBVDNA1099IUmL).MethodsThisstudywascductedamongtechronichepatitisB(CHB)patientswhoweretreatedwithnudeos(t)ideanaloguesfor>48weeksinTheFifthAffiIiatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversityfromSeptember2019toFebruary2022andhadanHBVDNAloadbelowthelowerlimitofordinary-sensitivitydetection(100IUmL).Thenhigh-sensitivityHBVDNAdetectionwasperformedforallpatients,andaccordingtotheseresults,thepatientsWeredividedintoVefylowviralloadgxp(VLVLgroupwithanHBVDNAloadf1099IUmL)andcompletevirdogicresponsegroup(CVRgroupwithanHBVDNAloadof<10IUmLorwithoutHBVDNAdetected).Thetwogroupswerecomparedintermsofgeneralcharacteristics,se11jmVirologicalindicators,biochemicalparameters,andnoninvasivefibrosismarkers;thevalueofrelatedserumVirologicalindicatorsinpredictingtheresultsofhigh-sensitivityHBVDNAabovethelowerlimitofdetectiwereassessed;theinfluencingfactorsforfailuretoachieveCVRwereanalyzed.Theindependent-samplesttestwasusedforcomparisofnormallydistributedcontinusdatabetweentwogroups,andtheMano-Whitneyt/testwasusedforcomparisonofnon-nomallydistributedcontinuousdatabetweentwogroups;thechi-squaretestortheFisher,Sexacttestwasusedforcomparisonofcategoricaldatabetweentwogrps.Thereceiveroperatingcharacteristic(ROC)curvewasusedtoinvestigatethevalueofrelatedsermVirologicalindicatorsinpredictingtheresultsofhigh-sensitivityHBVDNAabovethelowerlimitofdetection,andabinarylogisticregressionanalysiswasusedtoinvestigatetheinfluencingfactorsforfailuretoachieveCVR.ResultsAtotalof106CHBpatientswereenrolled,with24intheVLVLgroupand82intheCVRgroup.ComparedwiththeCVRgroup,theVLVLgrouphadasignificantlyyoungerage(P=O.004)andsignificantlyhigherquantitativehepatitisBsurfaceantigen(qHBsAg)level(P=0.002),HBeAgpositiverate(P=0.002),pgRNApositiverate(P=0.010),andalanineaminotransferaselevel(P=0.017).TheqHBsAglevelhadanareaundertheROCcurveof0.717(P=0.002)inpredictingtheresultsofhigh-sensitivityHBVDNAabovethelowerlimitofdetection(>10IUmL),withanoptimalcut-offvalueof1214.5IUmL,asensitivityof95.5%,andaSPeCifidtyof53.9%.PositiveHBeAg(oddsratioOR=3.654,95%confidenceintervalCl:1.16211489,P=0.027)andqHBsAg(OR=2.985,95%C:10588.422,P=O.039)wereindependentinfluencingfactorsforfailuretoachieveCVR.ConclusionSomeCHBpatientshaveanHBVDNAloadof<100IUmLbyordinary-sensitivitydetection,butwiththepresenceofVLVLdeterminedbyhigh-sensitivityPCR.TheVLVLgrouphadsignificantlyhigherlevelofinflammatorydamageandpositiveratesofpgRNAandHBeAg.PositiveHBeAgandhighqHBsAglevelareindependentinfluencingfectorsforfailuretoachieveCVR.GinidansshouldnotignorethepresenceofVLVLinCHBpatients,andhigh-sensitivityHBVDNAdetectionshouldbeperformedinatimelymanner.Keywords:HepatitisB,Chronic;PolymeraseChainReaction;VeryLowViralLoadResearchfunding:NationalNaturalScienceFoUndationofChina(81803884);TheKeyLaboratoryofGuangdongHigherEducationInstitutes(2021KSYS009);TbeKeyMedicalDisciplinesofGuangzhouProject(20212023);UndergraduateInnovationAbilityEnhancementProgramProject(2022JXA003);PlanonEnhancingScientificResearchinGMU(02-410-2302092XM);2022GuangzhouMedicalUniversityDisciplineConstructionProjects(02-410-2206013);2023GtySchl(College)EnterpriseJointFundingProjects(2023A03J0421);The2023ArtificialLiverSpeciaIFund(iGandanF-1082023-RGG023)HBV感染仍然是一个严重的全球公共卫生问题全球约有2.96亿人为慢性HBV感染，每年约有150万新发感染者，乙型肝炎每年约导致82万人死亡，其中大部分死于乙型肝炎肝硬化和肝细胞癌m.核甘（酸）类似物（nucltideanalogues,NAs）抗病毒治疗可抑制HBV的持续复制，从而减轻肝细胞炎症、坏死及肝纤维化程度，延缓和减少终末期肝病事件的发生，改善HBV感染者的生活质量及延长生存时间12-4,近年来发现，即使在长期接受NAs药物治疗的患者中，仍有部分患者血清HBVDNA处于间歇或持续性低水平检出阳性状态，即存在低扃毒血症（low-levelviremia,LLV）。已有研究（,121报道LLV患者预后不良，短期有增加耐药的风险以及病毒学突破的风险，长期可能增加肝纤维化进展和肝癌发生风险，并使肝癌患者的总体生存率更低。但是之前由于PCR检测灵敏度的限制，很多应用普敏PCR检测HBVDNA<100IUmL的人群被视为核酸定量阴性，随着高灵敏的实时PCR应用，HBVDNA谖在1099IUmL的这部分人群被发现。本文将HBVDNA在1099IUmL的阖份定义为极（腕毒载量（verylowviralload,VLVL）0目前国内外尚未见VLVL的相关研究报道。本研究聚焦NAs经治48周、碧敏PCR才第HBVDNA（检则下限100IUmL）结果为阴性（低于检测下限）的慢性乙型肝炎（CHB）患者，进/行高敏HBVDNA检测（检测下限10IUmL）以发现CHB患者中的VLVL人群，揭示该人群的临床特点及影响因素，为临床及时调整治疗方案提供精准实验室依据，为实现CHB精准治疗提供有意义的临床参考。1资料与方法1.1研究对象收集2019年9月一2022年2月就诊于本院感染科接受NAS治疗的CHB患者的临床资料。纳入标准：（1）符合我国慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）中CHB的诊断标准；（2）年龄218岁；（3）接受NASm三48周；（4）本院酬PCR（检TF超100ImL）检测HBVDNA均为阴性（低于检测下限）,进一步行高敏PCR法（检测下限为10ImL）检测HBVDNA的患者.排除标准：（1）合并甲、丙、丁、戊型肝炎或HlV感染者；（2）合并失代偿期肝硬化、酒精性肝病、药物性肝损伤、自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病、肝癌等其他肝病；（3）合并其他严重脏器疾病或其他恶性肿瘤；（4）既往接受或目前正在使用干扰素、免疫抑制剂、细胞毒性药物治疗；（5）妊娠期或哺乳期妇女；（6）NAs抗病毒治疗依从性不佳者；（7）临床资料严重缺失，病史不全者。1.2观察指标收集f资料，包括年龄、性5!k身体质副酸（BMI）,是否合并乙型肝炎肝硬化、NAS治疗时间；实验室指标：收集患者高敏PCR法检测HBVDNA结果及同期的血清病毒学指标，包括血清定量乙型肝炎表面抗原（qHBsAg）、HBeAg和飕因组RNA（pgRNA）;此外,收集肝肾功能岫旨、血颠AFP指标;无创肝纤维怫标:肝硬度则定值（liverstiffnessmeasurements,LSM）、血/J枫薛吉酸（aspartateaminotransferasetoplateletratioindex,APRI）1.3 研究方法根据高敏HBVDNA结果分为VLVL组（HBVDNA10-99IUmL）和完全病毒学应答（completevirologyresponse,CVR）组（HBVDfMA<10IUmL斯前测到）。HBVDNA<10IUmL新出现PCR扩增曲线，,性检测下限10IUmL以下但无法准确定量。HBVDNA未检测到表示PCR扩增荧光曲线无抬头o普敏HBVDNA方法采用HBV核酸测定试剂盒（PCR-荧光探针法，中山大学达安基因有限公司检测下限100IUmL,检测上限5×IO8ImL,灵敏度30ImL0高敏HBVDNA检测方法采用HBV核酸检测试剂盒（PCR-荧光法，Cobas6800/8800检测系统，罗氏诊断产品有限公司检测下限10IUmL,检测上限l×109ImL,灵敏度2.4IUmLHBV血移（qHBsAgxHBeAg）糠（Cobase601分析仪，罗氏诊断产品有限公司）；AFP采用电化学发光法（罗氏801原装试剂，罗氏E801全自动电化学发光分析仪）,pgRNA检测用HBVpgRNA检测试剂盒（中国广东广州SUPBIO生物技术有限公司）检测下限200拷贝mL,检5弊果<200拷贝mL为阴性，200拷贝mL为阳性.血常规、血生化等指标均在本院检验科完成。LSM测定采用蝴弹性或辘术（应用Fibroscan设备）。APRI=AST/AST三E常三±艮XloO/血/J板计数（l09L）1.4 统计学方法采用SPSS25.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以f±s表示，两组间比较采用成组，检验；非正态分布的计量资料以M（P25P75）表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料两组间比较采用X2检验或FiSher精确检验。采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）评价相关血清病毒学指标对高敏HBVDNA高于检测下限的预测价值。采用二元Logistic回归分析探讨未实现CVR的影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。2结果2.1分组情况本研究共纳入106例患者，其中血清HBVDNA未撷IJ至U52例，HBVDNA<10IUmL30例，即CVR辘82例，占比77.4%。VLVL组（HBVDNA10-992/0±）24例，占比22.6%。2.2一般资料比较106例患者中位年龄33.0岁，男性76例，中位BMI为21.9kgm2,14例诊断为乙型肝炎肝硬化，NAs治疗中位时长2.7年。其中，VLVL组患者匕CvRmB小（P=O.004）（表1）.2.3临床特征比较在血清生化学指标方面，VLVL组ALT水平明显高于CVR组（尸=0.017）。肝纤维化指标方面，VLVL组11B-4评分稍低于CVR组（P<0,001）在HBV血清学示方面，VLVL组qHBsAg水平、HBeAg阳性率均明显高于CVR组（户值均<0.05）;106例CHB患者中有52例行HBVpgRNA检测，VLVL组pgRNA阳性率亦明显高于CVR组（P<0.05）（表2）.2.4qHBsAg水平预测高敏HBVDNA高于检测下限的ROC曲线将高敏HBVDNA检般果1099IUmL作为阳性事件，<10IUmL及未检测iM乍为阴性事件，应用ROC表1VLVL组和CVR组一般资料比较Table1COrnPariSonOfgeneralcharacteristicsbetweenVLVLgroupandCVRgroup指标总计（n=106）VLVL组(c=24)CVR组(n=82)统计值产值锚（岁）33.0(27.8-42.0)30.0(26.0-32.8)35.0(29.0-45.0)Z=Z8920.004慑!11例（）X2=O.1670.683女30(28.3)6(25.0)24(29.3)男76(717)18(75.0)58(70.7)BM(kgh2)21.9(19.7-24.0)21.9(20.2-23.9)21.9(19.6-24.1)Z=O.1830.855乙型肝炎肝硬化例（）/=13100.252是14(13.2)1(4.2)13(1S9)否92(86.8)23(95.8)69(84.1)NAS治疗时长（年）27(17-4.4)24(12-3.2)27(17-4.5)Z=1.6380.101表2VLVL组和CVR组临床特征比较Table2ComparisonofclinicalcharacteristicsbetweenVLVLgroupandCVRgroup指标总计（n=106）VLVL组(n=24)CVR组(n=82)统计值产值血清生化学指标ALT(UA)19.8(16.2-30.5)30.5(18.8-43.3)19.6(15.0-2&1)Z=Z3880.017AST()212(17.4-25.6)22.2(17.4-29.9)20.9(17.4-24.8)Z=L0180.309TBil(molL)113(8.5-18.0)10.4(8.2-H2)117(8.6-18.4)Z=O.8430.399AFP(ngmL)2.7(2.1-3.4)2.9(20-3.3)27(2.1-3.5)Z=O.1140.909肌酊(molL)80.3±16.885.2±15.679.0±17.0M5200.136(mrnoL)4.2±0.84.2±0.64.2±0.9/=0.0500.961TG(mmoL)10(0.8-1.5)10(0.6-1.4)1.0(0.9-15)Z=O.5620.574HDL(mmoL)11(10-13)11(10-13)10(10-13)Z=O.4330.665LDL(mmoL)2.6±0.62.6±0.42.6±0.7t=0.1030.918无创肝纤维化指标LSM(kPa)7.2(6.3-7.8)7.1(6.6-7.8)7.2(6.2-7.8)Z=O.4600.646FIB-4评分0.6(0.5-0.9)0.5(0.4-0.6)0.7(0.5-10)Z=3.519<0.001APRl评分0.2(0.2-0.3)0.2(0.2-0.3)0.2(0.2-0.3)Z=O.5000.617血清病毒学指标qHBsAg(ImL)1397.5(611.2-4112.8)2572.5(167285890.5)1123.5(37&7-3833.0)Z=3.0820.002HBeAg例()2=9.6420.002阳性50(47.2)18(75.0)32(39.0)阴性56(528)6(25.0)50(610)PgRNA例（）】）2=6.6030.010阳性28(53.8)11(84.6)17(43.6)阴性24(46.2)2(15.4)22(56.4)注：1）,PgRNA检测共52例.曲线分析qHBsAg水平预测高敏HBVDNA高于检测下限（10IUmL）蒯介值。qHBsAg水平预贝I陲HBVDNA高于检测下限（10IUmL）的曲线下面积（AUe）为0.717（95%C:0.6150.818,P=O.002）,当最佳Cut-Off值为1214.5IUZmLM,瞬觥95.5%,觥53.9%（图1）。2.5未实现CVR的影响因素分析将单因素分析中具有统计学意义的指标（年龄、qHBsAg水平、HBeAg阳性）纳入LogiStiC回归分析，结果显示，HBeAg阳性（OR=3.654,P=O.027）和qHBsAg（OR2985,8=0039）现CVR的独影响因素（表3）.3讨论我国慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）中明图1qHBsAg水平预测高敏HBVDNA高于检测下限的RoC曲线Figure1ROCcurveofqHBsAgtiterpredictionforhighlysensitiveHBVDNAabovethelowerdetectionlimit表3二元LOgiStiC回归分析未实现CVR的影响因素Table3BinaryLOgiStiCregressionanalysisOfinfIUenCingfactorsOfincomPIeteVirOlOgyresponse项目6值SEWaldP值OR95%CHBeAg雌1.2960.5844.9150.0273.654L162-11.489qHBsg(Iog10IUZmL)1.0940.5294.2700.0392.9851.058-8.422常量-5.5871.7999.6470.0020.004确指出：对HBsAg阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的CHB患者，应尽可能采用高灵敏且检测线性范围大的HBVDNA椒历法（定量下限为1020IUml）同时也指出，CHB患者应用TNAS治疗248周经高敏HBVDNA检测仍可检出者，建议调整NAs治疗方案或者联合干扰素治疗。由此可见HBVDNA定量检测是否"可检出"成为决定启动抗病毒治疗及判断治疗效果的重要指标。本研究回顾性收集了106例接受NAs治疗48周经普敏HBVDNA定量检测结果为低于检测T限的CHB患者，进一步行高敏HBVDNA检测，结果显示有超过50%的患者没有达到真正意义的CVR,其HBVDNA定量为10、99IUmL,并且这部分患者炎症损伤水平（尤其ALT永平）、qHBsAg水平、PgRNA阳性率以及HBeAg阳性率均显著高于CVR（HBVDNA>10IUmL）组。因此，高敏HBVDNA定量检测对于发现潜在慢性HBV感染VLVL患者具有重要意义，可作为HBV精准治疗策略的临床参考指标之一,临床医师不应忽视这部分患者，需及时行高敏HBVDNA检测。有学者提出NAs经治CHB患者发生LLV的可能机制与NAs药物作用机制的局限性以及NAs治疗时部分患者肝细胞的不活跃增殖状态相关，这部分患者通过换用或加用新的NAS药物可能难以彻底解决LLV问题，而近期的报道IM*均显示llv亦有较高的炎症和纤维化进展风险。HBV感染者的ALT水平与肝脏炎症和纤维化程度密切相关21»已有研究口6勿表明ALT在正常水平偏上限时，也会存在肝脏炎症和纤维化本研究发现在普敏PCR检测中VLVL组往往会被归于"CVR"组，但经高敏PCR检测，实际患者仍然存在VLVL,而且其ALT水平显著高于CVR组，提示VLVL组因为病毒的存在而影响肝脏炎症和纤维化，提醒临床医生对于VLVL应重视。qHBsAg水平作为临床上重要且常用的指标，不仅用于临床诊断，还可以反映HBVDNA的复制和预测疾病进展以及评估预后"°】。然而较少文献探究qHBsAg水平在NAs长期治疗CHB患者中VLVL的应用价值本研究结果显示，VLVL组qHBsAg水平显著高于CVR组，且qHBsAg水平预测高敏HBVDNA高于检测下限（>10ImL）的AuC匆）.717,泰佳cutoff（勖1214.5ImL时，敏感度为95.5%,特异度为53.9%因此该指标具有一定的参考价值，在尚未开展高敏HBV检测的地区，若普敏HBVDNA结果显示低于检测下限，则可依据qHBsAg水平判断患者是否处于VLVL状态，以协助决策下一步治疗方案。血清HBVpgRNA是共价闭合环状DNA（covalentlyClosedcircularDNA,cccDNA）,可cccDNA的活性12123。cccdnA是HBV前基因组RNA复制的原始模板，只有清除了细胞核内的cccDNA,才能彻底消除乙型肝炎患者病毒携带状态，以达到抗病毒的治疗目标（24Je尽管在本研究中，仅有52例（49%）患者行血清HBVPgRNA椒IJ,O期示VLVL组PgRNA阳性率显著高于CVR组。提示VLVL状态的存在，是PgRNA无法彻底转阴的一个重要影响因素。此夕卜，本研强,HBeAg阳性和高qHBsAg水平是未实现CVR的独立影响因素.与Kim等i发现基线高HBSAg水平、HBeAg阳性均为CHB患者发生LLV的独立危险因素这一研究结论基本一致。这在疾病早期可以为临床医生的治疗方向提供参考。值得注意的是，高敏HBVDNA检测结果报告包括“<10IUmL""料飙倒"这碉踝，已有学者（5,为强调应该对此两种结果进行更为清晰地辨析，前者表示样本中有PCR扩增曲线、痕量DNA确实存在但无法准确定量，而后者表示未检测到目的基因本研究曾尝试对"<10IUmL""未检测到"进行独立分组，探讨这两种结果在临床特征方面有无差异，结果未见高敏HBVDNAm<10IUmL"与"未检测到"两组临床特征有统计学差异。有无必要对HBVDNA"存在但低于检测下限"和"未检测到"这两种结果进行区分，需要从临床和检验两个角度辩证看待，这两组的临床转归和长期预后有待进一步更大样本量的研究。线由谜，对相已施厮胃"CVR”的CHB患者，经高敏HBVDNA检测后，仍可发现部分患者实际上仍处于VLVL状态.对其临床特点分析发现，这部分VLVL患脉平、qHBsAg水平、PgRNAB»烟HBeAg阳性率均显著高于CVR组，提示临床工作中还需推广普及高敏HBVDNA检测，及早发现VLVL人群，及时调整治疗方案。本研究也存在一定局限性.本研究属于单中心横断面研究，一方面后续可进一步长期追踪VLVL患者调整治疗策略后的肝脏炎症状态、纤维化程度以及pgRNA、qHBsAg变化情况;另一方面可进一步开展多中心更大样本量研究,以区分高敏HBVDNAh<10IUmL"与"未检测到“两种情况临床特征的差异。伦理学声明：本研究方案于2023年3月28日经由广州医科大学附属第五医院伦理委员会审批,批号：GYWY-L2023-60o利益冲突声明：本研究不存在任何利益冲突。作者贡献声明：邱功钦负责数据收集及分析，撰写论文，修改论文；谢丹、陈姿任负责修改和校对论文；欧阳石负责研究设计，拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。参考文献：(1JWorldHealthOrganization.HepatitisB(EBOL).(2022-6-24)(2022-07-15.https:/www.who.int/ncws-room/fact-shccts/dctail/hcpatitis-b.2ChineseSocietyofHepacology.ChineseMedicalAssociation;Chi-neseSocietyofInfectiousDiseases,ChineseMedicalAssociation.Guidelinesforthepreventionand(reanenofchronichepatitisB(2022version)J.ChinJInfeccDis,2023,41(I):3-28.DOI:10.376O311365-20230220-00050.中华医学会肝病学分会.中华医学会建染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)J.中华传染病杂志.2023.41(1):3-28.DCH:10.3760,CnWj.c311365-2O23O22O-OOO5O.3)TERRAULTNA.LOKa.MCMAHONBJ.Clal.UpdatCOnPrCVCmioludiagnosis,andtreatmentofchronichepatitisB:AASLD2018hepatitisBguidunce(JJ.Hepatology.2018.67(4):1560-1599.DOI:10.1002/hcp.29800.4EuropeanAssociationfor(heStudyoftheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfectionJI.JHepatol,2017.67(2):370-398.DOI:10.IOI6j.jhep.2OI7.O3.O2l,5LUFM.FENGB.ZHENGSJ.e(al.Currentstatusof(heresearchonlow-levelviremiainchronichepa(iisBpatientsreceivingnucleos()ideanaloguesJ.JClinHepatol.202L37(6):1268-1274.DOI:10.39697j.issn.100I-5256.2021.06.007.曾凤民.封波、郑素军,等.核甘(酸)类似物经治的慢性乙型肝炎患者低病毒血症的研究现状”.临床肝胆病杂志.2021,37(6):12681274.DOI:10.3969/j.issn.l001-5256.2021.06.007.(6KlMHJ.CHOYK,JEONWK.ctal.ClinicalcharacteristicsofpatientswihchronichepatitisBwhodevelopedgenotypicresistanceente-cavir:Real-lifeexperienceJ.CiinMolHepaiol.2017,23(4):323-330.DOI:10.3350cmh.2017.Q005.7)HUANGYJ.YANGSS.YEHHZ.cta!.AssociationofVirologicalbreakthroughandclinicaloutcomesincntccavir-trcatcdHBcAg-posidvcchronichepatitisBJ).PLoSOnc92019.14(8):c0221958.DOI:10.1371/journal.ponc.0221958.8HUANGYJ.CHNGCS.PENGYC.elal.OnireaImeIHHBVDNAdynamicspredictVirologicalbreakthroughinen(ecavirrea(edHBeAg-positivechronichepatitisBJ.PLoSOne.2017.12(3):¢0174046.DOI:10.1371/journal.pone.0174046.(9SUNY.WUX.ZHOUJ.ctal.PersistentlowlevelofhepatitisBviruspromotesfibrosisprogressionduringIheraPyJ.ClinGasiroenierolHepaiol,2020,18(11):2582-2591.DOI:IO.IOI6j.cgh.2O2O.O3.OOI.10 ZHANGQ.PENGH.LIUX.clal.ChronichepatitisBinfe